Linezolid-Hetero

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ŁECZNICZEGO LINEZOLID-HETERO (LINEZOLID-HETERO)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 tabletka powlekana zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, sodowa skrobia glikolan, stearyna magnezu, Opadry White 03B58895.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne, białe lub prawie białe tabletki dwuwypukłe z zaokrąglonymi brzegami, powlekane, z ryflowaniem, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i oznaczeniami „L” i „8” oddzielonymi ryflowaniem po stronie przeciwnej.

Tabletka może być podzielona na dwie równe części.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.
Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy.

Linezolid-Hetero – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich tlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważnego składnika procesu translacji).

Zakres nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zalecane jest odwoływanie się do lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozpowszechnienia oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, koagulazo-ujemne stafilokoki, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Group C streptococci, Group G streptococci.

Gram-dodatnie mikroorganizmy beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych stafilokoków, opornych na wancomycynę enterokoków, oraz opornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wskazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Oporność na linezolid wiązana jest z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Lek Linezolid-Hetero zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid może być stosowany doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki.

Linezolid może być stosowany niezależnie od posiłku. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowita ekspozycja, oceniana jako AUC0–∞, jest podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. około 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza i nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Po wielokrotnym podaniu stężenie linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników-badaczy w badaniach fazy 1. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potu do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid metabolizowany jest głównie poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z powstawaniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminooetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przewiduje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenienie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak szlaki metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Eliminacja

Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydala się z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid praktycznie nie wydala się z kałem, natomiast około 6% dawki leku wydala się z kałem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta u pacjentów z cięższym stopniem dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano takie same stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji na temat klinicznego znaczenia kumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości. Farmakokinetyki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie oceniano.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych drobnoustrojów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;

• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;

• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; lek Linezolid-Hetero nie był badany w leczeniu odleżyn;

• nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• infekcje oporne na wancomycynę, wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linezolid-Hetero nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzne leczenie skierowane przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Linezolid-Hetero nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem sytuacji, w których możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, linezolid nie powinien być przepisywany pacjentom z poniższymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednocześnie przyjmującym następujące leki:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fiochromocyty, rakowiak, tężycy, dwubiegunowy zaburzenie afektywne, schizofrenia afektywna, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), petydyna lub buspiron.

Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid-Hetero jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów przyjmujących równolegle leki, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić ścisłej obserwacji i monitorowania pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i hydrochloran fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu z pseudofedryną lub hydrochloranem fenylopropanolaminy prowadzi do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mmHg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mmHg wywołanego wyłącznie przez linezolid, o 14–18 mmHg wywołanego wyłącznie przez pseudofedrynę lub fenylopropanolaminę oraz o 8–11 mmHg przy stosowaniu placebo. Badania tego typu nie były prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się ostrożne doboranie dawek leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, w celu osiągnięcia pożądanego efektu przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dextrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dextrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dextrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (dezorientacja, majaczenie, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie, hiperpireksja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie o wystąpieniu objawów podobnych do zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dextrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W okresie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), opioidów, zgłaszano przypadki zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (a mianowicie dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niewydystylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid-Hetero nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie wywołuje indukcji izoenzymów cytochromu P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) oraz bez niej. Ryfampicyna obniżyła wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 % przedział ufności 15, 27) i 32 % (90 % przedział ufności 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warczaryna. Przy dodaniu warfaryny do leczenia linezolidem w stanie stacjonarnym zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR (Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające do oceny ewentualnego znaczenia klinicznego.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki linezolidu.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Upalenie szpiku kostnego

Zgłaszano przypadki upośledzenia szpiku kostnego (w tym anemię, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię) u pacjentów leczonych linezolidem. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia tych efektów wiąże się z długością trwania terapii. U starszych pacjentów stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem zaburzeń krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) możliwe jest zwiększenie częstości występowania trombocytopenii. Dlatego konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi u następujących grup pacjentów: pacjenci z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci otrzymujący leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu u takich pacjentów powinno odbywać się jedynie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby płytek krwi.

W przypadku rozwoju znaczącego upośledzenia szpiku kostnego podczas leczenia linezolidem, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią sytuacje, w których kontynuacja leczenia jest uznawana za absolutnie konieczną. W takich przypadkach konieczna jest staranna kontrola parametrów morfologii krwi oraz wdrożenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u wszystkich pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

Podczas badań u grupy pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagało przetaczanie krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pogwarancyjnym. Anemia taka występowała częściej u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano również przypadki anemii sidersoblastycznej u pacjentów, z których większość otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo, niezależnie od prowadzonego leczenia anemii.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie

W otwartym badaniu u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacylanem/oksyksacylanem (78 na 363 (21,5 %) kontra 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji bakteriami Gram-dodatnimi na wstępie.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne, jednak w grupie leczonej linezolidem częstość śmiertelności była znacznie wyższa u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na wstępie. Największa nierównowaga wystąpiła podczas leczenia i w ciągu 7 dni od zaprzestania stosowania badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez bakterie Gram-ujemne lub infekcji polimikrobowych. W związku z tym w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez bakterie Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diaree i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykoterapią

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano przypadki wystąpienia biegunki i zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykoterapią, w tym pseudobłoniastego zapalenia okrężnicy i biegunki związanej z Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego śmiercią. Dlatego ważne jest rozważenie tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykoterapią, należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Laktoacydoza

Zgłaszano przypadki rozwoju laktoacydozy podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy kliniczne metabolicznego acidosis, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem wobec potencjalnych ryzyk.

Niewydolność mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak laktoacydoza, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Zjawiska te są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem sytuacji, gdy możliwa jest obserwacja pacjenta pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą nadczynną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem takich leków jak bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (np. pseudofedryna), wazopresory (np. adrenalina, noradrenalina), leki dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotynowy

Zgłaszano spontaniczne przypadki zespołu serotynowego związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)) i opioidów. Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów i objawów zespołu serotynowego, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, nadmierna refleksy i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia objawów lub objawów klinicznych lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej, neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, u pacjentów leczonych linezolidem. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów, u których terapia trwała dłużej niż 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić informowanie lekarza o wystąpieniu objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne. Pacjentom przyjmującym linezolid dłużej niż zalecane 28 dni należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem wobec potencjalnych ryzyk.

Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju neuropatii u pacjentów przyjmujących linezolid, którzy poddawali się lub niedawno poddawali się terapii lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów leczonych lekiem Linezolid-Hetero. W większości przypadków jako czynnik ryzyka podawano historię drgawek. Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy o wcześniejszych przypadkach drgawek.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii antybakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu w leczeniu chorób podstawowych i/lub jednoczesnym leczeniu lekami, które mogą wiązać się z pewnymi ryzykami związanymi z hamowaniem MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecać unikanie spożycia dużych ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipoglikemia

Zgłoszenia z okresu pogwarancyjnego wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, nieselektywnego, odwracalnego inhibitory MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące. Przyjmowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemizujące. Chociaż związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed możliwą reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemizującego, odstawienie doustnego środka hipoglikemizującego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD)

U pacjentów przyjmujących linezolid w okresie pogwarancyjnym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólne osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet do śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy krwi u osób starszych, pacjentów przyjmujących diuretyki oraz innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub ZNSHAD podczas stosowania leku Linezolid-Hetero. W przypadku wystąpienia objawów hiponatremii i/lub ZNSHAD należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcje

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany w badaniach klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3% pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić ostrożnie i jedynie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się jedynie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych samców szczurów przy stężeniach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Zmiany te miały charakter odwracalny. Nie wiadomo o możliwym wpływie linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez ponad 28 dni nie zostały potwierdzone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, uszkodzeniami niedokrwiennymi ani gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Pojaw bakterii opornych na lek

Mało prawdopodobne jest, że przepisanie linezolidu w przypadku braku zdiagnozowanej infekcji bakteryjnej lub w celu zapobiegania spowoduje szkodę pacjentowi lub zwiększy ryzyko pojawienia się bakterii opornych na lek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży. Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Potencjalne ryzyko dla człowieka istnieje. Linezolidu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Okres karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości zakażenia, a także od efektu terapeutycznego.

Poniższe zalecenia dotyczące długości leczenia zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów zakażeń może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia – 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez okres dłuższy niż 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania długości leczenia w przypadku zakażeń towarzyszących bakteriemii.

Zalecenia dotyczące dawkowania według wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

Pacjentów, u których leczenie rozpoczęto od podania Linezolid-Hetero do wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie Linezolid-Hetero do stosowania doustnego. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

* Stosować lek w innej postaci lekarskiej z możliwością odpowiedniego dozowania.

Maksymalna dawka dla dorosłych i dzieci nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby korygowania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby korygowania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest usuwane podczas trzygodzinnego hemodializy rozpoczętego 3 godziny po podaniu leku, Linezolid-Hetero należy podawać pacjentom poddawanym takiej terapii po zakończeniu hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek w tej postaci lekarskiej można przepisywać dzieciom od 12. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie znano specyficznego antydotum.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem zabiegów wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas zabiegów dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Informacja ta opiera się na danych z badań klinicznych, w których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęstszymi efektami ubocznymi, o których zgłaszano i które prowadziły do odstawienia leku, były ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia efektów ubocznych spowodowanych przez lek.

Dodatkowe efekty uboczne zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej z częstotliwością występowania określonej jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości występowania na podstawie dostępnych danych.

Efekty uboczne zgłaszane podczas leczenia są wymienione poniżej według następującej klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana – nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; nieczęsto – zapalenie pochwy; rzadko – zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem, w tym zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste*.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: często – anemia*†; nieczęsto – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; rzadko – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia syderoblastyczna*.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana – anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: nieczęsto – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (przykry smak metaliczny), zawroty głowy; nieczęsto – drgawki*, hipozestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Zaburzenia narządu wzroku: nieczęsto – zamglenie widzenia*; rzadko – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiana wrażenia wzrokowego*, zmiana postrzegania koloru*.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: nieczęsto – szumy w uszach.

Zaburzenia serca: nieczęsto – arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; nieczęsto – przejściowe ataki niedokrwienne, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia układu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, wzdęcia, niestrawność; nieczęsto – zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia brzucha, suchość w ustach, zapalenie języka, częste luźne stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadko – odbarwienie powierzchni zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; nieczęsto – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: często – świąd, wysypka; nieczęsto – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana – zmiany pęcherzykowe skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi; nieczęsto – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: nieczęsto – zaburzenia pochwowo-wzgardzinowe.

Zaburzenia ogólne: często – gorączka, ból lokalny; nieczęsto – dreszcze, zmęczenie, pragnienie.

Badania. Biologia chemiczna: często – podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie poziomu potasu lub bikarbonianu; nieczęsto – podwyższenie poziomu sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie poziomu chlorków. Hematologia: często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby czerwonych krwinek, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek; nieczęsto – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów zaobserwowano anemię.

Efekty uboczne związane z zastosowaniem linezolidu, które rzadko były oceniane jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienia oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą leczonych insulina lub doustnymi lekami obniżającymi poziom glukozy, którzy otrzymywali linezolid, nieselektywny inhibitor MAO działający odwracalnie. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insuline lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie pogwarancyjnym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, ogólną słabość, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki 600 mg; 10 tabletek w blisterze, 1 lub 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka-V, Blok V i V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nr 439, 440, 441 i 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Indie / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.