Линезолид-гетеро

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИНЕЗОЛИД-ГЕТЕРО (LINEZOLID-HETERO)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг линезолида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, Opadry White 03B58895.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, скошенные края, двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской, с надписью «H» с одной стороны и надписями «L» и «8», разделенными риской, — с обратной стороны таблетки.

Таблетку можно разделить на две равные части.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.
Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики.

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белка бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с бактериальными рибосомами (23S с 50S субъединицей) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Устойчивость к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Препарат Линезолид-Гетеро содержит линезолид — биологически активное вещество, которое метаболизируется до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в ткани с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови и не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в состоянии равновесия у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л.

После многократного введения концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях у ограниченного числа участников-добровольцев в исследованиях фазы 1. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с раскрытым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что образование метаболита А происходит ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65 % от общего клиренса линезолида. В состоянии равновесия около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень их накопления увеличивается у пациентов с более тяжёлой степенью почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетику у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не оценивали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• госпитальная пневмония;

• внебольничная пневмония;

• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; линезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;

• неосложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

• резистентные к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию против грамотрицательных микроорганизмов.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Линезолид не следует применять пациентам, которые принимают лекарственные средства, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также в течение двух недель после прекращения приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приёмом следующих препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (адреналин, норадреналин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить грудное вскармливание во время применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и в исследованиях безопасности применения линезолида получено крайне ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов, получающих сопутствующее лечение препаратами, создающими определённые риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламином гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: получено одно сообщение о появлении симптомов, схожих с признаками серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), опиоиды, сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значительного вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных соевых продуктов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся СYP450.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дней) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО (международного нормализованного отношения) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при их одновременном применении.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при их одновременном применении.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о развитии миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов, получавших линезолид. В таких случаях после отмены линезолида гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов следует только в сочетании с тщательным контролем уровней гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В ходе исследований у группы пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), отмечалось повышение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. Случаи анемии, требующей переливания крови, также сообщались в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Также в постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии у пациентов, большинство из которых получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором, повлиявшим на показатель летальности, была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими, однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне. Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только в случае отсутствия других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии молочной кислоты необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белка. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении вероятного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как прямые и непрямые симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)) и опиоиды. Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При появлении признаков или симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены одного или обоих препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, у которых терапия продолжалась более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо сообщать врачу о возникновении симптомов нарушений зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В таких случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможно повышение риска развития нейропатий при применении линезолида пациентам, проходящим или недавно проходившим терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Линезолид-Гетеро. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

При возникновении гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства, либо прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже летальному исходу. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у лиц пожилого возраста, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ во время применения лекарственного средства Линезолид-Гетеро. При появлении признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось в клинических испытаниях.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не требуется коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушения фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения носили обратимый характер. О возможном влиянии линезолида на репродуктивную функцию мужчин данных нет.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству

Маловероятно, что назначение линезолида при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью нанесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности. Данные о применении линезолида у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека существует. Линезолид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по длительности лечения, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая длительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется увеличение рекомендуемых доз или длительности лечения при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолид-Гетеро для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Линезолид-Гетеро для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Показания	Доза и способ применения	Рекомендуемая продолжительность лечения (сут подряд)
	Взрослые и дети в возрасте от 12 лет
Нозокомиальная пневмония	600 мг внутривенно* или перорально каждые 12 часов	10-14
Внебольничная пневмония (в том числе формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложнённые инфекции кожи и её структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, устойчивым к ванкомицину, в том числе инфекции, сопровождающиеся бактериемией	600 мг внутривенно* или перорально каждые 12 часов	14-28
Неосложнённые инфекции кожи и её структур	Взрослые: 400 мг перорально каждые 12 часов* Дети в возрасте от 12 лет: 600 мг перорально каждые 12 часов	10-14

* Применять препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы. Поскольку приблизительно 30 % дозы выводится в течение трехчасового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часа после введения препарата, линезолид следует назначать пациентам, получающим подобное лечение, после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме можно назначать детям в возрасте от 12 лет.

Передозировка.

Специфический антидот неизвестен.

Случаи передозировки не регистрировались.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Приблизительно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако отсутствуют данные относительно выведения линезолида при проведении перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Приведенная информация основана на данных клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось как о причинах отмены препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. У приблизительно 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — частоту невозможно установить по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — вагинит; редко — антибиотикоассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия*†; нечасто — лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко — панцитопения*; частота неизвестна — миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипонатриемия; частота неизвестна — лактоацидоз*.

Со стороны психики: часто — бессонница.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна — серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.

Со стороны органов зрения: нечасто — помутнение зрения*; редко — дефект поля зрения*; частота неизвестна — зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного восприятия*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локальный или общий болевой синдром в животе, запор, диспепсия; нечасто — панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение цвета языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто — повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; нечасто — крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; частота неизвестна — буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение уровня азота мочевины в крови; нечасто — почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, утомляемость, жажда.

Исследования. Биохимия: часто — повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение уровня калия или бикарбоната; нечасто — повышение уровня натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение уровня хлоридов. Гематология: часто — повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые редко оценивались как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки по 600 мг; по 10 таблеток в блистере, по 1 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-А, TSIIC - Formulation SEZ, S. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.