Линезолид крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИНЕЗОЛИД КРКА (LINEZOLID KRKA)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг линезолида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;

оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 6000, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, слегка двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Линезолид — это синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонам. In vitro активен в отношении аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно подавляет синтез белков в бактериальных клетках посредством уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком бактериальной рибосомы (23S субъединица 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего 70S-комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.

In vitro постантибиотический эффект (ПАЭ) линезолида в отношении золотистого стафилококка составляет около 2 часов. В исследованиях in vivo на моделях животных ПАЭ составлял 3,6 и 3,9 часа в отношении Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно. В исследованиях in vivo ключевым параметром фармакодинамической эффективности являлось время, в течение которого концентрация линезолида в плазме крови превышала минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для инфицирующего микроорганизма.

Чувствительность

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов, особенно при лечении тяжёлых инфекций, может варьироваться в зависимости от географического региона и времени. Если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата, по крайней мере при некоторых видах инфекций, вызывает сомнения, необходимо проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные организмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus * Коагулазонегативные стафилококки Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Стрептококки группы C Стрептококки группы G Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Резистентные организмы

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных изолятов при утвержденных клинических показаниях.

Линезолид в исследованиях in vitro показал некоторую активность в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, однако данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности.

Резистентность

Перекрестная устойчивость

Механизм действия линезолида отличается от других классов антибиотиков. Исследования клинических изолятов (метициллинорезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Устойчивость к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Снижение чувствительности к линезолиду наблюдается при применении у пациентов с инфекциями, трудно поддающимися лечению, и/или при длительном применении. Сообщалось об устойчивости энтерококков, золотистого стафилококка и коагулазонегативных стафилококков к линезолиду. Как правило, это было связано с длительными курсами терапии и наличием протезных материалов или необработанных абсцессов. В случае возникновения антибиотикорезистентных бактерий в условиях стационарного лечения необходимо соблюдать надлежащие меры по предотвращению распространения таких штаммов.

Фармакокинетика.

Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного перорального и внутривенного применения препарата приведены в таблице 1.

Таблица 1

Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых

Доза линезолида	Cmax мкг/мл	Cmin мкг/мл	Tmax ч	AUC 1 мкг•ч/мл	t1/2 ч	CL мл/мин
Таблетки по 400 мг однократная доза2 каждые 12 часов	8,1 (1,83) 11 (4,37)	--- 3,08 (2,25)	1,52 (1,01) 1,12 (0,47)	55,1 (25) 73,4 (33,5)	5,2 (1,5) 4,69 (1,7)	146 (67) 110 (49)
Таблетки по 600 мг однократная доза каждые 12 часов	12,7 (3,96) 21,2 (5,78)	--- 6,15 (2,94)	1,28 (0,66) 1,03 (0,62)	91,4 (39,3) 138 (42,1)	4,26 (1,65) 5,4 (2,06)	127 (48) 80 (29)
600 мг, внутривенная инъекция3 однократная доза каждые 12 часов	12,9 (1,6) 15,1 (2,52)	--- 3,68 (2,36)	0,5 (0,1) 0,51 (0,03)	80,2 (33,3) 89,7 (31)	4,4 (2,4) 4,8 (1,7)	138 (39) 123 (40)
600 мг, оральная суспензия однократная доза	11 (2,76)	---	0,97 (0,88)	80,8 (35,1)	4,6 (1,71)	141 (45)

1AUC для однократной дозы = AUC0-∞, для многократной дозы = AUC0-τ.

2Данные, нормализованные до дозы 375 мг.

3Данные, нормализованные до дозы 625 мг; внутривенную дозу вводили с помощью инфузии в течение 0,5 часа.

Cmax = максимальная концентрация препарата в плазме крови; Cmin = минимальная концентрация препарата в плазме крови; Tmax = время до достижения Cmax; AUC = площадь под кривой «концентрация–время»; t1/2 = период полувыведения; CL = системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно абсорбируется после применения перорально. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 1–2 часа после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, Cmax снижается приблизительно на 17 % при применении линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0‑∞, подобна в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Приблизительно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.

Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях у ограниченного количества добровольцев в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2 : 1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови – 0,55 : 1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии приблизительно 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % – в виде метаболита В и 10 % – в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на прямую канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как приблизительно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % – в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на существующий период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• госпитальная пневмония;

• внебольничная пневмония;

• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae. Линезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;

• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

• инфекции, устойчивые к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид КРКА не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию, направленную на грамотрицательные микроорганизмы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Линезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые лекарственные препараты, ингибирующие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также в течение 2 недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, Линезолид КРКА не следует назначать пациентам в следующих случаях:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноидный синдром, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• одновременный приём ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклических антидепрессантов, агонистов 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптанов), прямых и непрямых симпатомиметиков (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоров (эпинефрина, норэпинефрина), допаминергических соединений (допамина, добутамина), петидина или буспирона.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Данные о применении линезолида у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски в результате ингибирования МАО, ограничены. Поэтому, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, применение линезолида не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Совместное применение линезолида с псевдоэфедрином или гидрохлоридом фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования в популяции пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. При применении декстрометорфана (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом не наблюдалось проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Сообщалось об одном случае возникновения симптомов, схожих с серотониновым синдромом, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

В ходе клинического применения линезолида в сочетании с серотонинергическими препаратами, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), опиоиды, описаны случаи развития серотонинового синдрома. Хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых применение как линезолида, так и серотонинергических препаратов имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значительного вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно: зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не ингибирует функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому ожидается отсутствие влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучалось у шестнадцати здоровых добровольцев-мужчин, которые принимали линезолид по 600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дней в комбинации с рифампицином по 600 мг один раз в сутки в течение 8 дней и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО (международного нормализованного отношения) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о случаях миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у некоторых пациентов, получавших линезолид. После отмены линезолида показатели нарушенных гематологических параметров возвращались к уровням, наблюдавшимся до начала лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида сопровождается более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или пациенты со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов следует в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, проведением общего анализа крови и, по возможности, контролем количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение следует прекратить, за исключением случаев, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить общий анализ крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

У пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), отмечалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови.

Также сообщалось о случаях сидеробластной анемии. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение смертности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель смертности была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими (отношение рисков 0,96; 95% доверительный интервал 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (отношение рисков 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и диарею, связанную с Clostridium difficile, тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение вероятного повышения артериального давления у пациентов, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременно с такими лекарственными средствами, как прямые и непрямые симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, применяющих инсулин или гипогликемические препараты. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупредить о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Лактацидоз

При применении линезолида сообщалось о развитии лактацидоза. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и опиоиды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно серотонинергических препаратов имеет клиническое значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивных функций, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении симптомов врачу следует рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами, способствующими развитию рабдомиолиза. Если наблюдаются признаки или симптомы рабдомиолиза, следует прекратить применение линезолида и начать соответствующую терапию.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

Гипонатриемия и/или СНСАДГ наблюдались у некоторых пациентов, принимавших линезолид. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например, у пожилых людей или других пациентов, принимавших лекарственные средства, которые могут снизить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид).

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

У пациентов, получавших лечение линезолидом, наблюдалось развитие периферической нейропатии, а также нейропатии и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения. Большинство таких пациентов получали лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендовано срочно провести осмотр пациента у офтальмолога. Если пациент принимает препарат Линезолид КРКА более 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможное увеличение рисков развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, проходящих или недавно проходивших лечение антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев такие пациенты имели судороги в анамнезе, поэтому пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает угнетающего действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и/или при сопутствующем лечении препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому, если невозможно проводить тщательное наблюдение за пациентом, применение линезолида не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось в клинических испытаниях.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Пол

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.

Нарушения фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. О возможном влиянии линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлена.

Опыт применения линезолида для лечения пациентов с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной ограничен.

Появление бактерий, устойчивых к лекарственному средству

Маловероятно, что применение препарата Линезолид КРКА для лечения недиагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью нанесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, устойчивых к лекарственному средству.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности. Нет достаточных данных о применении линезолида беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью на время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

Способ применения и дозы.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения препарата Линезолид КРКА для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение препаратом Линезолид КРКА для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по продолжительности лечения, приведённые ниже, применялись в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется повышение рекомендуемых доз или продолжительности лечения в случае инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

Таблица 2

Показания	Доза и способ применения	Рекомендуемая продолжительность лечения (суток подряд)
	Взрослые и дети (с 12 лет)
Нозокомиальная пневмония	600 мг перорально каждые 12 часов	10–14
Внебольничная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложнённые инфекции кожи и её структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, устойчивыми к ванкомицину, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией	600 мг перорально каждые 12 часов	14–28
Неосложнённые инфекции кожи и её структур	Взрослые: 400 мг перорально каждые 12 часов* Дети с 12 лет: 600 мг перорально каждые 12 часов	10–14

*Применять препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Применение пациентам пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина < 30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью.

Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется. Тем не менее, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, для пациентов с почечной недостаточностью и риском накопления метаболитов следует тщательно оценить целесообразность применения линезолида. Линезолид и два его метаболита выводятся при помощи гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов всё ещё значительно выше после диализа, чем те, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек или лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 часа после введения препарата примерно 30 % дозы выводится в течение трёхчасового сеанса гемодиализа, линезолид следует применять после гемодиализа.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью: нет необходимости в коррекции дозы. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски.

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме назначать детям в возрасте от 12 лет.

Передозировка.

Специфический антидот неизвестен.

Случаи передозировки не регистрировались.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путём гемодиализа.

Побочные реакции.

В таблице ниже приведен перечень побочных реакций с указанием частоты, полученных в ходе клинических исследований с участием 6000 взрослых пациентов, которые получали рекомендуемые дозы препарата Линезолид КРКА в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщали о диарее (8,9 %), тошноте (6,9 %), рвоте (4,3 %) и головной боли (4,2 %).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. У приблизительно 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития вызванных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщали в постмаркетинговый период, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Система органов	Часто (> 1/100, < 1/10)	Нечасто (> 1/1000, < 1/100)	Редко (>1/10000, < 1/1000)	Очень редко (< 1/10000)	Частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных)
Инфекции и инвазии	Кандидоз (в частности, оральный и вагинальный) или грибковые инфекции	Антибиотик-ассоциированный колит, включая псевдомембранозный колит1, вагинит
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы	Анемия1,4, тромбоцитопения1	Панцитопения1, эозинофилия, лейкопения, нейтропения	Сидеробластная анемия1		Миелосупрессия
Со стороны иммунной системы			Анафилаксия
Со стороны обмена веществ и питания		Гипонатриемия	Лактацидоз1
Со стороны психики	Бессонница
Неврологические расстройства	Головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение	Периферическая нейропатия1, гипестезия, парестезия, судороги1			Серотониновый синдром2
Со стороны органов зрения		Расплывчатость зрения1, зрительная нейропатия1	Дефект поля зрения1		Неврит зрительного нерва1, потеря зрения1, изменение зрительного восприятия1, изменение цветового восприятия1
Со стороны органов слуха и лабиринта		Шум в ушах
Со стороны сердца		Аритмия (тахикардия)
Со стороны сосудов	Гипертензия	Флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, тошнота, рвота, локальная или общая боль в животе, запор, диспепсия	Сухость во рту, гастрит, панкреатит, глоссит, разжижение стула, стоматит, нарушения или изменение окраски языка	Обесцвечивание поверхности зубов
Со стороны гепатобилиарной системы	Отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы или щелочной фосфатазы	Повышение общего билирубина
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Зуд, сыпь	Ангионевротический отек, дерматит, повышенное потоотделение, крапивница	Токсический эпидермальный некролиз4, синдром Стивенса–Джонсона4, повышенная чувствительность, васкулит		Алопеция
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани			Рабдомиолиз
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Повышение азота мочевины крови	Полиурия, повышение креатинина, почечная недостаточность
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		Вульвовагинальные нарушения
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Лихорадка, локализованная боль	Озноб, утомление, усиление жажды
Исследования	Биохимия Повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или глюкозы (без голодания). Снижение общего уровня белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или снижение уровня калия или бикарбоната. Гематология Повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов. Снижение уровня гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов. Повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов	Биохимия Повышение уровня натрия или кальция. Снижение уровня глюкозы (без голодания). Повышение или снижение уровня хлоридов. Гематология Повышение количества ретикулоцитов. Снижение количества нейтрофилов

1См. раздел «Особенности применения».

2См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

3Частота побочных реакций оценивается с использованием «Правила 3».

4Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. При применении незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, потребовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у пациентов, которые лечились в течение > 28 дней.

Дети

Данные о безопасности лекарственного средства получены в ходе клинических исследований с участием более 500 детей (от рождения до 17 лет) и не указывают на то, что профиль безопасности линезолида у детей отличается от профиля безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.