Линезолид

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИНЕЗОЛИД (LINEZOLID)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 таблетка содержит линезолида 600 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400 (макрогол 400), диоксид титана (Е 171), воск карнаубский.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы, белого или почти белого цвета, с закругленными краями, с риской для деления с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Общие характеристики

Линезолид — это синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонам. Он обладает in vitro активностью в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белка благодаря уникальному механизму действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S рРНК 50S субъединицы) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции.

Постантибиотический эффект in vitro (ПАЭ) линезолида в отношении Staphylococcus aureus in vitro составлял приблизительно 2 часа. При измерении на животных моделях ПАЭ in vivo составлял 3,6 и 3,9 часа соответственно для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. В исследованиях на животных ключевым фармакодинамическим параметром эффективности являлось время, в течение которого концентрация линезолида в плазме крови превышала минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) для инфицирующего микроорганизма.

Граничные значения

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), установленная Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) для стафилококков и энтерококков, составляет: чувствительные ≤ 4 мг/л и резистентные > 4 мг/л. Для стрептококков (включая S. pneumoniae) граничными значениями являются чувствительность ≤ 2 мг/л и резистентность > 4 мг/л.

Не зависящие от вида граничные значения МИК определяются как чувствительные при ≤ 2 мг/л и резистентные при > 4 мг/л. Не зависящие от вида граничные значения были определены в основном на основе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных и не зависят от распределения МИК для конкретных видов. Они предназначены исключительно для микроорганизмов, для которых не установлены специфические граничные значения, и не применяются к тем видам, для которых тестирование чувствительности не рекомендуется.

Чувствительность

Распространённость приобретённой резистентности может изменяться во времени и в зависимости от географического региона, а также для отдельных видов микроорганизмов, поэтому желательно наличие местной информации о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата по меньшей мере при некоторых типах инфекций вызывает сомнения.

Категория

Чувствительные организмы Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Коагулазонегативные стафилококки Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Стрептококки группы С Стрептококки группы G Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Резистентные микроорганизмы Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Резистентность

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизма действия других классов антибиотиков. Исследования in vitro с клиническими штаммами (включая метициллин-резистентные стафилококки, ванкомицин-резистентные энтерококки и пенициллин- и эритромицин-резистентные стрептококки) показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных средств.

Резистентность к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Как и при применении других антибиотиков, при лечении пациентов с трудноизлечимыми инфекциями и/или при длительном применении линезолида наблюдалось внезапное снижение чувствительности к нему. Сообщалось о резистентности к линезолиду у энтерококков, Staphylococcus aureus и коагулазонегативных стафилококков. Обычно это связано с длительными курсами терапии и наличием протезных материалов или недренированных абсцессов. При выявлении в больнице антибиотикорезистентных микроорганизмов важно соблюдать политику инфекционного контроля.

Информация из клинических исследований

Исследования у детей

В открытом исследовании сравнивали эффективность линезолида (10 мг/кг каждые 8 часов) и ванкомицина (10–15 мг/кг каждые 6–24 часа) при лечении инфекций, вызванных подозреваемыми или подтверждёнными резистентными грамположительными возбудителями (включая нозокомиальную пневмонию, осложнённые инфекции кожи и её структур, катетер-ассоциированную бактериемию, бактериемию неизвестного происхождения и другие инфекции) у детей в возрасте от рождения до 11 лет. Уровень клинического выздоровления в популяции, подлежащей клинической оценке, составил 89,3 % (134/150) и 84,5 % (60/71) для линезолида и ванкомицина соответственно (95 % ДИ: -4,9, 14,6).

Доклинические данные по безопасности

Линезолид снижал фертильность и репродуктивную функцию у самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно равных уровням экспозиции у людей. У половозрелых животных эти эффекты были обратимыми. Однако эти эффекты не были обратимыми у молодых животных, получавших линезолид почти в течение всего периода полового созревания. В семенниках взрослых самцов крыс наблюдалась аномальная морфология сперматозоидов, а также гипертрофия и гиперплазия эпителиальных клеток в придатках яичек.

Линезолид, вероятно, влиял на созревание сперматозоидов у крыс. Дополнительный приём тестостерона не влиял на опосредованные линезолидом эффекты фертильности.

Гипертрофия придатка яичка не наблюдалась у собак, получавших лечение в течение 1 месяца, хотя изменения массы предстательной железы, яичек и придатка яичка были очевидны.

В исследованиях репродуктивной токсичности на мышах и крысах не наблюдалось никаких признаков тератогенного эффекта при уровнях воздействия, в 4 раза превышающих или эквивалентных таковым у человека соответственно. Те же концентрации линезолида вызывали материнскую токсичность у мышей и были связаны с увеличением гибели эмбрионов, включая полную потерю потомства, снижение массы тела плода и усиление нормальной генетической склонности к вариациям грудины у штамма мышей. У крыс наблюдалась незначительная материнская токсичность при экспозициях, ниже клинических. Отмечалась умеренная фетальная токсичность, проявлявшаяся в снижении массы тела плода, снижении оссификации грудины, снижении выживаемости потомства и незначительной задержке созревания. После спаривания у этих потомков наблюдалось обратимое дозозависимое увеличение предимплантационных потерь с соответствующим снижением фертильности. У кроликов снижение массы тела плода наблюдалось только при наличии материнской токсичности (клинические признаки, снижение прироста массы тела и потребления пищи) при низких уровнях воздействия в 0,06 раза по сравнению с ожидаемым воздействием на человека на основе AUC. Вид, как известно, чувствителен к действию антибиотиков.

Линезолид и его метаболиты экскретируются с молоком кормящих крыс в период лактации, и наблюдаемые концентрации были выше, чем в плазме крови матери.

Линезолид вызывал обратимую миелосупрессию у крыс и собак.

У крыс, получавших линезолид перорально в течение 6 месяцев, наблюдалась необратимая, минимальная или умеренная аксональная дегенерация седалищных нервов при дозе 80 мг/кг/сут; минимальная дегенерация седалищного нерва также наблюдалась у 1 самца при таком уровне дозы при промежуточном вскрытии через 3 месяца. Чувствительная морфологическая оценка фиксированных перфузией тканей была проведена для исследования признаков дегенерации зрительного нерва. Минимальная или умеренная дегенерация зрительного нерва наблюдалась у 2 из 3 самцов крыс после 6 месяцев приёма препарата, но прямая связь с препаратом была сомнительной из-за острого характера выявленной дегенерации и её асимметричного распределения. Наблюдаемая дегенерация зрительного нерва была микроскопически сопоставима со спонтанной односторонней дегенерацией зрительного нерва, о которой сообщалось у стареющих крыс, и может быть усилением общих фоновых изменений.

Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили особой опасности для человека, кроме тех, что рассматриваются в других разделах данной инструкции для медицинского применения. Исследования канцерогенности / онкогенности не проводились из-за короткого срока дозирования и отсутствия генотоксичности.

Фармакокинетика

Препарат содержит (S)-линезолид, являющийся биологически активным веществом и метаболизирующимся до неактивных производных.

Всасывание

Линезолид быстро и полно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2 часов после приёма. Абсолютная пероральная биодоступность линезолида (при пероральном и внутривенном введении в перекрёстном исследовании) является полной (приблизительно 100 %).

Пища существенно не влияет на всасывание, а всасывание пероральной суспензии подобно таковому при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Cmax и Cmin линезолида в плазме крови (среднее значение и [стандартное отклонение]) в равновесном состоянии после внутривенного введения 600 мг дважды в сутки составляли 15,1 [2,5] мг/л и 3,68 [2,68] мг/л соответственно.

В другом исследовании после перорального приёма 600 мг дважды в сутки для достижения равновесного состояния Cmax и Cmin составляли 21,2 [5,8] мг/л и 6,15 [2,94] мг/л соответственно.

Равновесное состояние достигается на второй день приёма препарата.

Распределение

Объём распределения в стационарном состоянии в среднем составляет около 40–50 литров у здоровых взрослых и приблизительно равен общему объёму воды в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет около 31 % и не зависит от концентрации.

Концентрации линезолида определяли в различных жидкостях у ограниченного количества субъектов в исследованиях на добровольцах после многократного введения доз. Соотношение линезолида в слюне и поте к плазме крови составляло 1,2:1,0 и 0,55:1,0 соответственно. Соотношение между жидкостью эпителиальной выстилки и альвеолярными клетками лёгких составляло 4,5:1,0 и 0,15:1,0 при измерении стационарного Cmax соответственно. В небольшом исследовании с участием пациентов с вентрикуло-перитонеальными шунтами и без воспаления оболочек головного мозга соотношение линезолида в цереброспинальной жидкости к плазме крови при Cmax составляло 0,7:1,0 после многократного приёма линезолида.

Биотрансформация

Линезолид метаболизируется главным образом путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновых кислот с открытым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболита гидроксиэтилглицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтилглицина (PNU-142586) является преобладающим метаболитом в организме человека и, как считается, образуется неферментативным путём.

Метаболит аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) является менее распространённым. Описаны и другие незначительные, неактивные метаболиты.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек или лёгкой и средней степенью почечной недостаточности линезолид выводится с мочой в стационарных условиях преимущественно в виде PNU-142586 (40 %), основного действующего вещества (30 %) и PNU-142300 (10 %). Исходное действующее вещество практически не обнаруживается в кале, тогда как приблизительно 6 % и 3 % каждой дозы выводятся в виде PNU-142586 и PNU-142300 соответственно. Период полувыведения линезолида в среднем составляет около 5–7 часов.

Непочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса наблюдается при увеличении дозы линезолида. Вероятно, это связано с более низким почечным и непочечным клиренсом при более высоких концентрациях линезолида.

Однако разница в клиренсе незначительна и не отражается на видимом периоде полувыведения.

Особые группы населения

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приёма дозы 600 мг наблюдалось 7–8-кратное увеличение экспозиции двух первичных метаболитов линезолида в плазме крови пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (т.е. клиренс креатинина < 30 мл/мин). Однако увеличение AUC исходного действующего вещества не наблюдалось. Несмотря на некоторое выведение основных метаболитов линезолида путём гемодиализа, уровни метаболитов в плазме крови после однократного приёма 600 мг всё ещё были значительно выше после диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или лёгкой и умеренной почечной недостаточностью.

У 24 пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, 21 из которых находились на регулярном гемодиализе, пиковые концентрации двух основных метаболитов в плазме крови после многодневного приёма приблизительно в 10 раз превышали таковые у пациентов с нормальной функцией почек. Пиковые уровни линезолида в плазме крови не изменялись.

Клиническое значение этих наблюдений не установлено, поскольку в настоящее время доступны ограниченные данные по безопасности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (т.е. класс А или В по классификации Child-Pugh). Фармакокинетика линезолида у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (т.е. класс С по Child-Pugh) не оценивалась. Однако, поскольку линезолид метаболизируется неферментативным путём, не ожидается, что нарушение функции печени существенно изменит его метаболизм (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети (< 18 лет)

Данных по безопасности и эффективности применения линезолида детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) недостаточно, поэтому применение линезолида в этой возрастной группе не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для установления безопасных и эффективных рекомендаций по дозированию необходимы дальнейшие исследования. Фармакокинетические исследования указывают на то, что после применения однократных и многократных доз детям (от 1 недели до 12 лет) клиренс линезолида (в расчёте на кг массы тела) был выше у детей, чем у взрослых, но снижался с увеличением возраста.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивало экспозицию, близкую к той, которая достигалась при применении 600 мг дважды в сутки у взрослых.

У новорождённых в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в расчёте на кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, новорождённые, получающие 10 мг/кг каждые 8 часов в сутки, будут иметь наибольшее системное воздействие в первый день после родов. Однако при таком режиме дозирования не ожидается чрезмерного накопления в течение первой недели жизни, поскольку клиренс быстро возрастает в этот период.

У подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была подобна фармакокинетике у взрослых после приёма дозы 600 мг. Таким образом, подростки, получающие 600 мг каждые 12 часов в сутки, будут иметь экспозицию, подобную той, что наблюдается у взрослых, получающих ту же самую дозу.

У пациентов детского возраста с вентрикулоперитонеальными шунтами, получавших линезолид в дозе 10 мг/кг каждые 12 или 8 часов, наблюдались изменчивые концентрации линезолида в спинномозговой жидкости (СМЖ) после однократного или многократного применения линезолида.

Терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости не достигались и не поддерживались постоянно. Поэтому применение линезолида для эмпирического лечения пациентов детского возраста с инфекциями центральной нервной системы не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика линезолида существенно не изменяется у пациентов пожилого возраста от 65 лет.

Пациенты женского пола: у женщин объём распределения несколько меньше, чем у мужчин, а средний клиренс (скорректированный по массе тела) снижен приблизительно на 20 %. Концентрации в плазме крови у женщин выше, и это частично можно объяснить разницей в массе тела. Однако, поскольку средний период полувыведения линезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрации в плазме крови у женщин будут существенно превышать те, которые, как известно, хорошо переносятся, и, следовательно, корректировка дозы не требуется.

Клинические характеристики

Показания

Нозокомиальная пневмония.

Внебольничная пневмония.

Линезолид показан взрослым для лечения внебольничной пневмонии и нозокомиальной пневмонии, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными грамположительными бактериями. При определении целесообразности лечения линезолидом следует учитывать результаты микробиологических исследований или информацию о распространенности резистентности к антибактериальным препаратам среди грамположительных бактерий (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» в отношении соответствующих микроорганизмов).

Линезолид неактивен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. Специфическую терапию против грамотрицательных микроорганизмов необходимо начинать одновременно, если грамотрицательный возбудитель подтвержден или подозревается.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей (см. раздел «Особенности применения»).

Линезолид показан взрослым для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей только в том случае, если микробиологические исследования подтвердили, что инфекция вызвана чувствительными грамположительными бактериями.

Линезолид неактивен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. Линезолид следует применять пациентам с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей с известной или возможной сопутствующей инфекцией грамотрицательных микроорганизмов только при отсутствии альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Особенности применения»). В таких случаях необходимо одновременно начать лечение грамотрицательной инфекции.

Применение линезолида следует начинать только в условиях стационара и после консультации с соответствующим специалистом, таким как микробиолог или инфекционист.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Линезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые лекарственные средства, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приема таких препаратов.

При отсутствии средств для тщательного наблюдения и мониторинга артериального давления линезолид не следует назначать пациентам с указанными ниже основными клиническими состояниями или на фоне приема нижеперечисленных типов сопутствующих лекарственных средств:

• пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, карциноидом, тиреотоксикозом, биполярной депрессией, шизоаффективным расстройством, острыми состояниями спутанности сознания;
• пациентам, которые принимают любой из следующих лекарственных средств: ингибиторы обратного захвата серотонина (см. раздел «Особенности применения»), трициклические антидепрессанты, агонисты серотониновых рецепторов 5-HT1 (триптаны), симпатомиметики прямого и непрямого действия (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин), вазопрессоры (например, адреналин, норадреналин), допаминергические средства (например, допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко, и, соответственно, грудное вскармливание следует прекратить до и во время всего периода применения лекарственного средства (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО) обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях по безопасности применения линезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определенные риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливал повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропаноламином приводило к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, проявляющих вазопрессорное действие, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого результата при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: было получено одно сообщение о возникновении симптомов, сходных с симптомами серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и опиоиды, сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (а именно – зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся СYP450.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 дня) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО (международного нормализованного отношения) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть.

Особенности применения

Миелосупрессия

Сообщалось о случаях развития миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, получавших линезолид. В тех случаях, когда известен исход, после прекращения приема линезолида наблюдалось повышение гематологических показателей до уровней, существовавших до начала лечения. Риск этих эффектов, по-видимому, связан с продолжительностью терапии. Пациенты пожилого возраста, получающие линезолид, могут иметь больший риск развития гематологических нарушений, чем более молодые пациенты. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находятся ли они на диализе, а также у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг картины крови у пациентов, у которых: имеется анемия, гранулоцитопения или тромбоцитопения; применяются сопутствующие лекарственные средства, способные снижать уровень гемоглобина, подавлять формулу крови или негативно влиять на количество или функцию тромбоцитов; имеется острая почечная недостаточность или печеночная недостаточность умеренной или тяжелой степени; проводится терапия более 10–14 дней. Линезолид следует назначать таким пациентам только при условии тщательного мониторинга уровня гемоглобина, общего анализа крови и количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение следует прекратить, за исключением случаев, когда продолжение терапии считается абсолютно необходимым; в таком случае необходимо проводить интенсивный мониторинг общего анализа крови и применять соответствующие лечебные стратегии.

Кроме того, рекомендуется проводить еженедельный контроль общего анализа крови (включая уровень гемоглобина, тромбоцитов, общее и дифференцированное количество лейкоцитов) у пациентов, получающих линезолид, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях по разумному использованию сообщалось о более высокой частоте развития тяжелой анемии у пациентов, получавших линезолид дольше максимально рекомендованной продолжительности лечения (28 дней). Эти пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии, требовавшей переливания крови, сообщалось также в постмаркетинговый период, причем большее количество случаев наблюдалось у пациентов, получавших терапию линезолидом более 28 дней.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В тех случаях, когда время начала заболевания было известно, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. Большинство пациентов полностью или частично выздоравливали после отмены линезолида с лечением анемии или без него.

Дисбаланс летальности в клиническом исследовании у пациентов с катетер-ассоциированными инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями

В открытом исследовании с участием тяжелобольных пациентов с внутрисосудистыми катетер-ассоциированными инфекциями у пациентов, получавших линезолид, наблюдалась повышенная летальность по сравнению с ванкомицином / диклоксациллином / оксациллином
[78/363 (21,5 %) против 58/363 (16,0 %)]. Основным фактором, повлиявшим на уровень летальности, был грамположительный инфекционный статус на момент начала исследования. Уровень летальности был сопоставим у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами (отношение шансов 0,96; 95 % доверительный интервал: 0,58–1,59), однако был значительно выше (р=0,0162) в группе линезолида у пациентов с любым другим возбудителем или без него на момент начала исследования (отношение шансов 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого лекарственного средства. Большинство пациентов в группе, принимавшей линезолид, были инфицированы грамотрицательными возбудителями во время исследования и умерли от инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами и полимикробными инфекциями. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей линезолид следует применять пациентам с известной или возможной сопутствующей инфекцией грамотрицательными микроорганизмами только при отсутствии альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо одновременно начать лечение грамотрицательной инфекции.

Антибиотик-ассоциированная диарея и колит

Сообщалось об антибиотик-ассоциированной диарее и антибиотик-ассоциированном колите, включая псевдомембранозный колит и диарею, вызванную Clostridium difficile, при применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, и они могут варьировать по степени тяжести — от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Поэтому важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается тяжелая диарея во время или после применения линезолида. При подозрении или подтверждении антибиотик-ассоциированной диареи или антибиотик-ассоциированного колита следует прекратить текущее лечение антибактериальными средствами, включая линезолид, и немедленно начать адекватные терапевтические мероприятия. Лекарственные средства, подавляющие перистальтику, в данной ситуации противопоказаны.

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях развития лактоацидоза при применении линезолида. Пациентам, у которых во время приема линезолида возникают признаки и симптомы метаболического ацидоза, включая периодическую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбоната или гипервентиляцию, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При возникновении лактоацидоза следует оценить преимущества продолжения применения линезолида и потенциальные риски.

Митохондриальная дисфункция

Линезолид подавляет синтез митохондриального белка. В результате этого подавления могут возникать такие побочные эффекты, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (оптическая и периферическая); такие явления чаще наблюдаются при применении препарата дольше
28 дней.

Серотониновый синдром

Имеются спонтанные сообщения о серотониновом синдроме, связанном с одновременным применением линезолида и серотонергических средств, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и опиоиды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонергических средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда одновременное применение линезолида и сопутствующих серотонергических средств является обязательным. В таких случаях пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушения координации. При появлении признаков или симптомов врач должен рассмотреть возможность прекращения применения одного или обоих препаратов; если сопутствующее серотонергическое средство отменяется, могут возникнуть симптомы отмены.

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида. Линезолид следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. При появлении признаков или симптомов рабдомиолиза прием линезолида следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) наблюдались у некоторых пациентов, принимавших линезолид. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например, у пожилых людей или других пациентов, принимавших лекарственные средства, которые могут снижать уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид).

Периферическая и оптическая нейропатия

Сообщалось о периферической нейропатии, а также оптической нейропатии и неврите зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения у пациентов, получавших лечение линезолидом; такие сообщения в основном касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах ухудшения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения восприятия цвета, нечеткость зрения или дефекты поля зрения.
В таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу при необходимости.
Если любой пациент принимает линезолид дольше рекомендованных
28 дней, необходимо регулярно контролировать состояние его зрения.

При возникновении периферической или оптической нейропатии следует оценить целесообразность дальнейшего применения препарата и потенциальные риски.

Может существовать повышенный риск развития нейропатий при применении линезолида пациентами, которые в настоящее время принимают или недавно принимали антимикобактериальные препараты для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов во время лечения линезолидом. В большинстве этих случаев в анамнезе отмечались судороги или факторы риска возникновения судорог. Пациентам следует рекомендовать сообщить врачу, если у них в анамнезе были судорожные припадки.

Ингибитор моноаминоксидазы

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО); однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает антидепрессивного эффекта. Данные о взаимодействии с другими лекарственными средствами в отношении безопасности линезолида при применении у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или сопутствующими лекарственными средствами, которые могут представлять риск из-за ингибирования МАО, крайне ограничены. Поэтому линезолид не рекомендуется применять в таких обстоятельствах, если невозможно тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать не употреблять большое количество продуктов, богатых тирамином (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

Влияние терапии линезолидом на нормальную микрофлору в клинических исследованиях не оценивалось.

Применение антибиотиков может иногда привести к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, приблизительно у 3 % пациентов, получавших рекомендованные дозы линезолида, во время клинических исследований наблюдался медикаментозный кандидоз. При возникновении суперинфекции во время терапии следует принять соответствующие меры.

Особые группы населения

Линезолид следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Рекомендуется назначать линезолид пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушения фертильности

Линезолид обратимо снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей сперматозоидов у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, которые ожидаются у людей; о возможном влиянии линезолида на репродуктивную функцию мужчин ничего не известно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическими поражениями стопы, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Применение в период беременности. Данные о применении линезолида у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Существует потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко, поэтому кормление грудью следует прекратить до и на протяжении всего периода применения препарата.

Фертильность. В исследованиях на животных линезолид вызывал снижение фертильности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует предупредить о возможном возникновении головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида, а также не управлять автомобилем или работать с механизмами в случае возникновения любого из этих симптомов.

Способ применения и дозы

Линезолид в форме раствора для инфузий, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или суспензии для перорального применения можно применять в качестве начальной терапии. Пациентов, которые начинают лечение парентеральной формой препарата, можно перевести на пероральную форму при наличии клинических показаний. В таких случаях коррекция дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при пероральном применении составляет приблизительно 100 %.

Рекомендуемая дозировка и продолжительность лечения для взрослых

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации инфекции и её тяжести, а также от клинического эффекта терапии.

Ниже приведённые рекомендации по продолжительности терапии соответствуют тем, которые использовались в клинических исследованиях. Более короткие схемы лечения могут быть приемлемыми для некоторых типов инфекций, однако они не оценивались в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность линезолида при применении в течение периодов более 28 дней не установлены (см. раздел «Особенности применения»).

Нет необходимости увеличивать рекомендуемую дозу или продолжительность лечения инфекций, связанных с сопутствующей бактериемией.

Рекомендации по дозировке для раствора для инфузий и таблеток / гранул для оральной суспензии являются идентичными и приведены ниже:

Инфекции	Дозировка	Продолжительность лечения
Нозокомиальная пневмония	600 мг дважды в сутки	10–14 дней подряд
Внебольничная пневмония
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей	600 мг дважды в сутки

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Тяжелые нарушения функции почек (то есть СККr < 30 мл/мин)

Коррекция дозы не требуется. В связи с отсутствием информации о клинической значимости повышенной экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, линезолид следует применять с особой осторожностью у таких пациентов и только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Поскольку примерно 30 % дозы линезолида выводится в течение 3 часов гемодиализа, линезолид следует назначать после диализа пациентам, получающим такое лечение. Основные метаболиты линезолида частично выводятся при гемодиализе, однако концентрации этих метаболитов после диализа всё ещё значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью.

Поэтому линезолид следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, и только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

На данный момент отсутствует опыт применения линезолида у пациентов, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (НПД) или альтернативных методах лечения почечной недостаточности (кроме гемодиализа).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется. Однако клинические данные ограничены, поэтому рекомендуется применять линезолид у таких пациентов только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Рекомендуемую дозу линезолида следует применять перорально дважды в сутки.

Способ применения: перорально.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приёма пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения линезолида у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Доступные на данный момент данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические свойства», однако рекомендаций по дозировке предоставить невозможно.

Передозировка

Специфический антидот неизвестен.

Случаев передозировки зарегистрировано не было.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако отсутствуют данные о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Признаками токсичности у крыс после применения линезолида в дозе 3000 мг/кг/сут были снижение активности и атаксия, тогда как у собак, получавших дозу 2000 мг/кг/сут, наблюдались рвота и тремор.

Побочные реакции

Приведенная информация основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 6000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы линезолида в течение до 28 дней.

Наиболее часто сообщалось о диарее (8,9%), тошноте (6,9%), рвоте (4,3%) и головной боли (4,2%).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось как о причинах отмены препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3% пациентов лечение было прекращено из-за развития связанных с лекарственным средством побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (> 1/10000) и частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Классы систем органов	Часто (> 1/100, < 1/10)	Нечасто (> 1/1000, < 1/100)	Редко (> 1/10000, < 1/1000)	Очень редко (> 1/10000)	Частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных)
Инфекции и инвазии	кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции	ассоциированные с антибиотиками колиты, включая псевдомембранозный колит*, вагинит
Со стороны крови и лимфатической системы	тромбоцитопения*, анемия*†	пантопения*, лейкопения*, нейтропения, эозинофилия	сидеробластная анемия*		миелосупрессия*
Со стороны иммунной системы			анафилаксия
Со стороны обмена веществ и питания		гипонатриемия	лактоацидоз*.
Со стороны психики	бессонница
Со стороны нервной системы	головная боль, нарушение вкуса (металлический привкус), головокружение	судороги*, периферическая нейропатия*, гипестезия, парестезия			серотониновый синдром**
Со стороны органов зрения		зрительная нейропатия*, нечеткость зрения*	дефект поля зрения*		неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение остроты зрения*, изменение восприятия цвета*
Со стороны органов слуха и равновесия		шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы		аритмия (тахикардия).
Со стороны сосудов	гипертензия	транзиторная ишемическая атака, флебиты, тромбофлебиты
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия	панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение цвета языка	обесцвечивание поверхности зубов
Со стороны гепатобилиарной системы	отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы	повышение общего билирубина
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	зуд, сыпь	ангионевротический отек, крапивница, дерматит, буллезные поражения кожи, повышенное потоотделение	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, аллергический васкулит		алопеция
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			рабдомиолиз*
Со стороны почек и мочевыделительной системы	повышение азота мочевины крови	почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		вульвовагинальные нарушения
Общие нарушения и нарушения в месте введения	лихорадка, локализованная боль	озноб, утомление, боль в месте инъекции, жажда
Исследования	Биохимия: повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната Гематология: повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов	Биохимия: повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов Гематология: повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† В ходе контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые оценивались в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованная боль в животе, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия.

Дети

Данные о безопасности, полученные в клинических исследованиях с участием более 500 детей (от рождения до 17 лет), не указывают на то, что профиль безопасности линезолида у детей отличается от профиля безопасности у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 или по 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Стара Прорізна, д. 8.