Linezolid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LINEZOLID (LINEZOLID)

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 compressa contiene 600 mg di linezolid;

eccipienti: idrossipropilcellulosa, amido di mais, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), stearato di magnesio, ipromellosa, polietilenglicole 400 (macrogol 400), biossido di titanio (E 171), cera carnauba.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma prolungata, di colore bianco o quasi bianco, con superfici estremità bombate, con una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacodinamiche

Caratteristiche generali

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di agenti antimicrobici: gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri Gram-positivi aerobi e di microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso di inizio funzionale 70S, componente essenziale del processo di traduzione.

L'effetto post-antibiotico (PAE) in vitro di linezolid su Staphylococcus aureus è di circa 2 ore. Nei modelli animali, il PAE in vivo è stato di 3,6 e 3,9 ore rispettivamente per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae. Negli studi sugli animali, il parametro farmacodinamico chiave correlato all'efficacia è stato il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica di linezolid supera la concentrazione inibitoria minima (MIC) per l'organismo infettante.

Valori soglia

La concentrazione inibitoria minima (MIC) stabilita dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) per stafilococchi ed enterococchi è: sensibili ≤ 4 mg/l e resistenti > 4 mg/l. Per i microrganismi del genere Streptococcus (incluso S. pneumoniae), i valori soglia sono: sensibili ≤ 2 mg/l e resistenti > 4 mg/l.

I valori soglia indipendenti dalla specie sono: sensibili ≤ 2 mg/l e resistenti > 4 mg/l. Tali valori soglia indipendenti dalla specie sono stati definiti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici (PK/PD) e non dipendono dalla distribuzione delle MIC per specie specifiche. Essi sono destinati esclusivamente a organismi per i quali non sono stati stabiliti valori soglia specifici, e non per quelle specie per le quali il test di sensibilità non è raccomandato.

Sensibilità

La diffusione della resistenza acquisita può variare nel tempo e in base alla regione geografica, pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto, soprattutto quando la diffusione locale della resistenza rende dubbio l'utilizzo del medicinale almeno per alcuni tipi di infezioni.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per i ceppi sensibili secondo le indicazioni approvate.

Sebbene il linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione del linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro con ceppi clinici (inclusi stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina e streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che il linezolid è generalmente attivo contro microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza al linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Come documentato con l'uso di altri antibiotici, durante il trattamento con linezolid in pazienti con infezioni difficili da trattare e/o trattati per periodi prolungati, si è osservata una rapida riduzione della sensibilità. Sono stati riportati casi di resistenza al linezolid in enterococchi, Staphylococcus aureus e stafilococchi coagulasi-negativi. Tali casi sono generalmente associati a cicli terapeutici prolungati e alla presenza di materiali protesici o ascessi non drenati. Quando in un ospedale si riscontrano microrganismi resistenti agli antibiotici, è fondamentale adottare politiche di controllo delle infezioni.

Informazioni dagli studi clinici

Studi pediatrici

In uno studio aperto è stata confrontata l'efficacia del linezolid (10 mg/kg ogni 8 ore) con quella della vancomicina (10-15 mg/kg ogni 6-24 ore) nel trattamento di infezioni causate da patogeni gram-positivi sospettati o confermati resistenti (inclusa polmonite nosocomiale, infezioni cutanee complicate, batteriemia associata a catetere, batteriemia di origine sconosciuta e altre infezioni) in bambini di età compresa tra la nascita e 11 anni. Il tasso di recupero clinico nella popolazione valutabile clinicamente è stato dell'89,3% (134/150) e dell'84,5% (60/71) rispettivamente per linezolid e vancomicina (IC 95%: -4,9, 14,6).

Dati preclinici di sicurezza

Il linezolid ha ridotto la fertilità e la funzione riproduttiva nei ratti maschi a livelli di esposizione approssimativamente pari a quelli nell'uomo. Negli animali adulti questi effetti erano reversibili. Tuttavia, tali effetti non erano reversibili nei giovani animali trattati con linezolid per quasi tutto il periodo di maturazione sessuale. Nei testicoli di ratti adulti sono state osservate anomalie morfologiche degli spermatozoi, nonché ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali nell'epididimo.

Il linezolid probabilmente ha influenzato la maturazione degli spermatozoi nei ratti. L'aggiunta di testosterone non ha modificato gli effetti mediati dal linezolid sulla fertilità.

L'ipertrofia dell'epididimo non è stata osservata nei cani trattati per 1 mese, anche se sono state evidenti alterazioni nella vescicola seminali, nei testicoli e nell'epididimo.

Negli studi di tossicità riproduttiva su topi e ratti non sono stati osservati segni di effetto teratogeno a livelli di esposizione rispettivamente 4 volte superiori o equivalenti a quelli nell'uomo. Le stesse concentrazioni di linezolid hanno causato tossicità materna nei topi ed erano associate a un aumento della mortalità embrionale, inclusa la perdita completa della prole, riduzione del peso corporeo fetale e accentuazione della suscettibilità genetica normale alle variazioni dello sterno nel ceppo di topi. Nei ratti è stata osservata una lieve tossicità materna a esposizioni inferiori a quelle cliniche. È stata rilevata una tossicità fetale moderata, caratterizzata da riduzione del peso corporeo fetale, riduzione dell'osseificazione dello sterno, riduzione della sopravvivenza della prole e lieve ritardo di maturazione. Dopo l'accoppiamento di questi stessi animali giovani, si è osservato un aumento reversibile, dose-dipendente, delle perdite pre-impianto con conseguente riduzione della fertilità. Nei conigli, la riduzione del peso corporeo fetale è stata osservata solo in presenza di tossicità materna (segni clinici, riduzione dell'aumento di peso e riduzione dell'assunzione di cibo) a bassi livelli di esposizione (0,06 volte rispetto all'esposizione umana prevista in base all'AUC). Questa specie è nota per essere sensibile all'azione degli antibiotici.

Il linezolid e i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti allattanti durante la lattazione, e le concentrazioni osservate erano superiori a quelle nel plasma materno.

Il linezolid ha causato mielosoppressione reversibile in ratti e cani.

In ratti che hanno ricevuto linezolid per via orale per 6 mesi, è stata osservata una degenerazione assonale minima o moderata, irreversibile, dei nervi sciatici alla dose di 80 mg/kg/giorno; una degenerazione minima del nervo sciatico è stata osservata anche in un maschio durante un esame intermedio a 3 mesi. È stata effettuata una valutazione morfologica sensibile dei tessuti fissati con perfusione per studiare segni di degenerazione del nervo ottico. Una degenerazione minima o moderata del nervo ottico è stata osservata in 2 su 3 maschi di ratti dopo 6 mesi di trattamento, ma la relazione diretta con il farmaco era dubbia a causa del carattere acuto della degenerazione osservata e della sua distribuzione asimmetrica. La degenerazione osservata del nervo ottico era microscopica e comparabile con la degenerazione ottica unilaterale spontanea riportata in ratti invecchiati, e potrebbe rappresentare un'accentuazione di modifiche di fondo comuni.

I dati preclinici, basati su studi tossicologici di dosi ripetute e genotossicità, non hanno evidenziato particolari pericoli per l'uomo, oltre a quelli considerati in altre sezioni di questo foglio illustrativo. Gli studi di cancerogenicità/oncogenicità non sono stati condotti a causa della breve durata del trattamento e dell'assenza di genotossicità.

Farmacocinetica

Il medicinale contiene (S)-linezolid, sostanza biologicamente attiva, che si metabolizza in derivati inattivi.

Assorbimento

Il linezolid viene rapidamente ed estesamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità orale assoluta del linezolid (con somministrazione orale e endovenosa in uno studio incrociato) è completa (circa 100%).

Il cibo non influenza in modo significativo l'assorbimento, e l'assorbimento della sospensione orale è simile a quello ottenuto con le compresse rivestite con film.

Le concentrazioni Cmax e Cmin di linezolid nel plasma (valore medio e [deviazione standard]) a stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di 600 mg due volte al giorno sono state rispettivamente di 15,1 [2,5] mg/l e 3,68 [2,68] mg/l.

In un altro studio, dopo somministrazione orale di 600 mg due volte al giorno per raggiungere lo stato stazionario, Cmax e Cmin sono state rispettivamente di 21,2 [5,8] mg/l e 6,15 [2,94] mg/l.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente di circa 40-50 litri negli adulti sani ed è approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 31% e non dipende dalla concentrazione.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi in un numero limitato di soggetti in studi su volontari dopo somministrazione ripetuta di dosi. Il rapporto tra linezolid nella saliva e nel sudore rispetto al plasma è stato rispettivamente di 1,2:1,0 e 0,55:1,0. Il rapporto tra il fluido dell'epitelio alveolare e le cellule alveolari polmonari è stato di 4,5:1,0 e 0,15:1,0 misurando rispettivamente la Cmax allo stato stazionario. In uno studio limitato su pazienti con derivazioni ventricolo-peritoneali senza infiammazione delle meningi, il rapporto tra linezolid nel liquido cerebrospinale e nel plasma alla Cmax è stato di 0,7:1,0 dopo somministrazione ripetuta di linezolid.

Biotrasformazione

Il linezolid viene metabolizzato principalmente attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, formando due derivati acidi carbossilici inattivi ad anello aperto: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (PNU-142300) e il metabolita dell'idrossietilglicina (PNU-142586). Il metabolita dell'idrossietilglicina (PNU-142586) è il metabolita predominante nell'uomo ed è ritenuto formato attraverso un percorso non enzimatico.

Il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (PNU-142300) è meno comune. Sono stati caratterizzati anche altri metaboliti inattivi minori.

Eliminazione

Nei pazienti con funzione renale normale o insufficienza renale da lieve a moderata, il linezolid viene escreto principalmente nelle urine allo stato stazionario come PNU-142586 (40%), principio attivo (30%) e PNU-142300 (10%). Il principio attivo originale è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% e il 3% di ogni dose sono escreti rispettivamente come PNU-142586 e PNU-142300. Il tempo di emivita del linezolid è mediamente di circa 5-7 ore.

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale del linezolid. Un lieve grado di non linearità della clearance si osserva con l'aumento della dose di linezolid. Ciò è probabilmente dovuto a una clearance renale e non renale inferiore a concentrazioni più elevate di linezolid.

Tuttavia, la differenza nella clearance è minima e non si riflette sul tempo di emivita apparente.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

Dopo una dose singola di 600 mg, si è osservato un aumento di 7-8 volte dell'esposizione ai due metaboliti primari di linezolid nel plasma di pazienti con grave insufficienza renale (cioè clearance della creatinina < 30 ml/min). Tuttavia, non si è osservato un aumento dell'AUC del principio attivo originale. Nonostante una certa eliminazione dei principali metaboliti di linezolid mediante emodialisi, i livelli plasmatici dei metaboliti dopo una dose singola di 600 mg sono rimasti significativamente più elevati dopo la dialisi rispetto a quelli nei pazienti con funzione renale normale o con insufficienza renale da lieve a moderata.

In 24 pazienti con grave insufficienza renale, di cui 21 in emodialisi regolare, le concentrazioni plasmatiche di picco dei due metaboliti principali dopo somministrazione ripetuta erano circa 10 volte superiori rispetto a quelle nei pazienti con funzione renale normale. I livelli plasmatici di picco di linezolid non sono cambiati.

Il significato clinico di queste osservazioni non è stato stabilito, poiché i dati sulla sicurezza disponibili sono limitati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Pazienti con insufficienza epatica

Dati limitati indicano che la farmacocinetica di linezolid, PNU-142300 e PNU-142586 non cambia nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (cioè classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh). La farmacocinetica del linezolid nei pazienti con grave insufficienza epatica (cioè classe C secondo Child-Pugh) non è stata valutata. Tuttavia, poiché il linezolid viene metabolizzato attraverso un percorso non enzimatico, non si prevede che un'alterazione della funzione epatica modifichi in modo significativo il suo metabolismo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Bambini (< 18 anni)

I dati sulla sicurezza e sull'efficacia del linezolid nei bambini e negli adolescenti (fino a 18 anni) sono insufficienti; pertanto, l'uso di linezolid in questa fascia d'età non è raccomandato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono necessari ulteriori studi per stabilire raccomandazioni di dosaggio sicure ed efficaci. Studi farmacocinetici indicano che dopo somministrazione di dosi singole e ripetute a bambini (da 1 settimana a 12 anni), la clearance di linezolid (per kg di peso corporeo) è più elevata nei bambini rispetto agli adulti, ma diminuisce con l'aumentare dell'età.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione di 10 mg/kg ogni 8 ore ha garantito un'esposizione simile a quella ottenuta con 600 mg due volte al giorno negli adulti.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, la clearance sistemica di linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, i neonati che ricevono 10 mg/kg ogni 8 ore avranno l'esposizione sistemica più elevata nel primo giorno dopo il parto. Tuttavia, con questo regime posologico, non si prevede un accumulo eccessivo durante la prima settimana di vita, poiché la clearance aumenta rapidamente in questo periodo.

Negli adolescenti (12-17 anni), la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti dopo somministrazione di 600 mg. Pertanto, gli adolescenti che ricevono 600 mg ogni 12 ore avranno un'esposizione simile a quella osservata negli adulti che ricevono la stessa dose.

In pazienti pediatrici con derivazioni ventricolo-peritoneali che ricevono linezolid a dosi di 10 mg/kg ogni 12 o 8 ore, sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale (LCR) dopo somministrazione singola o ripetuta.

Le concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale non sono state raggiunte né mantenute costantemente. Pertanto, l'uso di linezolid per il trattamento empirico di pazienti pediatrici con infezioni del sistema nervoso centrale non è raccomandato.

Pazienti anziani: la farmacocinetica del linezolid non cambia in modo significativo nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Pazienti di sesso femminile: nel sesso femminile, il volume di distribuzione è leggermente inferiore rispetto a quello maschile, e la clearance media (corretta per peso corporeo) è ridotta di circa il 20%. Le concentrazioni plasmatiche nelle donne sono più elevate, in parte spiegabili dalla differenza di peso corporeo. Tuttavia, poiché il tempo medio di emivita del linezolid negli uomini e nelle donne non differisce in modo significativo, non si prevede che le concentrazioni plasmatiche nelle donne superino in modo significativo quelle ben tollerate, e pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Pneumonia nosocomiale.

Pneumonia acquisita in comunità.

Linezolid è indicato negli adulti per il trattamento della polmonite acquisita in comunità e della polmonite nosocomiale quando si sappia o si sospetti che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Nella valutazione dell'opportunità del trattamento con linezolid, si devono prendere in considerazione i risultati dei test microbiologici o le informazioni sulla diffusione della resistenza agli agenti antibatterici tra i batteri Gram-positivi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica» per i microrganismi pertinenti).

Linezolid non è attivo contro le infezioni causate da agenti Gram-negativi. È necessario iniziare una terapia specifica contro i microrganismi Gram-negativi contemporaneamente, se un agente Gram-negativo è confermato o sospettato.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Linezolid è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando i test microbiologici hanno confermato che l'infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili.

Linezolid non è attivo contro le infezioni causate da agenti Gram-negativi. Linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli con infezione concomitante nota o possibile da microrganismi Gram-negativi solo in assenza di alternative terapeutiche (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In tali circostanze, è necessario iniziare contemporaneamente il trattamento dell'infezione Gram-negativa.

Il trattamento con linezolid deve essere iniziato solo in ambito ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista appropriato, come un microbiologo o un infettivologo.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Linezolid non deve essere somministrato a pazienti che assumono farmaci inibitori della monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), o entro due settimane dal termine del trattamento con tali farmaci.

In assenza di mezzi per un monitoraggio accurato e un attento controllo della pressione arteriosa, linezolid non deve essere prescritto ai pazienti con le seguenti condizioni cliniche principali o durante l'assunzione dei seguenti tipi di farmaci concomitanti:

• pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoma a cellule carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, stati acuti di confusione mentale;
• pazienti che assumono uno dei seguenti farmaci: inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici ad azione diretta e indiretta (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina e fenilpropanolammina), agenti vasopressori (ad esempio adrenalina, noradrenalina), agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Dati ottenuti sugli animali indicano che linezolid e i suoi metaboliti possono essere escreti nel latte materno; pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto prima e durante tutto il periodo di trattamento con il medicinale (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori della monoamminoossidasi

Linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della monoamminoossidasi (MAO) ad azione inversa. Negli studi sull'interazione tra farmaci e negli studi sulla sicurezza dell'uso di linezolid sono stati ottenuti dati molto limitati riguardo all'uso di linezolid nel trattamento di pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che comportano determinati rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un attento monitoraggio dello stato del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad un aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, linezolid ha potenziato l'aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione contemporanea di linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina ha causato un aumento medio della pressione arteriosa sistolica di 30-40 mmHg rispetto ad un aumento di 11-15 mmHg con linezolid da solo, di 14-18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8-11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi di farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l'effetto desiderato quando linezolid viene utilizzato in combinazione con questi farmaci.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio con volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati segni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato ricevuto un singolo rapporto riguardante l'insorgenza di sintomi simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l'uso clinico di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e oppioidi, sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se la somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali la terapia sia con linezolid che con farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Uso con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che assumevano linezolid e tiramina in quantità inferiori a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare solo un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (cioè formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Linezolid non subisce trasformazioni metaboliche tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce la funzione di alcun isoenzima clinicamente rilevante del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, linezolid non induce isoenzimi del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non si prevede che linezolid influenzi la farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L'effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato in 16 volontari sani adulti maschi ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC di linezolid in media del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37) rispettivamente. Il meccanismo di tale interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Quando warfarin è stato aggiunto al trattamento con linezolid in stato stazionario, è stato osservato un 10% di riduzione del valore medio massimo dell'INR (rapporto normalizzato internazionale), con una contemporanea riduzione del 5% dell'AUC dell'INR. I dati disponibili su pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico, se presente.

Caratteristiche particolari di impiego

Mielosoppressione

È stata riportata mielosoppressione (compresi anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. Nei casi in cui l'esito è noto, dopo l'interruzione del linezolid si è osservato un aumento dei parametri ematologici fino ai livelli precedenti al trattamento. Il rischio di tali effetti sembra correlato alla durata della terapia. I pazienti anziani in trattamento con linezolid possono avere un rischio maggiore di discrasia ematica rispetto ai pazienti più giovani. La trombocitopenia può verificarsi più frequentemente in pazienti con grave insufficienza renale, indipendentemente dal fatto che siano in dialisi o meno, e in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dell'ematologia in pazienti con: anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; che assumono farmaci concomitanti che possono ridurre l'emoglobina, sopprimere la formula ematica o influire negativamente sul numero o sulla funzione delle piastrine; con insufficienza renale acuta o insufficienza epatica da moderata a grave; che ricevono un trattamento superiore a 10-14 giorni. Il linezolid deve essere somministrato a tali pazienti solo con rigoroso monitoraggio dell'emoglobina, dell'emocromo completo e del conteggio delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si verifica una marcata mielosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione sia considerata assolutamente necessaria; in tale caso deve essere effettuato un monitoraggio intensivo dell'emocromo completo e devono essere adottate adeguate strategie terapeutiche.

Inoltre, si raccomanda un controllo settimanale dell'emocromo completo (inclusi emoglobina, piastrine, conteggio leucocitario totale e differenziale) in tutti i pazienti che ricevono linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Negli studi di utilizzo compassionevole è stata riportata una maggiore frequenza di anemia grave in pazienti trattati con linezolid oltre la durata massima raccomandata (28 giorni). Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusione anche nel periodo post-marketing, con un numero maggiore di casi in pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia sideroblastica. Nei casi in cui l'insorgenza della malattia era nota, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. La maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente dopo la sospensione del linezolid, con o senza trattamento specifico per l'anemia.

Disparità di mortalità nello studio clinico in pazienti con infezioni da catetere associate a batteri Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti gravemente malati con infezioni da catetere intravascolare associato a batteri Gram-positivi, è stata osservata una mortalità più elevata nei pazienti trattati con linezolid rispetto a quelli trattati con vancomicina / dicloxacillina / ossacillina [78/363 (21,5 %) contro 58/363 (16,0 %)]. Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stato lo stato infettivo da batteri Gram-positivi all'inizio dello studio. Il tasso di mortalità è risultato simile nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi (odds ratio 0,96; intervallo di confidenza al 95 %: 0,58-1,59), ma significativamente più alto (p=0,0162) nel gruppo linezolid nei pazienti con qualsiasi altro patogeno o senza patogeno all'inizio dello studio (odds ratio 2,48; intervallo di confidenza al 95 %: 1,38-4,46). La maggior parte delle disparità si è verificata durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo linezolid si è infettata con patogeni Gram-negativi durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da Gram-negativi o infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli, il linezolid deve essere utilizzato nei pazienti con infezione concomitante nota o sospetta da microrganismi Gram-negativi solo in assenza di alternative terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare contemporaneamente un trattamento specifico per l'infezione Gram-negativa.

Diaria e colite associate ad antibiotici

Sono stati riportati casi di diarrea e colite associate ad antibiotici, inclusi colite pseudomembranosa e diarrea causata da Clostridium difficile, con quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, e possono variare in gravità, da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con linezolid. Se si sospetta o si conferma diarrea o colite associata ad antibiotici, il trattamento attuale con agenti antibatterici, inclusi il linezolid, deve essere interrotto e devono essere immediatamente avviate misure terapeutiche adeguate. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questa situazione.

Acidosi lattica

È stata riportata acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano segni e sintomi di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusi nausea o vomito intermittenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di acidosi lattica, si deve valutare il rapporto tra i benefici del proseguimento del linezolid e i potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi delle proteine mitocondriali. A causa di tale inibizione possono verificarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica); tali eventi si verificano più frequentemente con un trattamento prolungato oltre i 28 giorni.

Sindrome da serotonina

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome da serotonina associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'associazione sia strettamente necessaria. In tali casi, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di sindrome da serotonina, come disfunzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione. In caso di comparsa di tali segni o sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci; se il farmaco serotoninergico concomitante viene sospeso, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Rabdomiolisi

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi con l'uso di linezolid. Il linezolid deve essere somministrato con cautela in pazienti predisposti alla rabdomiolisi. In caso di comparsa di segni o sintomi di rabdomiolisi, l'assunzione di linezolid deve essere interrotta e deve essere avviata una terapia appropriata.

Iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Iponatriemia e/o SIADH sono state osservate in alcuni pazienti trattati con linezolid. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio in pazienti a rischio di iponatriemia, ad esempio anziani o altri pazienti che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di sodio nel sangue (ad esempio diuretici tiazidici come idroclorotiazide).

Neuropatia periferica e ottica

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica, neuropatia ottica e neurite ottica, talvolta progredite alla perdita della vista in pazienti trattati con linezolid; tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a segnalare sintomi di deterioramento visivo, come alterazioni dell'acutezza visiva, cambiamenti nella percezione dei colori, visione offuscata o deficit del campo visivo. In tali casi si raccomanda un immediato esame con eventuale invio all'oculista. Se un paziente assume linezolid per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario monitorare regolarmente la funzione visiva.

In caso di neuropatia periferica o ottica, si deve valutare l'opportunità di continuare il trattamento e i potenziali rischi.

Il rischio di neuropatie può essere aumentato nei pazienti che assumono o hanno recentemente assunto farmaci antimicrobici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti durante il trattamento con linezolid. Nella maggior parte di questi casi, era presente anamnesi di convulsioni o fattori di rischio per convulsioni. Ai pazienti deve essere raccomandato di informare il medico se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori della monoam