Linezolid Krka: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINEZOLID KRKA (Linezolid KRKA)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 tableta recubierta con película contiene 600 mg de linezolid;

Excipientes: celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón glicolato sódico (tipo A), hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio;

Recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ovales, ligeramente biconvexas, de color blanco a casi blanco, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.

Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: las oxazolidinonas. Es activo in vitro frente a bacterias aerobias grampositivas, algunos bacilos gramnegativos y microorganismos anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas en las células bacterianas mediante un mecanismo de acción único. En particular, se une a un sitio específico en la subunidad 23S del ribosoma bacteriano (subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo funcional de iniciación 70S, que es un componente esencial del proceso de traducción.

El efecto postantibiótico (EPA) in vitro de la linezolid frente al Staphylococcus aureus es de aproximadamente 2 horas. En estudios in vivo con modelos animales, el EPA fue de 3,6 y 3,9 horas frente a Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios in vivo, el parámetro farmacodinámico clave de eficacia fue el tiempo durante el cual la concentración plasmática de linezolid superó la concentración inhibitoria mínima (CIM) para el microorganismo infeccioso.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida de ciertas especies puede variar geográfica y temporalmente, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Si la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad del medicamento, al menos en algunos tipos de infecciones, queda en duda, se debe consultar con un experto.

Organismos sensibles

Microorganismos aerobios grampositivos:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus *

Estafilococos coagulasa-negativos

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Estreptococos del grupo C

Estreptococos del grupo G

Microorganismos anaerobios grampositivos:

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus species

Organismos resistentes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria species

Enterobacteriaceae

Pseudomonas species

*La eficacia clínica se ha demostrado para aislados sensibles en indicaciones clínicas aprobadas.

Linezolid, en estudios in vitro, ha mostrado cierta actividad frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, pero no hay datos suficientes para confirmar su eficacia clínica.

Resistencia

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Los estudios in vitro con aislados clínicos (estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, así como estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que linezolid generalmente es activo frente a microorganismos resistentes a una o varias otras clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Se ha observado una disminución de la sensibilidad a linezolid tras su uso en pacientes con infecciones de difícil tratamiento y/o tras su administración durante períodos prolongados. Se han notificado casos de resistencia a linezolid en enterococos, Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos. Habitualmente, esto se ha relacionado con tratamientos prolongados, y con la presencia de materiales protésicos o abscesos no tratados. En caso de aparición de bacterias resistentes a antibióticos durante el tratamiento hospitalario, se deben adoptar las medidas adecuadas para evitar la propagación de estas cepas.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos medios de linezolid en adultos tras administración única y múltiple, vía oral e intravenosa, se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de linezolid en adultos

Dosis de linezolid

Cmax

mcg/ml

Cmin

mcg/ml

Tmax

AUC 1

mcg•h/ml

t1/2

ml/min

Tabletas de

400 mg

dosis única

cada 12 horas

8,1

(1,83)

(4,37)

---

3,08

(2,25)

1,52

(1,01)

1,12

(0,47)

55,1

(25)

73,4

(33,5)

5,2

(1,5)

4,69

(1,7)

146

(67)

110

(49)

Tabletas de

600 mg

dosis única

cada 12 horas

12,7

(3,96)

21,2

(5,78)

---

6,15

(2,94)

1,28

(0,66)

1,03

(0,62)

91,4

(39,3)

138

(42,1)

4,26

(1,65)

5,4

(2,06)

127

(48)

(29)

600 mg, inyección intravenosa3

dosis única

cada 12 horas

12,9

(1,6)

15,1

(2,52)

---

3,68

(2,36)

0,5

(0,1)

0,51

(0,03)

80,2

(33,3)

89,7

(31)

4,4

(2,4)

4,8

(1,7)

138

(39)

123

(40)

600 mg, suspensión oral

dosis única

(2,76)

---

0,97

(0,88)

80,8

(35,1)

4,6

(1,71)

141

(45)

1AUC para dosis única = AUC0-∞, para dosis múltiples = AUC0-τ.

2Datos normalizados a una dosis de 375 mg.

3Datos normalizados a una dosis de 625 mg; la dosis intravenosa se administró mediante infusión durante 0,5 horas.

Cmax = concentración máxima del fármaco en plasma; Cmin = concentración mínima del fármaco en plasma; Tmax = tiempo hasta alcanzar la Cmax; AUC = área bajo la curva de concentración-tiempo; t1/2 = período de semivida; CL = aclaramiento sistémico.

Absorción

El linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por tanto, el linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajuste de dosis.

El linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmax disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra linezolid con una comida rica en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante la AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios de farmacocinética han demostrado que el linezolid se distribuye rápidamente en tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % del linezolid se une a las proteínas plasmáticas, y esta unión no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos adultos es de aproximadamente 40–50 L.

Las concentraciones de linezolid se han medido en diversos fluidos en un número limitado de voluntarios en estudios de fase 1 tras la administración múltiple de linezolid. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma fue de 1,2 : 1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma fue de 0,55 : 1.

Metabolismo

El linezolid se metaboliza principalmente mediante la oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye la oxidación química en condiciones in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que el linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación de la enzima citocromo P450 humano en este proceso. Sin embargo, las vías metabólicas del linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total del linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio del linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular directa. El linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, lo cual parece ser consecuencia de un aclaramiento renal y no renal más bajo de este fármaco a concentraciones más elevadas. Sin embargo, esta diferencia en el aclaramiento fue pequeña y no influyó significativamente en el período de semivida observado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes afecciones:

neumonía nosocomial;
neumonía adquirida en la comunidad;
infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. Linezolid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión;
infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.

Linezolid KRKA no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o identificación de un agente gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica para gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

No se debe administrar linezolid a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las 2 semanas posteriores al uso de tales medicamentos.

A excepción de los casos en los que sea posible una observación cuidadosa y monitorización de la presión arterial, no se debe administrar Linezolid KRKA en las siguientes situaciones:

hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de mareo;
tratamiento concomitante con inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de la serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). La información disponible sobre el uso de linezolid en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que conllevan riesgos específicos debido a la inhibición de la MAO es limitada. Por tanto, si no es posible una vigilancia estrecha del paciente, no se recomienda el uso de linezolid (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos, el linezolid potencia el aumento de la presión arterial inducido por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración combinada de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un incremento medio de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg, en comparación con un incremento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solo, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes hipertensos. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasoconstrictor, incluyendo agentes dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se usan conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Se estudiaron las interacciones potenciales entre linezolid y dextrometorfano en un ensayo con voluntarios sanos. Al administrar dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) en combinación con linezolid, no se observaron manifestaciones del síndrome serotoninérgico (confusión mental, delirio, ansiedad, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Se ha notificado un caso de manifestaciones similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía linezolid y dextrometorfano, que desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante la experiencia clínica con linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), opioides, se han descrito casos de síndrome serotoninérgico. Aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes en los que el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasoconstrictor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricos en tiramina (como quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, tales como la salsa de soja).

Fármacos metabolizados por el citocromo P450

El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma análoga, el linezolid no induce las isoformas del citocromo P450 en ratas. Por tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por estas enzimas principales.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en dieciséis voluntarios sanos masculinos que recibieron linezolid 600 mg dos veces al día durante 2,5 días, combinado con rifampicina 600 mg una vez al día durante 8 días y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC del linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción media del 10 % en el valor máximo del INR (índice de normalización internacional), mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. No hay datos suficientes sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar su significación clínica, si la hubiera.

Antibióticos

Aztreonam. La farmacocinética del linezolid o del aztreonam no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Gentamicina. La farmacocinética del linezolid o de la gentamicina no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administre simultáneamente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Mielosupresión

Se han notificado casos de mielosupresión (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en algunos pacientes que recibieron linezolid. Tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos alterados volvieron a los niveles previos al tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid se asocia con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. Probablemente, el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada, puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del hemograma en los siguientes grupos de pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados de la sangre o afectar negativamente el número o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia hepática moderada a grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El linezolid debe administrarse a estos pacientes combinado con un control riguroso del nivel de hemoglobina, realización de hemograma completo y, si es posible, control del recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielosupresión significativa, debe interrumpirse el tratamiento, salvo que se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un hemograma completo semanal (incluyendo determinación de niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis de sangre.

En pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Tales pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones de sangre.

También se han notificado casos de anemia sideroblástica. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente o parcialmente mediante tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo tratado con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgos predominante 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos al inicio (razón de riesgos predominante 2,48; intervalo de confianza del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones cutáneas complicadas y de tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo si no existen otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento paralelo para la infección gramnegativa.

Diárrhea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Con el uso de casi todos los antibacterianos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile, cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. En caso de sospecha o confirmación de diarrea o colitis asociadas con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo el linezolid) y debe iniciarse inmediatamente un tratamiento terapéutico adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Salvo que pueda observarse un aumento probable de la presión arterial en pacientes, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o simultáneamente con medicamentos como simpaticomiméticos directos e indirectos (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Hipoglucemia

Informes posteriores a la comercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible, en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucemiantes en pacientes con diabetes que toman insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, debe advertirse a los pacientes diabéticos sobre la posible reacción hipoglucemiante durante el tratamiento con linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o interrumpir el uso del agente hipoglucemiante oral, insulina o linezolid.

Acidosis láctica

Con el uso de linezolid se han notificado casos de acidosis láctica. Los pacientes que desarrollen síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos eventos son más frecuentes con tratamientos superiores a 28 días.

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), salvo que el uso tanto de linezolid como de agentes serotoninérgicos concomitantes sea clínicamente necesario. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteración cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y alteración de la coordinación motora. Si aparecen síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno u otro medicamento. Tras la interrupción del agente serotoninérgico, puede ocurrir síndrome de abstinencia.

Rabdomiólisis

Se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de linezolid. El linezolid debe usarse con precaución en pacientes con factores que favorezcan el desarrollo de rabdomiólisis. Si se observan signos o síntomas de rabdomiólisis, debe interrumpirse el linezolid y comenzarse un tratamiento adecuado.

Hiponatremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Se han observado hiponatremia y/o SIADH en algunos pacientes que tomaron linezolid. Se recomienda un control regular del nivel de sodio en suero en pacientes con riesgo de hiponatremia, por ejemplo, personas mayores o pacientes que toman medicamentos que pueden reducir el nivel de sodio en sangre (por ejemplo, diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida).

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

En pacientes que recibieron tratamiento con linezolid, se ha observado el desarrollo de neuropatía periférica, así como neuropatía y neuritis del nervio óptico, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión. La mayoría de estos pacientes recibieron tratamiento durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

Debe recomendarse a los pacientes que informen sobre síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda una evaluación oftalmológica urgente. Si un paciente toma Linezolid KRKA durante más de 28 días, debe realizarse un control visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Puede aumentar el riesgo de neuropatías con el uso de linezolid en pacientes que están o recientemente han sido tratados con antibacterianos para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. En la mayoría de los casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones, por lo que deben informar a su médico si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

El linezolid es un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible. Sin embargo, en las dosis empleadas para la terapia antibacteriana, no ejerce un efecto inhibitorio significativo. En estudios de interacción y de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso en pacientes con enfermedades de base y/o tratamientos concomitantes que conllevan riesgos específicos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, si no es posible una observación estrecha del paciente, no se recomienda el uso de linezolid (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Debe recomendarse a los pacientes evitar el consumo excesivo de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Suprainfección

El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado en ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis relacionada con el uso del fármaco. En caso de suprainfecciones durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes

El linezolid debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y solo en situaciones donde el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso y dosis»).

El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave solo se recomienda cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Sexo

No es necesario ajustar la dosis del fármaco según el sexo.

Alteraciones en la función fértil

El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho adultas sanas a niveles de exposición aproximadamente comparables a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. No se conoce el posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva masculina.

Estudios clínicos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días.

La experiencia con el linezolid en el tratamiento de pacientes con lesiones diabéticas del pie, úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena es limitada.

Aparición de bacterias resistentes al fármaco

Es poco probable que el uso de Linezolid KRKA para tratar una infección bacteriana no diagnosticada o con fines profilácticos cause daño al paciente o aumente el riesgo de aparición de bacterias resistentes al fármaco.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El linezolid no debe usarse durante el embarazo, salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia. Los estudios en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o síntomas de alteración visual (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante el tratamiento con linezolid y recomendarles que no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

Los pacientes cuyo tratamiento se haya iniciado con el medicamento Linezolid KRKA para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con el medicamento Linezolid KRKA para administración oral. En tal caso, no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

La duración del tratamiento depende del microorganismo causante, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica al tratamiento.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación se utilizaron en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid por más de 28 días.

No es necesario aumentar las dosis recomendadas ni la duración del tratamiento en caso de infecciones asociadas con bacteriemia.

Las recomendaciones sobre la dosificación según la indicación se indican en la tabla siguiente.

Tabla 2

Indicaciones	Dosis y vía de administración	Duración recomendada del tratamiento (días consecutivos)
Indicaciones	Adultos y niños (a partir de 12 años)	Duración recomendada del tratamiento (días consecutivos)
Neumonía nosocomial	600 mg por vía oral cada 12 horas	10–14
Neumonía comunitaria (especialmente formas asociadas con bacteriemia)
Infecciones complicadas de la piel y sus estructuras
Infecciones causadas por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, incluyendo infecciones asociadas con bacteriemia	600 mg por vía oral cada 12 horas	14–28
Infecciones no complicadas de la piel y sus estructuras	Adultos: 400 mg por vía oral cada 12 horas* Niños a partir de 12 años: 600 mg por vía oral cada 12 horas	10–14

*Administrar el medicamento en otra forma farmacéutica que permita un dosificado adecuado.

La dosis máxima para adultos y niños no debe exceder los 600 mg dos veces al día.

Uso en pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal (especialmente con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). La farmacocinética de la linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos principales de la linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal.

Se alcanzan concentraciones plasmáticas de linezolid independientemente de la función renal, por lo que no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y riesgo de acumulación de metabolitos. La linezolid y sus dos metabolitos principales se eliminan mediante hemodiálisis, pero las concentraciones de estos metabolitos siguen siendo considerablemente más altas tras la diálisis que las observadas en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada. No existe información sobre el efecto del diálisis peritoneal sobre la farmacocinética de la linezolid. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante una sesión de hemodiálisis de tres horas, se recomienda administrar la linezolid tras la hemodiálisis.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ajuste de la dosis. Los datos clínicos disponibles sobre este tema son limitados, por lo que se recomienda usar linezolid solo cuando el beneficio esperado del tratamiento supere los riesgos potenciales.

Niños.

El medicamento en esta forma farmacéutica debe administrarse a niños a partir de los 12 años.

Sobredosis.

No se conoce antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante tres horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación de la linezolid mediante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales de la linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

En la tabla que figura a continuación se proporciona una lista de reacciones adversas con indicación de la frecuencia, obtenida durante estudios clínicos en los que participaron 6000 pacientes adultos que recibieron las dosis recomendadas del medicamento Linezolid KRKA durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,9 %), náuseas (6,9 %), vómitos (4,3 %) y cefalea (4,2 %).

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas provocadas por el medicamento.

Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se incluyen en la lista que figura a continuación con la frecuencia indicada como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100, < 1/10), poco frecuente (> 1/1 000, < 1/100), rara (> 1/10 000, < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de órganos	Frecuente (> 1/100, < 1/10)	Infrecuente (> 1/1000, < 1/100)	Raro (>1/10000, < 1/1000)	Muy raro (< 1/10000)	Frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	Candidiasis (especialmente oral y vaginal) o infecciones fúngicas	Colitis asociada a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa1, vaginitis
Del sistema sanguíneo y linfático	Anemia1,4, trombocitopenia1	Pancitopenia1, eosinofilia, leucopenia, neutropenia	Anemia sideroblástica1		Mielosupresión
Del sistema inmunitario			Anafilaxia
Del metabolismo y nutrición		Hiponatremia	Acidosis láctica1
Del estado psíquico	Insomnio
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo	Neuropatía periférica1, hipestesia, parestesia, convulsiones1			Síndrome serotoninérgico2
Del ojo		Nublamiento de la visión1, neuropatía óptica1	Defecto del campo visual1		Neuritis óptica1, pérdida de la visión1, alteración de la sensibilidad visual1, alteración de la percepción del color1
Del oído y del laberinto		Zumbidos en los oídos
Del corazón		Arritmia (taquicardia)
De los vasos sanguíneos	Hipertensión	Flebitis, tromboflebitis, accidente isquémico transitorio
Del aparato gastrointestinal	Diárrhea, náuseas, vómitos, dolor abdominal local o general, estreñimiento, dispepsia	Sequedad bucal, gastritis, pancreatitis, glossitis, deposiciones blandas, estomatitis, alteraciones o cambio de color de la lengua	Decoloración de la superficie de los dientes
Del sistema hepatobiliar	Alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa o fosfatasa alcalina	Aumento de bilirrubina total
De la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, erupción cutánea	Angioedema, dermatitis, sudoración excesiva, urticaria	Necrólisis epidérmica tóxica4, síndrome de Stevens-Johnson4, hipersensibilidad, vasculitis		Alopecia
Del aparato músculo-esquelético y del tejido conjuntivo			Rabdomiólisis
De los riñones y del tracto urinario	Aumento de la urea en sangre	Poliuria, aumento de creatinina, insuficiencia renal
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias		Alteraciones vulvovaginales
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Fiebre, dolor localizado	Escalofríos, fatiga, aumento de la sed
Pruebas de laboratorio	Bioquímica Aumento de lactato deshidrogenasa, creatina quinasa, lipasa, amilasa o glucosa (sin ayuno). Disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio. Aumento o disminución de potasio o bicarbonato. Hematología Aumento de neutrófilos o eosinófilos. Disminución de hemoglobina, hematocrito o recuento de eritrocitos. Aumento o disminución de plaquetas o leucocitos	Bioquímica Aumento de sodio o calcio. Disminución de glucosa (sin ayuno). Aumento o disminución de cloruros. Hematología Aumento de reticulocitos. Disminución de neutrófilos

1 Véase la sección «Propiedades farmacéuticas».

2 Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos».

3 La frecuencia de reacciones adversas se evalúa utilizando la "Regla del 3".

4 Durante estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, se observó anemia en el 2,0 % de los pacientes. En el uso compasivo de un medicamento no autorizado, con participación de pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos notificados de anemia grave inducida por el medicamento, que requirió transfusión sanguínea, fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en pacientes tratados durante > 28 días.

Niños

Los datos sobre la seguridad del medicamento obtenidos en estudios clínicos con participación de más de 500 niños (desde el nacimiento hasta los 17 años) no indican diferencias en el perfil de seguridad del linezolid entre niños y adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento. El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad empresarial.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.