Linezolid Hetero

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LÍNEZOLID-HETERO (LINEZOLID-HETERO)

Composición:

Principio activo: línezolid;

1 tableta recubierta con película contiene 600 mg de línezolid;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Opadry White 03B58895.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas ovales, blancas o casi blancas, biconvexas con bordes biselados, recubiertas con película, con una ranura, marcadas con la letra «H» en un lado y con las letras «L» y «8» separadas por la ranura en el lado opuesto.

La tableta puede dividirse en dos partes iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.
Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Características generales.

Linezolid es un medicamento antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: las oxazolidinonas. Muestra actividad in vitro frente a bacterias grampositivas aerobias y microorganismos anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de la subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas; por ello, es recomendable basarse en información local sobre resistencia microbiana, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, si la prevalencia local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, resulta dudosa, se debe consultar con un experto.

Microorganismos sensibles

Microorganismos grampositivos aerobios: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Microorganismos grampositivos anaerobios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

*La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) muestran que linezolid generalmente es activo frente a microorganismos resistentes a uno o varios otros agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

El medicamento Linezolid-Hetero contiene linezolid, que es la sustancia activa biológica y se metaboliza en derivados inactivos.

Absorción

Linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del medicamento es de aproximadamente el 100 %. Por lo tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajuste de dosis.

Linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmax disminuye aproximadamente un 17 % cuando linezolid se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios de farmacocinética muestran que linezolid se distribuye rápidamente a tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de linezolid se une a proteínas plasmáticas, independientemente de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos adultos es de aproximadamente 40-50 L.

Tras administraciones múltiples, se ha medido la concentración de linezolid en diversos fluidos en un número limitado de voluntarios en estudios de fase 1. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración en sudor y en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito de ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

La depuración no renal representa aproximadamente el 65 % de la depuración total de linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. La depuración renal media de linezolid es de 40 ml/min, lo que indica reabsorción tubular. Linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en la depuración al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de una menor depuración renal y no renal del fármaco a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia en la depuración fue mínima y no afectó al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos principales metabolitos de linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación en pacientes con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de linezolid y sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis. En un estudio con ERT, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzan concentraciones plasmáticas similares de linezolid independientemente de la función renal, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, dada la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, debe considerarse cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los riesgos potenciales de acumulación de estos metabolitos. Tanto linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración hepática de leve a moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). Basándose en los datos disponibles, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. La farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes afecciones:

• Neumonía nosocomial;
• Neumonía adquirida en la comunidad;
• Infecciones complicadas de la piel y sus estructuras, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (aislados sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; linezolid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión;
• Infecciones no complicadas de la piel y sus estructuras, causadas por Staphylococcus aureus (únicamente aislados sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• Infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.

Linezolid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un agente gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento específico para gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al linezolid o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

No debe administrarse linezolid a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la suspensión de dichos medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación y monitorización cuidadosas de la presión arterial, no debe administrarse linezolid a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concurrentes o que estén tomando simultáneamente los siguientes medicamentos:

• Hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
• Inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Linezolid es un inhibidor no selectivo, reversible, de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción medicamentosa y estudios de seguridad del uso de linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por tanto, no se recomienda el uso de linezolid en estas circunstancias, a menos que sea posible una observación y monitorización cuidadosas del paciente (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos con presión arterial normal, linezolid potencia el aumento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración conjunta de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un incremento medio de la presión arterial sistólica de 30-40 mm Hg, en comparación con un incremento de 11-15 mm Hg con linezolid solo, de 14-18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos, y de 8-11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes hipertensos. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo fármacos dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se usan conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Las posibles interacciones entre linezolid y la dextrometorfana fueron estudiadas en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfana (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfana no se observaron síntomas de síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, inquietud, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Experiencia postcomercialización: se ha notificado un caso de aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfana, que desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid junto con fármacos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), opioides, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico. Por tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para los que el uso tanto de linezolid como de fármacos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg, no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo es necesario evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricos en tiramina (como quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, tales como la salsa de soja).

Fármacos metabolizados por el citocromo P450

Linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, linezolid no induce las isoformas del citocromo P450 en ratas. Por tanto, no se espera que linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP450.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de linezolid fue estudiado en 16 voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC de linezolid en un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significado clínico son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción del 10 % en el valor medio máximo del RIN (ratio internacional normalizado) durante la administración concomitante, mientras que el AUC del RIN disminuyó en un 5 %. Los datos sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid son insuficientes para evaluar su significado clínico, si lo hubiera.

Antibióticos

Aztreonam. La farmacocinética de linezolid o aztreonam no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Gentamicina. La farmacocinética de linezolid o gentamicina no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Estudios in vitro han demostrado efectos aditivos o indiferentes entre linezolid y vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina y estreptomicina.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administra conjuntamente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Supresión medular

Se han notificado casos de supresión medular (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes que recibieron linezolid. En tales casos, tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos alterados regresaron a los niveles previos al tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis o no), puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo en los siguientes grupos de pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados de la sangre o afectar negativamente el número o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10-14 días. El uso de linezolid en estos pacientes debe considerarse solo si se combina con un control riguroso de los niveles de hemoglobina, un análisis sanguíneo completo y, si es posible, del recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una supresión medular significativa, el tratamiento debe interrumpirse, excepto en casos donde se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, es esencial realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del análisis sanguíneo completo e implementar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar monitoreo semanal del análisis sanguíneo completo (incluyendo determinación de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis sanguíneo.

Durante estudios clínicos, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (la duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes con mayor frecuencia requirieron transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Asimismo, en el período poscomercialización se han notificado casos de anemia sideroblástica en pacientes, la mayoría de los cuales recibieron linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente mediante tratamiento de la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo asociadas con catéter y causadas por microorganismos grampositivos

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves asociadas con el uso de catéteres, se observó un aumento de la mortalidad en el grupo de pacientes tratados con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El factor principal que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares, pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos al inicio. El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo si no hay otras opciones terapéuticas disponibles (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento paralelo para la infección por gramnegativos.

Diarrhea y colitis asociadas con antibióticos

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea moderada hasta colitis con desenlace letal. Por lo tanto, es importante considerar esta posibilidad diagnóstica en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo el linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que presenten síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como consecuencia de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos eventos son más frecuentes con el uso del fármaco por más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Salvo en casos donde sea posible supervisar al paciente por posible aumento de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o con el uso concomitante de fármacos como simpaticomiméticos directos e indirectos (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y fármacos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)) y opioides. Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y fármacos serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), salvo en casos donde el uso tanto de linezolid como de fármacos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar signos y síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen signos o síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno u otro fármaco. Tras la interrupción del fármaco serotoninérgico, pueden presentarse síntomas de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica, así como neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, en pacientes tratados con linezolid. Estos informes se referían principalmente a pacientes cuya terapia duró más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

Todos los pacientes deben informar a su médico si presentan síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar un examen oftalmológico de urgencia, si es necesario. Si un paciente toma linezolid por más de 28 días recomendados, debe realizarse un control regular de la visión.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar en pacientes que están recibiendo o han recibido recientemente tratamiento con antibacterianos para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con Linezolid-Hetero. En la mayoría de los casos, se informó de antecedentes de convulsiones como factor de riesgo. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

El linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, en las dosis empleadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción y seguridad del linezolid, se dispone de datos muy limitados sobre su uso en el tratamiento de enfermedades subyacentes y/o su administración concomitante con fármacos que puedan conllevar riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda, salvo que sea posible una supervisión estrecha y monitoreo del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

Los datos poscomercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo y reversible de la MAO, en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de algunos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, los pacientes con diabetes deben advertirse sobre la posible reacción hipoglucémica durante el tratamiento con linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o interrumpir el uso del agente hipoglucemiante oral, insulina o linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) en pacientes que recibieron linezolid. En estos casos, los síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso desenlace letal. Se recomienda el control regular de los niveles séricos de sodio en pacientes de edad avanzada, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH durante el tratamiento con Linezolid-Hetero. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el medicamento y deben adoptarse medidas de soporte adecuadas.

Superinfección

El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado en ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede ocasionalmente provocar el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis asociada al fármaco. En caso de superinfección durante el tratamiento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes

El uso de linezolid en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y solo en situaciones donde el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

El uso de linezolid en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda solo en situaciones donde el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario ajustar la dosis del fármaco según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función fértil

El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. No se conoce el posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva masculina.

Estudios clínicos

La seguridad y eficacia del uso de linezolid por más de 28 días no han sido establecidas.

Los ensayos clínicos controlados no incluyeron pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Aparición de bacterias resistentes al medicamento

Es poco probable que la prescripción de linezolid en ausencia de una infección bacteriana diagnosticada o con fines profilácticos cause daño al paciente o aumente el riesgo de aparición de bacterias resistentes al medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Período de embarazo. Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El linezolid no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Período de lactancia. Los estudios en animales indican que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o síntomas de alteración visual durante la toma de linezolid y se les debe recomendar no conducir vehículos ni operar maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

La duración del tratamiento depende del microorganismo causante, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica a la terapia.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación se basaron en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. La seguridad y eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días no han sido estudiadas.

No se requiere un aumento de las dosis recomendadas ni de la duración del tratamiento en caso de infecciones acompañadas de bacteriemia.

Las recomendaciones sobre la dosificación según la indicación se presentan en la tabla siguiente.

Los pacientes cuyo tratamiento se inició con Linezolid-Hetero para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con Linezolid-Hetero para administración oral. En este caso no se requiere ajuste de la dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

* Administración del medicamento en otra forma farmacéutica con posibilidad de dosificación adecuada.

La dosis máxima para adultos y niños no debe exceder los 600 mg dos veces al día.

Uso en pacientes de edad avanzada. No es necesaria la corrección de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. No es necesaria la corrección de la dosis. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de tres horas iniciada tres horas después de la administración del medicamento, el linezolid debe administrarse a los pacientes sometidos a este tratamiento tras la hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No es necesaria la corrección de la dosis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños.

El medicamento en esta forma farmacéutica puede administrarse a niños a partir de los 12 años de edad.

Sobredosis.

No se conoce antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada del medicamento se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no existen datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La información indicada se basa en datos obtenidos de estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron y que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas inducidas por el medicamento.

Reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen a continuación, indicando su frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida – no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Infecciones e infestaciones: frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes – vaginitis; raras – colitis asociadas a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia*†; poco frecuentes – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raras – pancitopenia*; frecuencia desconocida – mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes – hiponatremia; frecuencia desconocida – acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes – convulsiones*, hipoestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Trastornos oculares: poco frecuentes – visión borrosa*; raras – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfeno.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes – arritmia (taquicardia).

Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad de boca, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambio de color de la lengua; raras – decoloración de la superficie de los dientes.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento del bilirrubina total.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – urticaria, dermatitis, sudoración excesiva; frecuencia desconocida – lesiones cutáneas ampollares, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – aumento de la urea en sangre; poco frecuentes – insuficiencia renal, aumento de creatinina, poliuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – alteraciones vulvovaginales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes – fiebre, dolor localizado; poco frecuentes – escalofríos, fatiga, sed.

Pruebas. Química sanguínea: frecuentes – aumento de la lactato deshidrogenasa, creatina quinasa, lipasa, amilasa o niveles postprandiales (no en ayunas) de glucosa, disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato; poco frecuentes – aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros. Hematología: frecuentes – aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o recuento de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes – aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, la anemia se observó en el 2,0 % de los pacientes.

Las reacciones adversas relacionadas con el uso de linezolid que se evaluaron raramente como reacciones graves fueron: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática tras la administración de linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible, en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso resultado letal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. Comprimidos de 600 mg; 10 comprimidos por blíster, 1 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unidad-V, Bloque V y V-A, TSIIC - Formulación SEZ, S. Nos 439, 440, 441 y 458, Poblado Polepally, Mandal Jadcherla, Estado de Telangana, 509301, India / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.