Linezolid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINEZOLID (LINEZOLID)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 tableta contiene 600 mg de linezolid;

Sustancias auxiliares: hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol 400 (macrogol 400), dióxido de titanio (E 171), cera carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma alargada, de color blanco o casi blanco, con superficies laterales convexas y una ranura de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Características generales

La linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de fármacos antimicrobianos: los oxazolidinonas. Presenta actividad in vitro frente a bacterias grampositivas aerobias y microorganismos anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de las subunidades 50S) y previene la formación del complejo de iniciación funcional 70S, que es un componente esencial del proceso de traducción.

El efecto postantibiótico in vitro (PAE) de la linezolid frente a Staphylococcus aureus es de aproximadamente 2 horas. En mediciones realizadas en modelos animales, el PAE in vivo fue de 3,6 y 3,9 horas para Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios en animales, el parámetro farmacodinámico clave de eficacia fue el tiempo durante el cual la concentración plasmática de linezolid superó la concentración inhibitoria mínima (CIM) del microorganismo infeccioso.

Valores de corte

La concentración inhibitoria mínima (CIM), establecida por el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST) para estafilococos y enterococos, es: sensibles ≤ 4 mg/l y resistentes > 4 mg/l. Para los estreptococos (incluyendo S. pneumoniae), los valores de corte son: sensibilidad ≤ 2 mg/l y resistencia > 4 mg/l.

Los valores de corte independientes de la especie son: sensibles ≤ 2 mg/l y resistentes > 4 mg/l. Estos valores de corte independientes de la especie se han definido principalmente basándose en datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) y no dependen de la distribución de la CIM para especies específicas. Están destinados únicamente a microorganismos para los que no se han establecido valores de corte específicos, y no para aquellas especies para las que no se recomienda la realización de pruebas de sensibilidad.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar con el tiempo y según la región geográfica, así como entre especies. Por ello, es recomendable disponer de información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar con un experto, especialmente si la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad del medicamento resulta dudosa al menos para ciertos tipos de infecciones.

Categoría

Organismos sensibles Microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Estafilococos coagulasa-negativos Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Estreptococos del grupo C Estreptococos del grupo G Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Microorganismos resistentes Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

*La eficacia clínica se ha demostrado para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque la linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de la linezolid difiere del mecanismo de acción de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (incluyendo estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina y estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que la linezolid generalmente es activa frente a microorganismos resistentes a una o más clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a la linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Como se ha documentado con otros antibióticos, durante el uso de linezolid en pacientes con infecciones difíciles de tratar y/o durante períodos prolongados, se ha observado una disminución repentina de la sensibilidad. Se han notificado casos de resistencia a la linezolid en enterococos, Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos. Generalmente, esto se asocia con tratamientos prolongados y la presencia de materiales protésicos o abscesos no drenados. Cuando se detectan microorganismos resistentes a antibióticos en un hospital, es importante enfatizar las políticas de control de infecciones.

Información de estudios clínicos

Estudio en niños

En un estudio abierto se comparó la eficacia de la linezolid (10 mg/kg cada 8 horas) con la vancomicina (10-15 mg/kg cada 6-24 horas) en el tratamiento de infecciones causadas por patógenos grampositivos resistentes sospechosos o confirmados (incluyendo neumonía nosocomial, infecciones de piel y estructuras cutáneas complicadas, bacteriemia asociada a catéter, bacteriemia de origen desconocido y otras infecciones) en niños desde el nacimiento hasta los 11 años de edad. La tasa de recuperación clínica en la población evaluada clínicamente fue del 89,3 % (134/150) y del 84,5 % (60/71) para linezolid y vancomicina, respectivamente (IC del 95 %: -4,9, 14,6).

Datos preclínicos de seguridad

La linezolid redujo la fertilidad y la función reproductiva en ratones macho a niveles de exposición aproximadamente equivalentes a los niveles de exposición en humanos. En animales adultos, estos efectos fueron reversibles. Sin embargo, estos efectos no fueron reversibles en animales jóvenes que recibieron linezolid durante casi todo el período de maduración sexual. En los testículos de ratas adultas macho se observó morfología anormal de espermatozoides, así como hipertrofia e hiperplasia de las células epiteliales en las vesículas seminales.

La linezolid probablemente influyó en la maduración de espermatozoides en ratas. La administración adicional de testosterona no afectó los efectos mediados por linezolid sobre la fertilidad.

La hipertrofia de la vesícula seminal no se observó en perros que recibieron tratamiento durante 1 mes, aunque los cambios en la próstata, testículos y vesícula seminal fueron evidentes.

En estudios de toxicidad reproductiva en ratones y ratas no se observaron signos de efecto teratogénico a niveles de exposición 4 veces superiores o equivalentes a los de humanos, respectivamente. Las mismas concentraciones de linezolid causaron toxicidad materna en ratones y se asociaron con un aumento en la mortalidad embrionaria, incluyendo la pérdida completa de la camada, disminución del peso corporal fetal y agravamiento de la predisposición genética normal a variaciones esternales en la cepa de ratones. En ratas se observó una leve toxicidad materna a exposiciones inferiores a las exposiciones clínicas. Se observó una toxicidad fetal moderada, manifestada como disminución del peso corporal fetal, disminución de la osificación esternal, disminución de la supervivencia de las crías y un ligero retraso en la maduración. Tras el apareamiento de estas mismas crías se observó un aumento reversible, dependiente de la dosis, en las pérdidas preimplantacionales con la consiguiente disminución de la fertilidad. En conejos, la disminución del peso corporal fetal se observó únicamente en presencia de toxicidad materna (signos clínicos, disminución del aumento de peso corporal y consumo de alimento) a bajos niveles de exposición (0,06 veces) comparado con la exposición esperada en humanos basada en el AUC. Esta especie es conocida por ser sensible a la acción de los antibióticos.

La linezolid y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes durante el período de lactancia, y las concentraciones observadas fueron más altas que en el plasma materno.

La linezolid causó mielosupresión reversible en ratas y perros.

En ratas que recibieron linezolid por vía oral durante 6 meses, se observó degeneración axonal mínima o moderada e irreversible del nervio ciático a la dosis de 80 mg/kg/día; degeneración mínima del nervio ciático también se observó en 1 macho a este nivel de dosis en una necropsia intermedia a los 3 meses. Se realizó una evaluación morfológica sensible de tejidos fijados por perfusión para investigar signos de degeneración del nervio óptico. Se observó degeneración mínima o moderada del nervio óptico en 2 de 3 machos de ratas tras 6 meses de tratamiento, pero la relación directa con el fármaco fue dudosa debido al carácter agudo de la degeneración detectada y su distribución asimétrica. La degeneración del nervio óptico observada fue microscópicamente comparable con la degeneración unilateral espontánea del nervio óptico, descrita en ratas envejecidas, y podría ser una exacerbación de los cambios de fondo general.

Los datos preclínicos, basados en estudios habituales de toxicidad por dosis repetidas y genotoxicidad, no revelaron peligros especiales para el ser humano, aparte de los considerados en otras secciones de esta instrucción para uso médico. No se realizaron estudios de carcinogenicidad/oncogenicidad debido al corto período de administración y la ausencia de genotoxicidad.

Farmacocinética

El medicamento contiene (S)-linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza a derivados inactivos.

Absorción

La linezolid se absorbe rápidamente y de forma extensa tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza dentro de las 2 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad oral absoluta de la linezolid (tras administración oral e intravenosa en un estudio cruzado) es completa (aproximadamente 100 %).

La comida no afecta significativamente la absorción, y la absorción de la suspensión oral es similar a la obtenida con los comprimidos recubiertos con película.

Cmax y Cmin de linezolid en plasma (valores medios y [desviación estándar]) en estado de equilibrio tras la administración intravenosa de 600 mg dos veces al día fueron 15,1 [2,5] mg/l y 3,68 [2,68] mg/l, respectivamente.

En otro estudio, tras la administración oral de 600 mg dos veces al día para alcanzar el estado de equilibrio, Cmax y Cmin fueron 21,2 [5,8] mg/l y 6,15 [2,94] mg/l, respectivamente.

El estado de equilibrio se alcanza al segundo día de tratamiento.

Distribución

El volumen de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 40-50 litros en adultos sanos y es aproximadamente equivalente al volumen total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 31 % y no depende de la concentración.

Las concentraciones de linezolid se midieron en varios fluidos en un número limitado de sujetos en estudios con voluntarios tras la administración múltiple de dosis. La relación de linezolid en saliva y sudor respecto al plasma fue de 1,2:1,0 y 0,55:1,0, respectivamente. La relación entre el líquido del epitelio y las células alveolares pulmonares fue de 4,5:1,0 y 0,15:1,0, respectivamente, al medir la Cmax en estado estacionario. En un pequeño estudio con pacientes con derivaciones ventriculoperitoneales sin meningitis, la relación de linezolid en líquido cefalorraquídeo respecto al plasma en Cmax fue de 0,7:1,0 tras la administración múltiple de linezolid.

Biotransformación

La linezolid se metaboliza principalmente mediante la oxidación del anillo morfolina, formando dos derivados inactivos de ácidos carboxílicos de anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) y el metabolito de la hidroxietilglicina (PNU-142586). El metabolito de la hidroxietilglicina (PNU-142586) es el metabolito predominante en el organismo humano y se cree que se forma por una vía no enzimática.

El metabolito del ácido aminoetoxiacético (PNU-142300) es menos frecuente. Se han caracterizado otros metabolitos menores e inactivos.

Eliminación

En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada, la linezolid se elimina por orina en estado estacionario principalmente como PNU-142586 (40 %), sustancia activa principal (30 %) y PNU-142300 (10 %). La sustancia activa original prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente 6 % y 3 % de cada dosis se eliminan como PNU-142586 y PNU-142300, respectivamente. El período de semieliminación de la linezolid es en promedio de aproximadamente 5-7 horas.

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total de la linezolid. Se observa un pequeño grado de no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid. Probablemente esto se relaciona con un aclaramiento renal y no renal más bajo a concentraciones más altas de linezolid.

Sin embargo, la diferencia en el aclaramiento es insignificante y no se refleja en el período de semieliminación aparente.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Tras una dosis única de 600 mg, se observó un aumento de 7 a 8 veces en la exposición a los dos metabolitos primarios de la linezolid en plasma en pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Sin embargo, no se observó un aumento en el AUC de la sustancia activa original. A pesar de una ligera eliminación de los principales metabolitos de la linezolid mediante hemodiálisis, los niveles de metabolitos en plasma tras una dosis única de 600 mg aún eran significativamente más altos tras la diálisis que en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve a moderada.

En 24 pacientes con insuficiencia renal grave, 21 de los cuales estaban en hemodiálisis regular, las concentraciones máximas de los dos metabolitos principales en plasma tras administración múltiple fueron aproximadamente 10 veces más altas que en pacientes con función renal normal. Las concentraciones máximas de linezolid en plasma no cambiaron.

El significado clínico de estas observaciones no se ha establecido, ya que actualmente hay datos limitados sobre la seguridad (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática

Datos limitados indican que la farmacocinética de la linezolid, PNU-142300 y PNU-142586 no cambia en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (es decir, clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). La farmacocinética de la linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave (es decir, clase C según Child-Pugh) no ha sido evaluada. Sin embargo, dado que la linezolid se metaboliza por una vía no enzimática, no se espera que el deterioro de la función hepática altere significativamente su metabolismo (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Niños (< 18 años)

Hay datos insuficientes sobre la seguridad y eficacia del uso de linezolid en niños y adolescentes (menores de 18 años), por lo que no se recomienda su uso en este grupo de edad (ver sección «Posología y forma de administración»). Se necesitan estudios adicionales para establecer recomendaciones de dosificación seguras y eficaces. Los estudios farmacocinéticos indican que tras la administración de dosis únicas y múltiples a niños (de 1 semana a 12 años), el aclaramiento de linezolid (por kg de peso corporal) fue mayor en niños que en adultos, pero disminuyó con el aumento de la edad.

En niños de 1 semana a 12 años, la administración de 10 mg/kg cada 8 horas diariamente proporcionó una exposición similar a la alcanzada con 600 mg dos veces al día en adultos.

En recién nacidos menores de 1 semana, el aclaramiento sistémico de linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, los recién nacidos que reciben 10 mg/kg cada 8 horas tendrán la mayor exposición sistémica en el primer día tras el parto. Sin embargo, con este régimen de dosificación no se espera una acumulación excesiva durante la primera semana de vida, ya que el aclaramiento aumenta rápidamente durante este período.

En adolescentes (de 12 a 17 años), la farmacocinética de la linezolid fue similar a la de los adultos tras la administración de una dosis de 600 mg. Por lo tanto, los adolescentes que reciben 600 mg cada 12 horas tendrán una exposición similar a la observada en adultos que reciben la misma dosis.

En pacientes pediátricos con derivaciones ventriculoperitoneales que recibieron linezolid a dosis de 10 mg/kg cada 12 u 8 horas, se observaron concentraciones variables de linezolid en líquido cefalorraquídeo (LCR) tras administración única o múltiple.

No se alcanzaron ni mantuvieron concentraciones terapéuticas en el LCR. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid para el tratamiento empírico de pacientes pediátricos con infecciones del sistema nervioso central.

Pacientes de edad avanzada:

la farmacocinética de la linezolid no cambia significativamente en pacientes de edad avanzada de 65 años o más.

Pacientes de sexo femenino:

en mujeres, el volumen de distribución es ligeramente menor que en hombres, y el aclaramiento medio (ajustado por peso corporal) se reduce aproximadamente en un 20 %. Las concentraciones en plasma son más altas en mujeres, lo cual puede explicarse parcialmente por diferencias en el peso corporal. Sin embargo, dado que la semivida media promedio de la linezolid en hombres y mujeres no difiere significativamente, no se espera que las concentraciones en plasma en mujeres excedan notablemente aquellas que se sabe son bien toleradas, y por lo tanto no se requiere ajuste de dosis.

Características clínicas

Indicaciones

Neumonía nosocomial.

Neumonía no nosocomial.

Linezolid está indicado en adultos para el tratamiento de la neumonía no nosocomial y la neumonía nosocomial cuando se sabe o se sospecha que están causadas por bacterias grampositivas sensibles. Al determinar la conveniencia del tratamiento con linezolid, se debe tener en cuenta la información procedente de los estudios microbiológicos o sobre la prevalencia de resistencia a antibacterianos entre bacterias grampositivas (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica» respecto a los microorganismos correspondientes).

Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por patógenos gramnegativos. Debe iniciarse terapia específica contra microorganismos gramnegativos simultáneamente si se confirma o se sospecha la presencia de un patógeno gramnegativo.

Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Linezolid está indicado en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos únicamente cuando los estudios microbiológicos hayan confirmado que la infección está causada por bacterias grampositivas sensibles.

Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por patógenos gramnegativos. Linezolid debe administrarse a pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos con infección concomitante conocida o posible por microorganismos gramnegativos solo cuando no existan alternativas terapéuticas (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). En tales circunstancias, debe iniciarse simultáneamente el tratamiento de la infección gramnegativa.

El uso de linezolid debe iniciarse únicamente en condiciones hospitalarias y tras consulta con un especialista adecuado, como un microbiólogo o un infectólogo.

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

No se debe administrar linezolid a pacientes que estén tomando cualquier medicamento que inhiba la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), o durante las dos semanas posteriores al tratamiento con tales medicamentos.

En ausencia de medios para una observación y monitorización cuidadosas de la presión arterial, no se debe administrar linezolid a pacientes con los siguientes estados clínicos principales o en combinación con los siguientes tipos de medicamentos concomitantes:

• pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo o estados agudos de confusión mental;
• pacientes que estén tomando cualquiera de los siguientes medicamentos: inhibidores de la recaptación de serotonina (ver sección «Instrucciones especiales de uso»), antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT1 (triptanes), simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina y fenilpropanolamina), agentes vasoactivos (por ejemplo, adrenalina, noradrenalina), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Los datos obtenidos en animales indican que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna, por lo tanto, la lactancia debe suspenderse antes y durante todo el período de tratamiento con el medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible. En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del uso de linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en tales circunstancias, a menos que sea posible una observación cuidadosa y monitorización del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»).

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid potenció el aumento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina provocó un incremento medio de la presión arterial sistólica de 30-40 mm Hg en comparación con un incremento de 11-15 mm Hg con linezolid solo, de 14-18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos, y de 8-11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos que ejercen efecto vasoactivo, incluyendo agentes dopaminérgicos, para obtener el resultado deseado cuando se usan conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Las posibles interacciones entre linezolid y dextrometorfano se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, inquietud, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hipertemia).

Experiencia postcomercialización: se ha recibido un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía linezolid y dextrometorfano, los cuales desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), opioides, se han notificado casos de desarrollo de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes la terapia con linezolid y medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Instrucciones especiales de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasoactivo significativo. Esto indica que solo es necesario evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (es decir, quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

El linezolid no sufre transformaciones metabólicas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, el linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP450.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en 16 voluntarios sanos adultos de sexo masculino que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) con y sin rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días). La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC del linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una disminución media del 10 % del valor máximo de la INR (relación internacional normalizada) durante la administración concomitante, mientras que el AUC de la INR disminuyó un 5 %. No hay datos suficientes sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar su significado clínico, si lo hubiera.

Características de uso

Mielosupresión

Se han notificado casos de mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes que recibieron linezolid. En los casos en que se conoce el resultado, tras la interrupción del tratamiento con linezolid se observó un aumento de los parámetros hematológicos hasta niveles anteriores al inicio del tratamiento. El riesgo de estos efectos parece estar relacionado con la duración del tratamiento. Los pacientes de edad avanzada que reciben linezolid pueden tener un mayor riesgo de desarrollar discrasia sanguínea que los pacientes más jóvenes. La trombocitopenia puede ocurrir con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal grave, independientemente de si están en diálisis o no, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso del hemograma en pacientes con: anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; que reciben medicamentos concomitantes que puedan reducir el nivel de hemoglobina, suprimir la fórmula sanguínea o afectar negativamente la cantidad o función de plaquetas; con insuficiencia renal aguda o insuficiencia hepática de moderada a grave; o que reciben tratamiento por más de 10-14 días. El linezolid debe administrarse a estos pacientes solo bajo estricta vigilancia del nivel de hemoglobina, hemograma completo y recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielosupresión significativa, se debe interrumpir el tratamiento, salvo que se considere absolutamente necesario continuar; en tal caso, se debe realizar un monitoreo intensivo del hemograma completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un control semanal del hemograma completo (incluyendo nivel de hemoglobina, plaquetas, recuento total y diferencial de leucocitos) en todos los pacientes que reciben linezolid, independientemente de los valores iniciales de los análisis de sangre.

En estudios de uso compasivo se notificó una mayor frecuencia de anemia grave en pacientes que recibieron linezolid más allá de la duración máxima recomendada del tratamiento (28 días). Estos pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización, siendo más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid por más de 28 días.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de anemia sideroblástica. En los casos en que se conoció el momento de inicio de la enfermedad, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid por más de 28 días. La mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente tras la suspensión del linezolid, con o sin tratamiento para la anemia.

Desequilibrio en la letalidad en un estudio clínico en pacientes con infecciones asociadas a catéter causadas por microorganismos grampositivos

En un estudio abierto con pacientes gravemente enfermos con infecciones intravasculares asociadas a catéter, se observó una mayor letalidad en los pacientes que recibieron linezolid en comparación con vancomicina / dicloxacilina / oxacilina [78/363 (21,5 %) frente a 58/363 (16,0 %)]. El factor principal que influyó en la tasa de mortalidad fue el estado infeccioso por microorganismos grampositivos al inicio del estudio. La tasa de letalidad fue similar en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos (razón de odds 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58-1,59), pero fue significativamente mayor (p=0,0162) en el grupo de linezolid en pacientes con otro u otros patógenos o sin patógeno identificado al inicio del estudio (razón de odds 2,48; intervalo de confianza del 95 %: 1,38-4,46). El mayor desequilibrio se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo que recibió linezolid se infectaron con microorganismos gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones por gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, el linezolid debe usarse en pacientes con infección concomitante conocida o sospechada por microorganismos gramnegativos solo cuando no existan alternativas terapéuticas (véase la sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse simultáneamente un tratamiento específico para la infección gramnegativa.

Diárea y colitis asociadas a antibióticos

Se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea causada por Clostridium difficile, tras el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, y pueden variar en gravedad desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea grave durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada a antibióticos, se debe interrumpir el tratamiento antibacteriano actual, incluyendo el linezolid, y se debe iniciar inmediatamente un tratamiento adecuado. Los medicamentos que inhiben la peristalsis están contraindicados en esta situación.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollen signos y síntomas de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos intermitentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediata. En caso de presentarse acidosis láctica, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis de proteínas mitocondriales. Debido a esta inhibición, pueden presentarse efectos adversos como acidosis láctica, anemia y neuropatía (óptica y periférica); estos eventos son más frecuentes cuando el fármaco se administra por más de 28 días.

Síndrome serotoninérgico

Existen informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado al uso concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y opioides (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, el uso concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»), salvo cuando el uso combinado de linezolid y agentes serotoninérgicos concomitantes sea absolutamente necesario. En tales casos, los pacientes deben estar bajo vigilancia estrecha para detectar signos y síntomas de síndrome serotoninérgico, como disfunción cognitiva, hipertemia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación. Ante la aparición de signos o síntomas, los médicos deben considerar la posibilidad de interrumpir uno o ambos fármacos; si se suspende el agente serotoninérgico concomitante, podrían presentarse síntomas de abstinencia.

Rabdomiólisis

Se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de linezolid. El linezolid debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiólisis. Si se observan signos o síntomas de rabdomiólisis, se debe interrumpir la administración de linezolid e iniciar un tratamiento adecuado.

Hiponatremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Se han observado hiponatremia y/o SIADH en algunos pacientes que recibieron linezolid. Se recomienda el control regular del nivel de sodio en suero en pacientes con riesgo de hiponatremia, por ejemplo, personas de edad avanzada u otros pacientes que toman medicamentos que pueden reducir el nivel de sodio en sangre (por ejemplo, diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida).

Neuropatía periférica y óptica

Se han notificado casos de neuropatía periférica, así como neuropatía óptica y neuritis del nervio óptico, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid; estos informes se refieren principalmente a pacientes que recibieron tratamiento por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre síntomas de deterioro visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o defectos en el campo visual. En tales casos, se recomienda una evaluación inmediata y derivación a un oftalmólogo si es necesario. Si cualquier paciente recibe linezolid por más de 28 días, se debe realizar un control regular de la función visual.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica u óptica, se debe evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento y los riesgos potenciales.

Puede existir un riesgo aumentado de desarrollar neuropatías en pacientes que actualmente o recientemente están tomando agentes antimicobacterianos para el tratamiento de la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes durante el tratamiento con linezolid. En la mayoría de estos casos se informó antecedentes de convulsiones o factores de riesgo para convulsiones. Se debe recomendar a los pacientes que informen a su médico si tienen antecedentes de convulsiones.

Inhibidor de la monoaminooxidasa

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO); sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. Existen datos muy limitados sobre interacciones con otros medicamentos respecto a la seguridad del linezolid en pacientes con enfermedades concomitantes y/o medicamentos concomitantes que puedan representar un riesgo debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en tales circunstancias, a menos que sea posible una observación y monitoreo cuidadosos del paciente (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso con productos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes que no consuman grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Superinfección

El impacto del tratamiento con linezolid sobre la microflora normal no se ha evaluado en estudios clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente un crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron las dosis recomendadas de linezolid, se observó candidiasis medicamentosa durante los estudios clínicos. En caso de presentarse superinfección durante el tratamiento, se deben adoptar medidas adecuadas.

Grupos poblacionales especiales

El linezolid debe usarse con especial precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Se recomienda administrar linezolid a pacientes con insuficiencia hepática grave solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración de la fertilidad

El linezolid redujo reversiblemente la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en los espermatozoides en ratas macho adultas a niveles de exposición aproximadamente comparables a los esperados en humanos; no se conoce el posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Ensayos clínicos

No se ha establecido la seguridad y eficacia del linezolid cuando se administra por más de 28 días.

Los estudios clínicos controlados no incluyeron pacientes con lesiones diabéticas del pie, úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves ni gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Sustancias auxiliares

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Uso durante el embarazo. Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»). Existe un riesgo potencial para el ser humano. El linezolid no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad, cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia. Los estudios en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna; por lo tanto, se debe suspender la lactancia antes y durante todo el período de tratamiento con el medicamento.

Fertilidad. En estudios en animales, el linezolid provocó una reducción de la fertilidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de presentar mareos o síntomas de alteración visual (véanse las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante el tratamiento con linezolid, y no deben conducir vehículos ni operar maquinaria si presentan alguno de estos síntomas.

Vía de administración y dosis

Linezolid en forma de solución para perfusión, comprimidos recubiertos con película o suspensión oral puede utilizarse como terapia inicial. Los pacientes que comienzan el tratamiento con la forma parenteral del medicamento pueden pasar a la forma oral cuando existan indicaciones clínicas. En tales circunstancias, no se requiere ajuste de la dosis, ya que la biodisponibilidad de linezolid por vía oral es aproximadamente del 100 %.

Dosificación recomendada y duración del tratamiento en adultos

La duración del tratamiento depende del agente causal, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica al tratamiento.

Las recomendaciones sobre la duración de la terapia que se indican a continuación corresponden a las utilizadas en estudios clínicos. Pueden ser adecuadas pautas de tratamiento más cortas para ciertos tipos de infecciones, aunque no han sido evaluadas en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de linezolid cuando se utiliza por períodos superiores a 28 días (ver sección «Precauciones de uso»).

No es necesario aumentar la dosis recomendada ni la duración del tratamiento para infecciones asociadas con bacteriemia concurrente.

Las recomendaciones de dosificación para la solución para perfusión y los comprimidos / gránulos para suspensión oral son idénticas y se indican a continuación:

Infecciones	Dosificación	Duración del tratamiento
Neumonía nosocomial	600 mg dos veces al día	10-14 días consecutivos
Neumonía adquirida en la comunidad
Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos	600 mg dos veces al día

Personas de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis.

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Alteración grave de la función renal (es decir, CLCr < 30 ml/min)

No se requiere ajuste de la dosis. Debido a la falta de información sobre la relevancia clínica del aumento de la exposición (hasta 10 veces) a dos metabolitos principales del linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave, el linezolid debe administrarse con especial precaución a estos pacientes y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis de linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, se debe administrar el linezolid tras la sesión de diálisis a los pacientes que reciben este tratamiento. Los metabolitos principales del linezolid se eliminan en cierta medida mediante hemodiálisis, pero sus concentraciones tras la diálisis siguen siendo considerablemente más altas que en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada.

Por tanto, el linezolid debe administrarse con especial precaución a los pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a diálisis, y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Actualmente no existe experiencia en el uso de linezolid en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) ni en aquellos tratados con otros métodos alternativos para la insuficiencia renal (excepto hemodiálisis).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis. Sin embargo, los datos clínicos son limitados, por lo que se recomienda administrar linezolid a estos pacientes únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

La dosis recomendada de linezolid debe administrarse por vía oral dos veces al día.

Vía de administración: oral.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

Niños

La seguridad y eficacia del linezolid en niños menores de 18 años no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas», pero no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis

No se conoce antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no existen datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Los signos de toxicidad en ratas tras la administración de linezolid a una dosis de 3000 mg/kg/día fueron disminución de la actividad y ataxia, mientras que en perros que recibieron una dosis de 2000 mg/kg/día se observaron vómitos y temblores.

Reacciones adversas

La información indicada se basa en datos obtenidos de estudios clínicos en los que más de 6000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un periodo de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,9 %), náuseas (6,9 %), vómitos (4,3 %) y cefalea (4,2 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas inducidas por el medicamento.

Las reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización se incluyen a continuación, indicándose su frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se enumeran a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000), muy raras (> 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Clases de sistemas orgánicos	Frecuentes (> 1/100, < 1/10)	No frecuentes (> 1/1000, < 1/100)	Raros (> 1/10000, < 1/1000)	Muy raros (> 1/10000)	Frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas	colitis asociadas a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*, vaginitis
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	trombocitopenia*, anemia*†	pancitopenia*, leucopenia*, neutropenia, eosinofilia	anemia sideroblástica*		mielosupresión*
Del sistema inmunitario			anafilaxia
Del metabolismo y nutrición		hiponatremia	acidosis láctica*.
Del sistema nervioso	dolor de cabeza, alteración del gusto (sabor metálico), mareo	convulsiones*, neuropatía periférica*, hipestesia, parestesia			síndrome serotoninérgico**
De la psique	insomnio
De los órganos de la visión		neuropatía óptica*, visión borrosa*	déficit del campo visual*		neuritis óptica*, pérdida de la visión*, cambio en la agudeza visual*, alteración en la percepción del color*
De los órganos del oído y del equilibrio		acúfenos
Del sistema cardíaco		arritmia (taquicardia).
De los vasos sanguíneos	hipertensión	ataque isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis
Del tracto gastrointestinal	diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia	pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, trastornos o cambios de color de la lengua	decoloración de la superficie de los dientes
Del sistema hepatobiliar	alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina	aumento de la bilirrubina total
De la piel y del tejido subcutáneo	picazón, erupción cutánea	angioedema, urticaria, dermatitis, lesiones cutáneas ampollares, sudoración excesiva	necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis alérgica		alopécia
Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo			rabdomiólisis*
De los riñones y del sistema urinario	aumento de la urea en sangre	insuficiencia renal, aumento de creatinina, poliuria
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias		trastornos vulvovaginales
Trastornos generales y en el sitio de administración	fiebre, dolor localizado	escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed
Pruebas	Química clínica: aumento de la lactato deshidrogenasa, creatina quinasa, lipasa, amilasa o del nivel postprandial (no en ayunas) de glucosa, disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato Hematología: aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos	Química clínica: aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros Hematología: aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos

* Véase la sección «Propiedades farmacéuticas».

** Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, la anemia se observó en el 2,0 % de los pacientes. En un programa de uso compasivo con pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia atribuibles al medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Las reacciones adversas relacionadas con la administración de linezolid que se consideraron raras y de gravedad severa incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Pediátricos

Los datos sobre la seguridad obtenidos en estudios clínicos con más de 500 niños (desde el nacimiento hasta 17 años) no indican diferencias en el perfil de seguridad del linezolid entre niños y adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase

5 ó 10 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

PrAT «Tehnolog».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Stara Prorizna, 8.