Laen®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LAEN® (LION®)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 compressa contiene 600 mg di linezolid;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido parzialmente pregelatinizzato, sodio amido glicolato (tipo A), idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, rivestimento Opadry 03B58600 bianco: idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, lisce su entrambi i lati, biconvesse, rivestite con film di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di agenti antimicrobici – gli ossazolidinoni.

Presenta attività in vitro nei confronti di batteri Gram-positivi aerobi e di microrganismi anaerobi.

Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica nelle cellule batteriche attraverso un meccanismo d'azione unico. In particolare, si lega a un sito sul ribosoma batterico (subunità 23S della 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S, componente essenziale del processo di traduzione.

Sensibilità.

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando la diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da far dubitare del beneficio dell'utilizzo del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili.

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Streptococcus gruppo C, Streptococcus gruppo G.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species*, Enterobacteriaceae*, Pseudomonas sp.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in base alle indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza.

Resistenza crociata.

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Linezolid, il principio attivo del medicinale Laen®, è una sostanza biologicamente attiva che si metabolizza formando derivati inattivi.

Assorbimento.

Linezolid viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1-2 ore dall'assunzione del medicinale. La biodisponibilità assoluta di linezolid per via orale è quasi del 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose. Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Diffusione nell'organismo.

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Il grado di legame alle proteine plasmatiche è di circa il 31% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione di linezolid a stato stazionario in volontari adulti sani è mediamente di 40-50 l. Dopo somministrazioni ripetute, la concentrazione di linezolid è stata misurata in diversi fluidi in un numero limitato di volontari negli studi di Fase 1. Il rapporto tra concentrazione di linezolid nella saliva e nel sudore rispetto a quella nel plasma è rispettivamente di 1,2:1 e 0,55:1.

Metabolismo.

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi acidi carbossilici ad anello aperto: il metabolita acido aminoetossiacetico (A) e il metabolita idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un processo enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione.

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene recuperato nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicando una riassunzione tubulare. Linezolid nelle feci è praticamente assente, mentre circa il 6% della dose viene recuperato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

Viene osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid. Ciò sembra essere il risultato di una clearance renale e non renale inferiore a concentrazioni più elevate di linezolid. Tuttavia, questa differenza nella clearance è lieve e non influenza significativamente il periodo di emivita apparente.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con grado più elevato di disfunzione renale. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. In uno studio su pazienti ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché concentrazioni plasmatiche di linezolid simili sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili informazioni sull'effetto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite extralospedaliera;
• infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate, inclusa l'infezione in caso di piede diabetico senza osteomielite concomitante, causata da Staphylococcus aureus (isolati sensibili e resistenti alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linezolid non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da pressione;
• infezioni cutanee e dei tessuti molli non complicate, causate da Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da Enterococcus faecium, comprese le infezioni associate a batteriemia.

Linezolid non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o accertamento di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Assunzione contemporanea di qualsiasi farmaco inibitore delle monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), o entro due settimane dal termine del trattamento con tali farmaci.

Ad eccezione dei casi in cui sia possibile un attento monitoraggio e controllo della pressione arteriosa, Laen® non deve essere somministrato ai pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in trattamento con i seguenti farmaci:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigine;
• inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoamminoossidasi.

Linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della monoamminoossidasi (MAO). I dati disponibili sull’uso di linezolid in pazienti in trattamento con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO sono molto limitati. Pertanto, l’uso di linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un attento monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa.

In volontari sani con pressione arteriosa normale, linezolid potenzia l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. L’assunzione contemporanea di linezolid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento medio della pressione arteriosa sistolica di 30–40 mmHg, rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi di farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando linezolid viene usato in associazione con questi farmaci.

Potenziali interazioni serotoninergiche.

Sono disponibili dati che mostrano l’assenza di sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia) in volontari sani che hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a intervalli di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. Tuttavia, nel periodo post-marketing è stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (ad esempio inibitori selettivi del reuptake della serotonina, SSRI) e oppioidi, sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene la combinazione di questi farmaci sia controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali sia essenziale l’uso sia di linezolid che di farmaci serotoninergici è descritto nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina.

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Linezolid non è un induttore del citocromo P450 (CYP450). Inoltre, linezolid non inibisce in modo clinicamente rilevante le isoforme del CYP (ad esempio 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) nell’uomo. Pertanto, non si prevede che linezolid influenzi la farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati da questi enzimi principali.

Rifampicina.

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato in 16 volontari sani maschi che hanno ricevuto linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto in media il valore di Cmax e AUC di linezolid rispettivamente del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37). Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin.

Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid a regime stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’International Normalized Ratio (INR) durante l’assunzione concomitante, mentre l’AUC dell’INR è diminuita del 5%. I dati sui pazienti che assumono contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico.

Antibiotici.

Aztreonam. La farmacocinetica di linezolid o aztreonam non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Gentamicina. La farmacocinetica di linezolid o gentamicina non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem/cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Miélosoppressione.

Sono stati segnalati casi di miélosoppressione (inclusa anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. Dopo l’interruzione del linezolid, i parametri ematici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell’inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l’uso del linezolid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) e nei pazienti con insufficienza epatica moderata, può verificarsi un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio dell’emocromo è necessario in questi gruppi di pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sulla funzionalità piastrinica; pazienti con grave insufficienza renale o con insufficienza epatica moderata o grave; pazienti il cui trattamento dura più di 10–14 giorni. Il linezolid dovrebbe essere utilizzato per trattare tali pazienti solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell’esame emocromocitometrico completo e, se possibile, del conteggio piastrinico.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata miélosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia ritenuta assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri ematici e adottare le opportune strategie terapeutiche.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dell’esame emocromocitometrico completo (inclusi emoglobina, conteggio piastrinico, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

In un gruppo di pazienti che avevano ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un’incidenza maggiore di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati segnalati casi di anemia con necessità di trasfusione anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati segnalati anche casi di anemia sideroblastica. Tra i casi per cui era noto il tempo di inizio del trattamento, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l’interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l’anemia.

Disparità nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni da catetere associate a batteri Gram-positivi:

in uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari indotte da catetere, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione da batteri Gram-positivi all’inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da organismi Gram-positivi erano simili (rapporto di prevalenza 0,96; intervallo di confidenza al 95 %: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza dei decessi è risultata significativamente più elevata (p=0,0162) nei pazienti con un ulteriore agente infettivo o in assenza di agenti infettivi all’inizio dello studio (rapporto di prevalenza 2,48; intervallo di confidenza al 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni da batteri Gram-negativi durante lo studio e sono deceduti a causa di infezioni da batteri Gram-negativi o polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta da batteri Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo se non ci sono altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l’infezione da batteri Gram-negativi.

Diarrea e colite associate all’uso di antibiotici.

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associati all’uso di antibiotici, inclusi colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite con esito letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’assunzione di linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata ad antibiotici, il trattamento attuale con agenti antibatterici (incluso il linezolid) deve essere interrotto e devono essere immediatamente avviate le opportune misure terapeutiche. In tali situazioni, è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica.

Sono stati segnalati casi di acidosi lattica con l’uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusi nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di acidosi lattica, devono essere valutati i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale.

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A seguito di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Questi eventi sono più comuni con l’uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Sindrome serotoninergica.

Sono state segnalate spontaneamente reazioni di sindrome serotoninergica legate all’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come gli SSRI) e oppioidi. Pertanto, l’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l’uso di linezolid e il trattamento concomitante con farmaci serotoninergici siano considerati essenziali. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l’interruzione di uno dei due farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa.

Salvo nei casi in cui sia possibile il monitoraggio del paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o con l’assunzione concomitante di farmaci come: simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico.

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico, talvolta progredita fino alla perdita della vista, in pazienti sottoposti a trattamento con linezolid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono informare il medico della comparsa di sintomi di alterazione della vista, come variazioni dell’acutezza visiva, alterazioni della percezione cromatica, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame oculistico urgente, eventualmente con invio all’oculista. Se un paziente assume linezolid per oltre i raccomandati 28 giorni, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, devono essere valutati i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di neuropatie può aumentare con l’uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con antibiotici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni.

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti in trattamento con linezolid. Nella maggior parte dei casi, un fattore di rischio riportato era la storia pregressa di convulsioni. I pazienti devono informare i medici se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO).

Il linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della monoaminoossidasi (MAO). Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetti antidepressivi. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono stati raccolti dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti con malattie di base e/o terapie concomitanti che comportano specifici rischi a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di linezolid in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina.

Ai pazienti si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia.

Segnalazioni nel periodo post-marketing indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, un inibitore reversibile non selettivo della MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L’uso di alcuni inibitori della MAO è associato a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale tra linezolid e ipoglicemia, i pazienti diabetici devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazione ipoglicemica durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe rendersi necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l’uso del farmaco ipoglicemizzante orale, dell’insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Nei pazienti trattati con linezolid sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi si sono verificati confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e morte. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli di sodio nel siero in pazienti a rischio di iponatriemia, ad esempio negli anziani, nei pazienti che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di sodio nel sangue (ad esempio diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide) e in altri pazienti a rischio di SIADH durante il trattamento con linezolid. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l’assunzione del medicinale Laen® e adottare le opportune misure terapeutiche.

Superinfezione.

Non ci sono dati sull’effetto del linezolid sulla microflora normale. L’uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, in circa il 3 % dei pazienti trattati con linezolid alle dosi raccomandate, è stata osservata la comparsa di candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezione durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Gruppi particolari di pazienti.

L’uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo in situazioni in cui il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo in situazioni in cui il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sesso.

Non è necessario un aggiustamento della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile.

Sono disponibili dati su una riduzione reversibile della fertilità e induzione di anomalie morfologiche negli spermatozoi in ratti maschi adulti a livelli di esposizione al linezolid approssimativamente pari a quelli previsti nell’uomo.

Non è noto l’effetto del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini.

Durata dell’uso.

La sicurezza e l’efficacia del linezolid con un trattamento superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Patologie specifiche.

Non ci sono esperienze sull’uso del linezolid per il trattamento di pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l’esperienza nell’uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Comparsa di batteri resistenti al farmaco.

È improbabile che la prescrizione di linezolid in assenza di un’infezione batterica diagnosticata o a scopo profilattico arrechi danno al paziente o aumenti il rischio di comparsa di batteri resistenti al farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

I dati sull’uso di linezolid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l’uomo. Laen® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

È necessario avvertire i pazienti della possibile comparsa di vertigini o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo» e «Effetti indesiderati») durante l’assunzione di linezolid e raccomandare loro di non guidare veicoli a motore né di usare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia.

Laen® deve essere somministrato 2 volte al giorno per via orale, indipendentemente dai pasti.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito sono state utilizzate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state stabilite.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

*Utilizzare linezolid in un’altra forma farmaceutica che consenta un dosaggio appropriato.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con linezolid per infusione endovenosa possono passare al trattamento con linezolid per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

La dose massima per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni non deve superare i 600 mg due volte al giorno.

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica del linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti del linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell’accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. Indipendentemente dalla funzionalità renale, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di linezolid simili; pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l’assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell’accumulo dei principali metaboliti, si dovrà valutare attentamente l’uso di linezolid nei pazienti con insufficienza renale e con potenziali rischi legati all’accumulo di tali metaboliti. Sia il linezolid che i due metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull’impatto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica del linezolid. Poiché circa il 30% della dose viene eliminato entro 3 ore durante una sessione di emodialisi della durata di 3 ore, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a emodialisi dopo la fine della procedura.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, i dati clinici in merito sono limitati; pertanto, si raccomanda di utilizzare il linezolid in questi pazienti solo quando il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio potenziale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica è indicato per bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antitossico specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico unito a misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30% della dose assunta viene eliminato entro 3 ore mediante emodialisi, ma non vi sono dati sull’eliminazione del linezolid mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono in parte eliminati mediante emodialisi.

Reazioni avverse.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti da studi clinici in cui pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni più frequentemente segnalate sono state diarrea (8,9%), cefalea (4,2%), nausea (6,9%) e vomito (4,3%).

Le reazioni avverse più comuni segnalate che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse indotte dal farmaco.

Ulteriori reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio del prodotto sono elencate di seguito con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Le reazioni avverse segnalate durante il trattamento sono elencate di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rare (< 1/10000); frequenza non nota – la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili.

Infezioni e infestazioni: frequenti – candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni fungine; non frequenti – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*, vaginite.

Sistema emolinfopoietico: frequenti – trombocitopenia*, anemia*†; non frequenti – pancitopenia*, eosinofilia, leucopenia*, neutropenia; rare – anemia sideroblastica*; frequenza non nota – mielosoppressione*.

Sistema immunitario: rare – anafilassi.

Metabolismo e nutrizione: non frequenti – iponatriemia; rare – acidosi lattica*.

Disturbi psichici: frequenti – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: frequenti – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non frequenti – ipoestesia, parestesia, convulsioni*, neuropatia periferica*; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**.

Organi di senso: non frequenti – peggioramento della vista, annebbiamento visivo*, neuropatia ottica*; rare – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Orecchio e labirinto: non frequenti – acufene.

Sistema cardiaco: non frequenti – aritmia (tachicardia).

Sistema vascolare: frequenti – ipertensione arteriosa; non frequenti – flebite, tromboflebite, attacco ischemico transitorio.

Apparato gastrointestinale: frequenti – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stipsi, dispepsia; non frequenti – secchezza orale, gastrite, meteorismo, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, pancreatite, stomatite, alterazioni o cambiamento di colore della lingua; rare – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: frequenti – alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST, fosfatasi alcalina; non frequenti – aumento della bilirubina totale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenti – prurito, eruzioni cutanee; non frequenti – angioedema, dermatite, iperidrosi, orticaria; rare – lesioni bollose della pelle, inclusi sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, vasculite allergica; frequenza non nota – alopecia.

Apparato renale e delle vie urinarie: frequenti – aumento dell’azotemia; non frequenti – poliuria, insufficienza renale, aumento della creatinina.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non frequenti – disturbi vulvovaginali.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: frequenti – febbre, dolore localizzato; non frequenti – brividi, affaticamento, aumento della sensazione di sete.

Esami di laboratorio.

Chimica clinica:

• frequenti – aumento di AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina, azotemia, creatinfosfochinasi, lipasi, amilasi; diminuzione delle proteine totali, albumina, sodio, calcio, aumento o diminuzione di potassio o bicarbonato, aumento della glicemia postprandiale (non a digiuno);
• non frequenti – aumento della bilirubina, creatinina, sodio, calcio, diminuzione della glicemia in assenza di digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri.

Ematologia:

• frequenti – aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, ematocrito o numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti;
• non frequenti – aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

** Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

†Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. In un programma di utilizzo compassionevole con farmaco non registrato, che includeva pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo l’assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusioni di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Le reazioni avverse associate all’uso di linezolid che sono state valutate raramente come reazioni gravi includono dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali, in seguito all’uso di linezolid, un inibitore non selettivo delle monoamminoossidasi (MAO) a azione reversibile. L’assunzione di alcuni inibitori delle MAO è stata associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Nei casi descritti, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

4 compresse in blister, 1 blister in confezione cartonata.

10 compresse in blister, 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «GLEDFARM LTD».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, viale Davydovskoho Hryhoriya, 54.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Laen®

(LION®)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 compressa contiene 600 mg di linezolid;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido parzialmente pregelatinizzato, sodio amilglicolato (tipo A), idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, rivestimento Opadry 03B58600 bianco: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, biconvesse, lisce su entrambi i lati, rivestite con film di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici – gli ossazolidinoni.

Esso mostra attività in vitro nei confronti di batteri Gram-positivi aerobi e di microrganismi anaerobi.

Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica nelle cellule batteriche attraverso un meccanismo d'azione unico. In particolare, si lega a una regione del ribosoma batterico (subunità 23S della 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S, componente essenziale del processo di traduzione.

Sensibilità.

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili.

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Streptococcus gruppo C, Streptococcus gruppo G.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species*, Enterobacteriaceae*, Pseudomonas sp.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili secondo le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza.

Resistenza crociata.

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi penicillina- ed eritromicina-resistenti) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Linezolid, principio attivo di Laen®, è una sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata formando derivati inattivi.

Assorbimento.

Linezolid viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore dall'assunzione del farmaco. La biodisponibilità assoluta di linezolid per via orale è quasi del 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento posologico. Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax si riduce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione nell'organismo.

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Il grado di legame alle proteine plasmatiche è di circa il 31% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari adulti sani è mediamente di 40-50 l. Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione di linezolid è stata misurata in diversi fluidi in un numero limitato di volontari negli studi di Fase 1. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e nel sudore rispetto a quella nel plasma è rispettivamente di 1,2:1 e 0,55:1.

Metabolismo.

Linezolid viene principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi ad anello aperto dell'acido carbossilico: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B avviene tramite un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid viene metabolizzato in misura minima, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione.

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovata nell'urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

Viene osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid. Ciò sembra essere il risultato di una ridotta clearance renale e non renale alle concentrazioni più elevate di linezolid. Tuttavia, questa differenza nella clearance è minima e non influenza significativamente il periodo di emivita apparente.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con grado più elevato di disfunzione renale. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (IRST) in emodialisi. In uno studio su pazienti con IRST, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di linezolid sono risultate simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite acquisita in comunità;
• infezioni complicate della cute e dei suoi annessi, comprese le infezioni in pazienti con piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (isolati sensibili e resistenti alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Laen® non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito;
• infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi, causate da Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da Enterococcus faecium, comprese infezioni associate a batteriemia.

Laen® non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o accertamento di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Assunzione contemporanea di qualsiasi farmaco inibitore delle monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), o nei due settimane successive all’assunzione di tali farmaci.

Ad eccezione dei casi in cui sia possibile un’osservazione e un monitoraggio accurati della pressione arteriosa, Laen® non deve essere somministrato a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in trattamento con i seguenti medicinali:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoalettivo, episodi acuti di vertigini;
• inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con il medicinale (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoamminoossidasi.

Il linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della monoamminoossidasi (MAO). I dati disponibili sull’uso del linezolid in pazienti in trattamento con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO sono molto limitati. Pertanto, l’uso del linezolid in tali circostanze non è raccomandato se non è possibile un monitoraggio accurato del paziente (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa.

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid potenzia l’aumento della pressione arteriosa indotto dalla pseudoefedrina e dal cloridrato di fenilpropanolamina. L’assunzione contemporanea di linezolid e pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica di 30–40 mmHg in media, rispetto ad un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e di 8–11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti in pazienti con ipertensione. Si raccomanda di titolare con attenzione la dose di farmaci con effetto vasopressore, compresi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in associazione con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche.

Sono disponibili dati che escludono manifestazioni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia) in volontari sani che hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a intervalli di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. Tuttavia, nel periodo post-marketing è stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva contemporaneamente linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid in associazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, SSRI) e oppioidi, sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se l’associazione di questi farmaci è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali sia essenziale l’uso sia di linezolid che di farmaci serotoninergici è descritto nel paragrafo «Precauzioni per l’uso».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina.

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg, non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò suggerisce che è necessario evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (come formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia, come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Il linezolid non è un induttore del citocromo P450 (CYP450). Inoltre, il linezolid non inibisce l’attività di isoforme CYP clinicamente rilevanti (ad esempio 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) nell’uomo. Pertanto, non si prevede che il linezolid influenzi la farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati da questi enzimi principali.

Rifampicina.

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in 16 volontari sani di sesso maschile, ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto in media i valori di Cmax e AUC del linezolid rispettivamente del 21 % (IC 90 % 15, 27) e del 32 % (IC 90 % 27, 37). Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin.

Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid a regime stazionario, si è osservata una riduzione media del 10 % del valore massimo del rapporto normalizzato internazionale (INR) durante la co-somministrazione, mentre l’AUC dell’INR è diminuita del 5 %. I dati disponibili su pazienti che assumono contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutarne il significato clinico.

Antibiotici.

Aztreonam. La farmacocinetica del linezolid o dell’aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato un effetto additivo o indifferente tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem/cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche particolari di impiego.

Mielsoppressione.

Sono stati riportati casi di mielsoppressione (inclusa anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. Dopo l’interruzione del linezolid, i parametri ematici alterati sono tornati ai valori osservati prima dell’inizio del trattamento. Il rischio di sviluppare tali effetti è probabilmente correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l’uso del linezolid può comportare un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) e nei pazienti con insufficienza epatica moderata, può verificarsi un aumento dell’incidenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio dell’emocromo è necessario in questi gruppi di pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull’attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale o con insufficienza epatica moderata o grave; pazienti con un trattamento di durata superiore a 10–14 giorni. L’uso del linezolid in tali pazienti dovrebbe avvenire solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell’esame emocromocitometrico completo e, se possibile, del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una mielsoppressione significativa, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia ritenuta assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri ematici e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dell’esame emocromocitometrico completo (inclusi i livelli di emoglobina, il conteggio delle piastrine, il numero totale dei leucociti e la formula leucocitaria differenziata) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

In un gruppo di pazienti che avevano ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un’incidenza maggiore di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia con necessità di trasfusione anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati inoltre riportati casi di anemia sideroblastica. Tra i casi con informazioni disponibili sul momento dell’inizio del trattamento, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l’interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l’anemia.

Disparità nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni da catetere a carico del sistema circolatorio causate da microrganismi Gram-positivi:

in uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari indotte da catetere, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità è stata la presenza di infezione da microrganismi Gram-positivi all’inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi sono risultati simili (rapporto di rischio prevalente 0,96; intervallo di confidenza al 95 %: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid l’incidenza di decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con ulteriore microrganismo patogeno o assenza di microrganismi all’inizio dello studio (rapporto di rischio prevalente 2,48; intervallo di confidenza al 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio è stato osservato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni da microrganismi Gram-negativi durante lo studio e sono deceduti a causa di infezioni da microrganismi Gram-negativi o infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante confermata o sospetta da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo se non sono disponibili altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l’infezione da microrganismi Gram-negativi.

Diarrea e colite associate all’uso di antibiotici.

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all’uso di antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’assunzione di linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata ad antibiotici, è necessario interrompere il trattamento in corso con agenti antibatterici (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In tali situazioni, è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica.

Sono stati riportati casi di acidosi lattica con l’uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale.

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatie (periferica e del nervo ottico). Tali fenomeni sono più comuni con l’uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Sindrome serotoninergica.

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come gli SSRI) e oppioidi. Pertanto, l’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l’uso sia di vitale importanza. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a stretta osservazione per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l’interruzione di uno dei due farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi di astinenza.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa.

Salvo nei casi in cui sia possibile un’osservazione attenta del paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o assunzione concomitante di farmaci come: simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico.

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico, talvolta progredita fino alla perdita della vista, in pazienti sottoposti a trattamento con linezolid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono informare il medico della comparsa di sintomi di alterazione della vista, come variazioni dell’acutezza visiva, alterazioni della percezione dei colori, visione sfocata o perdita di una parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame urgente e, se necessario, una visita specialistica oculistica. Se un paziente assume linezolid per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o del nervo ottico, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare con l’uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con antibiotici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni.

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti in trattamento con linezolid. Nella maggior parte dei casi, era presente come fattore di rischio una storia pregressa di convulsioni. I pazienti devono informare i medici se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori della monoamino ossidasi.

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della monoamino ossidasi (MAO). Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetti antidepressivi. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull’uso del farmaco in pazienti con malattie di base e/o terapie concomitanti che comportano specifici rischi a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di linezolid in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina.

Ai pazienti si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia.

Segnalazioni nel periodo post-registrazione indicano episodi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolid e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti diabetici devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l’assunzione del farmaco ipoglicemizzante orale, dell’insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Nei pazienti trattati con linezolid sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi si sono manifestati confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e morte. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti a rischio di iponatriemia, ad esempio negli anziani, nei pazienti che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di sodio nel sangue (ad esempio diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide) e in altri pazienti a rischio di SIADH durante il trattamento con linezolid. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l’assunzione del medicinale Laen® e adottare le opportune misure terapeutiche.

Superinfezione.

Non sono disponibili dati sull’effetto del linezolid sulla flora microbica normale. L’uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, in circa il 3 % dei pazienti trattati con linezolid alle dosi raccomandate, è stata osservata la comparsa di candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezione durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate.

Gruppi di pazienti particolari.

L’uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sesso.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile.

Sono disponibili dati su una riduzione reversibile della fertilità e su una morfologia anomala indotta negli spermatozoi di ratti adulti maschi a livelli di esposizione al linezolid simili a quelli previsti nell’uomo.

Non è noto l’eventuale effetto del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini.

Durata dell’uso.

La sicurezza e l’efficacia del linezolid con un trattamento superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Patologie specifiche.

Non esiste esperienza nell’uso di linezolid per il trattamento di pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l’esperienza nell’uso di linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Comparsa di batteri resistenti al farmaco.

È improbabile che la prescrizione di linezolid in assenza di un’infezione batterica diagnosticata o a scopo profilattico arrechi danno al paziente o aumenti il rischio di comparsa di batteri resistenti al farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

I dati sull’uso di linezolid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l’uomo. Laen® non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento.

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, si deve interrompere l’allattamento durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati») durante l’assunzione di linezolid e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia.

Laen® va somministrato 2 volte al giorno per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico della terapia.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza ed efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state stabilite.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni sulla posologia in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

*Utilizzare linezolid in un’altra forma farmaceutica che consenta un dosaggio adeguato.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con linezolid per infusione endovenosa possono passare al trattamento con linezolid per uso orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

La dose massima per gli adulti e per i bambini di età pari o superiore a 12 anni non deve superare i 600 mg due volte al giorno.

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica del linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti del linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell’accumulo nei pazienti con un grado maggiore di gravità della disfunzione renale. Indipendentemente dalla funzionalità renale, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di linezolid simili; pertanto, non è raccomandato alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l’assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell’accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l’uso del linezolid nei pazienti con insufficienza renale e con potenziali rischi di accumulo di tali metaboliti. Sia il linezolid che i due metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull’effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica del linezolid. Poiché circa il 30% della dose somministrata viene eliminato entro 3 ore durante una sessione di emodialisi di 3 ore, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo l’emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, i dati clinici in merito sono limitati; pertanto, si raccomanda di utilizzare il linezolid in questi pazienti solo quando il beneficio atteso dal trattamento supera il rischio potenziale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica deve essere utilizzato nei bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico associato a misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30% della dose assunta viene eliminato entro 3 ore mediante emodialisi, ma non vi sono dati sull’eliminazione del linezolid mediante dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono in parte eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti da studi clinici in cui pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state diarrea (8,9%), cefalea (4,2%), nausea (6,9%) e vomito (4,3%).

Le reazioni avverse più comuni segnalate che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse indotte dal farmaco.

Ulteriori effetti indesiderati segnalati dopo l’immissione in commercio del medicinale sono elencati di seguito con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Le reazioni avverse segnalate durante il trattamento sono elencate di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota – la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Infezioni e infestazioni: comune – candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni fungine; non comune – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*, vaginite.

Sistema emolinfopoietico: comune – trombocitopenia*, anemia*†; non comune – pancitopenia*, eosinofilia, leucopenia*, neutropenia; raro – anemia sideroblastica*; frequenza non nota – mielosoppressione*.

Sistema immunitario: raro – anafilassi.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: non comune – iponatriemia; raro – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici: comune – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, alterazione del gusto (gusto metallico), capogiri; non comune – ipoestesia, parestesia, convulsioni*, neuropatia periferica*; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**.

Organi della vista: non comune – riduzione dell’acuità visiva, offuscamento della vista*, neuropatia ottica*; raro – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Organi dell’udito e dell’orecchio interno: non comune – acufene.

Cuore: non comune – aritmia (tachicardia).

Vasi sanguigni: comune – ipertensione arteriosa; non comune – flebite, tromboflebite, attacco ischemico transitorio.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia; non comune – secchezza orale, gastrite, meteorismo, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, pancreatite, stomatite, alterazioni o cambiamenti di colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST, fosfatasi alcalina; non comune – aumento della bilirubina totale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – prurito, eruzione cutanea; non comune – angioedema, dermatite, iperidrosi, orticaria; raro – lesioni bollose della pelle, inclusi sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, vasculite allergica; frequenza non nota – alopecia.

Renella e sistema urinario: comune – aumento dell’azoto ureico nel sangue; non comune – poliuria, insufficienza renale, aumento della creatinina.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – disturbi vulvovaginali.

Disturbi generali: comune – febbre, dolore localizzato; non comune – brividi, affaticamento, aumento della sensazione di sete.

Esami di laboratorio.

Chimica clinica:

• comune – aumento di AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina, azoto ureico nel sangue, creatinfosfochinasi, lipasi, amilasi; diminuzione di proteine totali, albumina, sodio, calcio, aumento o diminuzione di potassio o bicarbonato, aumento della glicemia postprandiale (non a digiuno);
• non comune – aumento di bilirubina, creatinina, sodio, calcio, diminuzione della glicemia in assenza di digiuno, aumento o diminuzione di cloruri.

Ematologia:

• comune – aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell'emoglobina, ematocrito o numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti;
• non comune – aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

** Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

†Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Nel programma di utilizzo compassionevole con farmaco non registrato, che ha coinvolto pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra i casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusioni di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Le reazioni avverse associate all’uso di linezolid che sono state valutate come raramente gravi includono dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, un inibitore non selettivo dell’MAO a azione reversibile, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori dell’MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In questi casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

4 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

10 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.