Laen®

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku Lekarskiego Laen® (LION®)

SkÅ ad:

substancja czynna: linezolid;

1 tabletka zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ‚owa, skrojonia czÄ Ć ciowo żelatynizowana, sodowa skrojonia glikolan (typ A), hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, powÅ'oka Opadry 03B58600 biaÅ'a: hydroksypropyloceluloza (hipromeloza), dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol.

PostaÄ ' leku. Tabletki powlekane.

GÅ'ówne wÅ'aściwoÅ ci fizykochemiczne: owalne, gÅ'adkie z obu stron tabletki dwuwypukÅ'e, powlekane biaÅ'a powÅ'okÄ ' filmogennÄ ', koloru biaÅ'ego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy.

Linezolid jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym należącym do nowej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych – oksazolidonów.

Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich tlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych.

Linezolid wykazuje selektywne działanie hamujące syntezę białek w komórkach bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. W szczególności wiąże się z określonym miejscem w rybosomie bakteryjnym (podjednostka 23S z 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S, który jest ważnym składnikiem procesu translacji.

Wrażliwość.

Zakres nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zalecane jest korzystanie z lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozpowszechnienia oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych typów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie tlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, bakterie z rodzaju koagulazo-ujemne stafylokoków, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species*, Enterobacteriaceae*, Pseudomonas sp.

*Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Oporność.

Oporność krzyżowa.

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych stafylokoków, opornych na wancomycynę enterokoków, jak również odpornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Oporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Linezolid, substancja czynna leku Laen®, jest substancją biologicznie aktywną, która ulega metabolizmowi z tworzeniem się pochodnych nieaktywnych.

Wchłanianie.

Linezolid jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 1–2 godzin po podaniu leku. Biologiczna dostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Dlatego linezolid może być stosowany doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki. Linezolid można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% po podaniu linezolidu z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowita ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0-∞, jest podobna w obu przypadkach.

Rozkład w organizmie.

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l. Po wielokrotnym podaniu stężenie linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników w badaniach fazy 1. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie i potu do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1 i 0,55:1.

Metabolizm.

Linezolid ulega głównie metabolizmowi poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z powstaniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przewiduje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B jest pośredniczone nieenzymatycznym mechanizmem obejmującym chemiczne utlenienie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid ulega minimalnemu metabolizmowi z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie są w pełni poznane.

Eliminacja.

Klirens pozanerkiowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wykrywa się w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid praktycznie nie występuje w kale, natomiast około 6% dawki leku wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu. Wydaje się, że jest to wynik niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego przy wyższych stężeniach linezolidu. Jednak różnica ta jest niewielka i nie wpływa znacząco na pozorny okres półtrwania.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym nasila się to wraz ze wzrostem ciężkości zaburzeń czynności nerek. Farmakokinetykę linezolidu i jego dwóch metabolitów badano również u pacjentów w terminalnym stadium niewydolności nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od czynności nerek, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia kumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowność stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek oraz potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i oba metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu ciężkości. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby nie była oceniana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; linezolid nie był badany w leczeniu odleżyn;
• nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• infekcje oporne na wancomycynę, wywołane przez Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linezolid nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię skierowaną przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Jednoczesne stosowanie leków, które hamują monoaminooksydazę A i B (takich jak fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid), lub w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu ich stosowania.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Laen® nie powinien być stosowany u pacjentów z poniższymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fiochromocytoza, karcynoid, tarczyca toksyczna, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaafektywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspirona.

Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wiążące się z ryzykiem wynikającym z hamowania MAO są bardzo ograniczone. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić starannego obserwowania i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę hydrochloran. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy hydrochloranu prowadzi do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mmHg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mmHg wywołanego wyłącznie przez linezolid, o 14–18 mmHg wywołanego wyłącznie przez pseudofedrynę lub fenylopropanolaminę oraz o 8–11 mmHg przy stosowaniu placebo. Badania tego typu nie były prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się staranne dozowanie leków o działaniu wazopresyjnym, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne.

Brak danych o wystąpieniu zespołu serotoniowego (dezorientacja, pobudzenie, niepokój, drżenie, rumień, nadmierne pocenie się, hipertermia) u zdrowych ochotników przyjmujących dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg co 4 godziny) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. Jednak w okresie postmarketingowym otrzymano jedno zgłoszenie o wystąpieniu objawów przypominających zespół serotoniowy u pacjenta przyjmującego linezolid i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

Podczas klinicznego stosowania linezolidu w połączeniu z lekami serotonergicznymi, w tym antydepresantami (np. selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)) i opioidami, opisano przypadki wystąpienia zespołu serotoniowego. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

U pacjentów przyjmujących linezolid i tyraminę w dawce poniżej 100 mg nie obserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to, że należy unikać jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (tj. dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niewydystylowanych napojów alkoholowych i fermentowanych produktów sojowych, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450.

Linezolid nie jest induktorem cytochromu P450 (CYP450). Ponadto linezolid nie hamuje klinicznie istotnych izoform CYP (np. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) u ludzi. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te główne enzymy.

Ryfampicyna.

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u 16 zdrowych mężczyzn ochotników, którym podawano linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżyła wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21% (90% przedział ufności 15, 27) i średnio o 32% (90% przedział ufności 27, 37), odpowiednio. Mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warakaryna.

Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i linezolidu zaobserwowano średnie obniżenie maksymalnego międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o 10% oraz AUC INR o 5%. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić znaczenie kliniczne.

Antybiotyki.

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenemem/cyklatastatynem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki linezolidu.

Szczególne środki ostrożności.

Zespół mielosupresyjny.

Zgłaszano występowanie mielosupresji (w tym anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów przyjmujących linezolid. Po odstawieniu linezolidu wartości zmienionych parametrów krwi powracały do poziomów obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian w morfologii krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego konieczne jest staranne monitorowanie morfologii krwi u następujących grup pacjentów: pacjentów z istniejącą już anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów przyjmujących leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Leczenie linezolidem u tych pacjentów powinno być stosowane wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

W przypadku rozwoju znacznej mielosupresji podczas leczenia linezolidem należy rozważyć odstawienie leku. Wyjątek stanowią sytuacje, w których kontynuacja leczenia jest uznawana za absolutnie niezbędną. W takich przypadkach należy prowadzić staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wprowadzić odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się co tydzień monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

U grupy pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Pacjenci ci częściej wymagali transfuzji krwi. O przypadkach anemii wymagającej transfuzji krwi zgłaszano również w okresie pogwarancyjnym. Anemia ta częściej występowała u pacjentów przyjmujących linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano również przypadki anemii sidersoblastycznej. W przypadkach, dla których znany był czas rozpoczęcia leczenia, większość pacjentów przyjmowała linezolid przez ponad 28 dni. Po odstawieniu linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z infekcjami układu krążenia związanymi z kateterem, wywołanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie:

w trakcie otwartego badania z udziałem pacjentów z ciężkimi infekcjami naczyniowymi spowodowanymi przez kateter, zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksyacyliną (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez drobnoustroje Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % przedział ufności: 0,58–1,59), ale w grupie leczonej linezolidem częstość zgonów była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % przedział ufności: 1,38–4,46). Największa nierównowaga występowała podczas leczenia i w ciągu 7 dni po odstawieniu badanego leku. U większości pacjentów w grupie leczonej linezolidem wykryto infekcje Gram-ujemne podczas badania, a pacjenci ci zmarli na infekcje wywołane przez drobnoustroje Gram-ujemne oraz na infekcje polimikrobowe. Dlatego w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez drobnoustroje Gram-ujemne, linezolid powinien być stosowany wyłącznie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diaree i kolity związane z antybiotykoterapią.

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i zapalenia okrężnicy związane z antybiotykoterapią, w tym pseudobłoniaste zapalenie okrężnicy i biegunkę związaną z Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby uwzględnić możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykoterapią należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Acidoza mleczanowa.

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano przypadki rozwoju acydozy mleczanowej. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i przejawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju acydozy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów.

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak acidoza mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Zjawiska te są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Zespół serotoniny.

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny w wyniku jednoczesnego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresyjnych (np. SSRI) i opioidowych. Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowanie linezolidu oraz jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod stałą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpiręksja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć odstawienie któregoś z leków. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest obserwowanie pacjentów pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą toksyczną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (np. pseudofedryna), wazopresorów (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego.

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego, która czasem postępowała do utraty wzroku, u pacjentów leczonych linezolidem. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów leczonych przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić powiadomienie lekarza o wystąpieniu objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zaburzenia percepcji barw, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować jego wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymywali lub niedawno otrzymali leczenie antybakteryjne w celu leczenia gruźlicy.

Drżenie mięśni.

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów przyjmujących linezolid. W większości przypadków jako czynnik ryzyka podawano historię drgawek. Pacjentom należy zalecić powiadomienie lekarza, jeśli wcześniej wystąpiły u nich drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Linezolid jest niezwyrodnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii antybakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W trakcie badań interakcji leków oraz badań bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami współistniejącymi i/lub jednoczesnym przyjmowaniem leków, które wiążą się z określonymi ryzykami związanymi z hamowaniem MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić starannego nadzoru i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipoglikemia.

Doniesienia z okresu pogwarancyjnego wskazują na przypadki wystąpienia objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwyrodnego, odwracalnego inhibitory MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące. Przyjmowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemizujące. Choć związek przyczynowo-skutkowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemizującego lub odstawienie doustnego środka hipoglikemizującego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

U pacjentów przyjmujących linezolid obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD). W tych przypadkach wystąpiły dezorientacja, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach – niewydolność oddechowa i śmierć. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, np. u osób starszych, u pacjentów przyjmujących leki mogące obniżyć stężenie sodu we krwi (np. diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd) oraz u innych pacjentów z ryzykiem ZNSHAD podczas stosowania linezolidu. W przypadku pojawienia się objawów i objawów hiponatremii i/lub ZNSHAD należy odstawić lek Laen® i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne.

Superinfekcja.

Brak danych dotyczących wpływu linezolidu na normalną mikroflorę. Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład u około 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Specjalne grupy pacjentów.

Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Linezolid należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczych.

Dostępne są dane dotyczące odwracalnego obniżenia płodności i indukowanej nieprawidłowej morfologii plemników u dorosłych szczurów samców przy stężeniu ekspozycji na linezolid zbliżonym do oczekiwanego u ludzi.

Nie wiadomo, czy linezolid może wpływać na funkcję rozrodczą mężczyzn.

Długość stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

Osobliwe choroby.

Brak doświadczenia w stosowaniu linezolidu u pacjentów z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, uszkodzeniami niedokrwiennymi lub gangreną. Dlatego doświadczenie stosowania linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Pojaw bakterii opornych na lek.

Mało prawdopodobne, że przepisanie linezolidu w przypadku braku rozpoznanej infekcji bakteryjnej lub w celu zapobiegania spowoduje szkodę pacjentowi lub zwiększy ryzyko pojawienia się bakterii opornych na lek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Laen® nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia lekiem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów silnikowych lub pracy z innymi urządzeniami.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Laen® należy podawać 2 razy na dobę doustnie niezależnie od posiłku.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od efektu klinicznego terapii.

Poniższe zalecenia dotyczące długości leczenia zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia wynosi 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały ustalone.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania długości leczenia w przypadku infekcji towarzyszących bakteriemii.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

*Zastosowywać linezolid w innej postaci leku z możliwością odpowiedniego dozowania.

Pacjenci, u których leczenie zostało rozpoczęte za pomocą linezolidu do wlewu dożylnego, mogą być przekształceni na leczenie linezolidem do stosowania doustnego. W takim przypadku dobór dawki nie jest wymagany, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Maksymalna dawka dla dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta u pacjentów z cięższym stopniem dysfunkcji nerek. Osiągane stężenia linezolidu we krwi są takie same niezależnie od funkcji nerek, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak wziąć pod uwagę brak informacji na temat klinicznego znaczenia kumulowania się głównych metabolitów przy zastosowaniu linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalnymi ryzykami ich akumulacji. Zarówno linezolid, jak i jego dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu. Ponieważ około 30% dawki leku jest wydalanej w ciągu 3 godzin po podaniu podczas trzygodzinnego sesji hemodializy, linezolid należy podawać pacjentom po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ze względu jednak na ograniczone dane kliniczne w tej kwestii zaleca się stosowanie linezolidu tym pacjentom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek w tej postaci leku należy stosować dzieciom powyżej 12. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie znano specyficznego antydota.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem działań wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30% podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin podczas hemodializy, jednak brak danych dotyczących wydalania linezolidu za pomocą dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również częściowo usuwane podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Poniższe informacje oparte są na danych z badań klinicznych, w których dorośli pacjenci otrzymywali zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,9%), ból głowy (4,2%), nudności (6,9%) i wymioty (4,3%).

Najczęstsze działania niepożądane, o których informowano i które prowadziły do odstawienia leku, to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. Ocenia się, że około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu rozwoju działań niepożądanych spowodowanych lekiem.

Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek wymieniono poniżej z częstotliwością występowania określoną jako „częstotliwość nieznana”, ponieważ nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych.

Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia przedstawiono poniżej według następującej klasyfikacji częstotliwości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); nieczęsto (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstotliwość nieznana – nie można ustalić częstotliwości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – kolity związane z antybiotykoterapią, w tym kolit pseudomembranozną*, zapalenie pochwy.

Układ krwi i układ limfatyczny: często – trombocytopenia*, anemia*†; rzadko – pancytopenia*, eozynofilia, leukopenia*, neutropenia; nieczęsto – anemia sidersztalna*; częstotliwość nieznana – mielosupresja*.

Układ odpornościowy: nieczęsto – anafilaksja.

Układ metaboliczny i zaburzenia odżywiania: rzadko – hiponatremia; nieczęsto – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny smak), zawroty głowy; rzadko – hipestezja, parestezje, drgawki*, neuropatia obwodowa*; częstotliwość nieznana – zespół serotoniny**.

Układ wzroku: rzadko – pogorszenie ostrości widzenia, zamazanie widzenia*, neuropatia wzrokowa*; nieczęsto – defekt pola widzenia*; częstotliwość nieznana – zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zmiany percepcji koloru*.

Układ słuchu i przedsionkowy: rzadko – szumy w uszach.

Układ sercowo-naczyniowy: rzadko – arytmia (tachykardia).

Układ naczyniowy: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – zapalenie żył, zatorowość żylna, przejściowy atak niedokrwienny.

Układ pokarmowy: często – biegunka, nudności, wymioty, lokalny lub ogólny ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, dyspepsja; rzadko – suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia brzucha, zapalenie języka, częste wodniste wypróżnienia, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiany koloru języka; nieczęsto – wybielanie powierzchni zębów.

Układ wątrobowo-pęcherzowy: często – odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby, wzrost stężenia ALT, AST, fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Układ skórny i podskórny: często – swędzenie, wysypka; rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, pokrzywka; nieczęsto – pęcherzyce skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, zapalenie naczyń alergiczne; częstotliwość nieznana – łysienie.

Układ moczowy i nerek: często – podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi; rzadko – poliuria, niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: rzadko – zaburzenia pochwy i sromu.

Zaburzenia ogólne: często – gorączka, ból lokalny; rzadko – dreszcze, zmęczenie, zwiększony pragnienie.

Badania.

Badania biochemiczne:

• często – podwyższenie AST, ALT, LDH, fosfatazy alkalicznej, stężenia azotu mocznika we krwi, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy; obniżenie całkowitego białka, albumin, sodu, wapnia, podwyższenie lub obniżenie potasu lub bikarbonatu, podwyższenie stężenia glukozy po posiłku;
• rzadko – podwyższenie bilirubiny, kreatyniny, sodu, wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie chlorów.

Hematologia:

• często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby krwinek czerwonych, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek;
• rzadko – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

†W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W programie stosowania niezarejestrowanego leku w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po stosowaniu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 z 1326) w porównaniu do 12,3% (53 z 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 z 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15% (8 z 53) u tych leczonych > 28 dni.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem linezolidu, które rzadko były oceniane jako działania niepożądane ciężkiego stopnia: lokalny ból brzucha, przejściowy atak niedokrwienny i nadciśnienie tętnicze.

W okresie po rejestracji leku zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi, którym podawano linezolid – nieselektywny inhibitor MAO działający odwracalnie. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy przyjmują insulę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie po rejestracji leku, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólnie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

4 tabletki w blistrze, 1 blister w opakowaniu kartonowym.

10 tabletek w blistrze, 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

TOV „GLEDPHARM LTD”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygoria, 54.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Laen®

(LION®)

Skład:

substancja czynna: linezolid (linezolid);

1 tabletka zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobia częściowo żelatynizowana, skrobioglikolan sodu (typ A), hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, powłoka Opadry 03B58600 biała: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne, gładkie z obu stron dwuwypukłe tabletki powlekane, białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne właściwości.

Linezolid jest syntetycznym lekiem przeciwbakteryjnym należącym do nowej klasy środków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów.

Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych.

Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białek w komórkach bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. W szczególności wiąże się z określonym miejscem na rybosomie bakteryjnym (podjednostka 23S z 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S, który jest ważnym składnikiem procesu translacji.

Wrażliwość.

Zakres nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzeby, gdy poziom rozpowszechnienia oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest na tyle wysoki, że korzyść z zastosowania leku wywołuje wątpliwości, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów zakażeń, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie tlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, koagulazo-ujemne stafylokokowe, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species*, Enterobacteriaceae*, Pseudomonas sp.

*Skuteczność kliniczna została wykazana dla wrażliwych szczepów zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność.

Odporność krzyżowa.

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (MRSA – metycylinoodpornych stafylokoków, VRE – opornych na wancomycynę enterokoków, oraz odpornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych.

Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w rRNA 23S.

Farmakokinetyka.

Linezolid, substancja czynna leku Laen®, jest substancją biologicznie aktywną, która metabolizuje się do nieaktywnych pochodnych.

Wchłanianie.

Linezolid jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin po przyjęciu leku. Biologiczna dostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. Dlatego linezolid może być stosowany doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki. Linezolid może być stosowany niezależnie od przyjęcia posiłku. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowita ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0-∞, jest podobna w obu przypadkach.

Rozkład w organizmie.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 31% i nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l. Po wielokrotnym podaniu stężenie linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników w badaniach fazy 1. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie i potu do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1 i 0,55:1.

Metabolizm.

Linezolid metabolizuje się głównie poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego, tworząc dwa nieaktywne pochodne kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolit kwasu aminoetoksyoctowego (A) oraz metabolit hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą chemiczne utlenienie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid ulega minimalnemu metabolizmowi z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak szlaki metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Eliminacja.

Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydalane jest z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% dawki leku wydala się z kalem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu. Wydaje się, że jest to skutkiem niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego przy wyższych stężeniach linezolidu. Jednak różnica ta jest niewielka i nie wpływa znacząco na pozorny okres półtrwania.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek o dowolnym stopniu nasilenia; jednak dwa główne metabolity linezolidu gromadzą się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta wraz ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz jego dwóch metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ niezależnie od funkcji nerek osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek oraz potencjalne ryzyko gromadzenia się tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i jego dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetyka linezolidu nie ulegała zmianie u 7 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B według skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu. Farmakokinetyki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie oceniano.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; liniezyd nie był badany w leczeniu trudno gojących się ran;
• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• oporne na wancomycynę infekcje wywołane przez Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteremią.

Liniezyd nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na liniezyd lub którykolwiek z innych składników leku.

Jednoczesne stosowanie jakichkolwiek leków hamujących monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selekloyna, moklobemid) lub w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu stosowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, lek Laen® nie powinien być stosowany u pacjentów z poniższymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, feochromocytoma, rakowiak, tarczycydotoksyczność, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatymimetyki (w tym bronchodylatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspirona.

Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Liniezyd jest odwracalnym, nieselectywnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Dane dotyczące stosowania liniezydu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które stwarzają pewne ryzyko z powodu hamowania MAO, są bardzo ograniczone. Dlatego stosowanie liniezydu w takich warunkach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić dokładnego obserwowania i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym liniezyd nasilał wzrost ciśnienia tętniczego spowodowany przez pseudofedrynę i hydrochloran fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie liniezydu i pseudofedryny lub hydrochloranu fenylopropanolaminy prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mmHg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mmHg wywołanego wyłącznie przez liniezyd, o 14–18 mmHg wywołanego wyłącznie przez pseudofedrynę lub fenylopropanolaminę oraz o 8–11 mmHg przy stosowaniu placebo. Nie przeprowadzono podobnych badań u pacjentów z nadciśnieniem. Zaleca się ostrożne doboranie dawek leków o działaniu wazopresyjnym, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu liniezydu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne.

Dane wskazują na brak objawów zespołu serotoniny (dezorientacja, majaczenie, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiręksję) u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali dextrometorfan (dwie dawki po 20 mg co 4 godziny) w połączeniu z liniezydem lub bez niego. Jednak w okresie postmarketingowym otrzymano jedno zgłoszenie o wystąpieniu objawów przypominających zespół serotoniny u pacjenta przyjmującego liniezyd i dextrometorfan; objawy te ustąpiły po odstawieniu obu leków.

Podczas klinicznego stosowania liniezydu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)) i opioidów, opisywano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno liniezydem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

U pacjentów otrzymujących liniezyd i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie obserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to, że należy unikać jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych i fermentowanych produktów sojowych, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450.

Liniezyd nie jest induktorem cytochromu P450 (CYP450). Ponadto liniezyd nie hamuje aktywności klinicznie istotnych izoform CYP (np. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) u ludzi. Dlatego nie oczekuje się wpływu liniezydu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te główne enzymy.

Ryfampicyna.

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę liniezydu badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którym podawano liniezyd (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżyła wartości Cmax i AUC liniezydu średnio o 21% (90% przedział ufności 15, 27) i średnio o 32% (90% przedział ufności 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Waran.

Podczas jednoczesnego stosowania waranu i liniezydu zaobserwowano średnie obniżenie maksymalnego międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR) o 10%, przy jednoczesnym zmniejszeniu AUC INR o 5%. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących waran i liniezyd są niewystarczające, aby ocenić znaczenie kliniczne.

Antybiotyki.

Aztreonam. Farmakokinetyka liniezydu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka liniezydu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między liniezydem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenemem/cyklazatyną, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki liniezydu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zespół mielosupresyjny.

Zgłaszano przypadki wystąpienia mielosupresji (w tym anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów przyjmujących linezolid. Po odstawieniu linezolidu wartości zmienionych parametrów krwi wracały do poziomów obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania terapii. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian krwi w porównaniu do młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego konieczne jest staranne monitorowanie rozmazu krwi u następujących grup pacjentów: pacjentów z istniejącą już anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów przyjmujących leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu u tych pacjentów zaleca się jedynie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

W przypadku rozwoju znacznej mielosupresji podczas leczenia linezolidem należy rozważyć przerwanie terapii. Wyjątek stanowią sytuacje, w których kontynuacja leczenia jest uznawana za absolutnie konieczna. W takich przypadkach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wdrożenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto zaleca się coroczne monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

U grupy pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalny zalecany czas leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Pacjenci ci częściej wymagali przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pogwarancyjnym. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano również przypadki anemii sidersoblastycznej. W większości przypadków, dla których znany był czas rozpoczęcia leczenia, pacjenci przyjmowali linezolid przez ponad 28 dni. Po odstawieniu linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z infekcjami krwi związanymi z cewnikami, wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie:

W trakcie otwartego badania z udziałem pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez cewniki, obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu do grup leczonych wancomycyną/dikloksacylanem/oksalicylanem (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji wywołanej przez bakterie Gram-dodatnie na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % przedział ufności: 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość zgonów była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % przedział ufności: 1,38–4,46). Największa nierównowaga występowała podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia badanego leku. U większości pacjentów w grupie leczonej linezolidem stwierdzono infekcje Gram-ujemne podczas badania, a zmarli oni z powodu infekcji wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz infekcji polimikrobowych. W związku z tym, w przypadku złożonych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez bakterie Gram-ujemne, linezolid należy stosować jedynie w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diaree i kolity związane z antybiotykoterapią.

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i kolitów związanych z antybiotykoterapią, w tym kolitu pseudobłoniastego i biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po kolit zakończony śmiercią. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwinęła się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub kolitu związanego z antybiotykoterapią należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Kwasica mleczanowa.

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mleczanowej. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów.

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Zjawiska te są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Zespół serotoniny.

Otrzymywano spontaniczne zgłoszenia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak SSRI) i opioidów. Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowanie linezolidu i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być poddawany ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpirksja, nadmierna odruchowość i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest obserwowanie pacjentów pod kątem możliwego podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytomą, tarczycą tężycową i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (np. pseudofedryna), środków wziewnych (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego.

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego, która czasem postępowała do utraty wzroku, u pacjentów leczonych linezolidem. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów leczonych przez ponad 28 dni (maksymalny zalecany czas leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie lekarzowi objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne. U pacjentów przyjmujących linezolid dłużej niż zalecane 28 dni należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów leczonych lub niedawno leczonych lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie.

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów leczonych linezolidem. W większości przypadków jako czynnik ryzyka podawano wywiad drgawek. Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy o wcześniejszych przypadkach drgawek.

Inhibitory monoaminooksydazy.

Linezolid jest niezależnym, odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Jednakże w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje on działania antydepresyjnego. W trakcie badań interakcji leków i badań bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub jednoczesnym leczeniem lekami, które wiążą się z określonymi ryzykami wynikającymi z hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne nadzorowanie i monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

Pacjentom należy zalecać unikanie spożycia dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia.

Zgłoszenia z okresu pogwarancyjnego wskazują na przypadki wystąpienia objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezależnego, odwracalnego inhibitora MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowo-skutkowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub odstawienie doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

U pacjentów przyjmujących linezolid obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHA). W tych przypadkach wystąpiły dezorientacja, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach – niewydolność oddechowa i śmierć. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, np. u osób starszych, pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać stężenie sodu we krwi (np. diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd) oraz u innych pacjentów z ryzykiem ZNSHA podczas stosowania linezolidu. W przypadku wystąpienia objawów i objawów hiponatremii i/lub ZNSHA należy odstawić lek Laen® i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne.

Superinfekcja.

Brak danych dotyczących wpływu linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną. Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład u około 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów.

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością i jedynie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się jedynie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej.

Dostępne są dane dotyczące odwracalnego obniżenia płodności i indukowanej nieprawidłowej morfologii plemników u dorosłych samców szczurów przy stężeniu ekspozycji na linezolid podobnym do przewidywanego u ludzi.

Nie wiadomo o możliwym wpływie linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn.

Czas trwania stosowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

Osobliwe choroby.

Brak doświadczenia w stosowaniu linezolidu u pacjentów z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, uszkodzeniami niedokrwiennymi lub gangreną. Odpowiednio, doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Wystąpienie bakterii opornych na lek.

Mało prawdopodobne, aby przepisanie linezolidu w przypadku braku rozpoznanej infekcji bakteryjnej lub w celu profilaktyki spowodowało szkodę pacjentowi lub zwiększyło ryzyko pojawienia się bakterii opornych na lek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Laen® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Karmienie piersią.

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia lekiem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia wymienionych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Laen® należy podawać 2 razy na dobę doustnie, niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od efektu klinicznego terapii.

Zalecenia dotyczące długości leczenia, podane poniżej, były stosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia wynosi 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały ustalone.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek lub przedłużania długości leczenia w przypadku infekcji towarzyszących bakteriemii.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań podano w poniższej tabeli.

*Zastosowywać liniezyolid w innej postaci leku umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Pacjenci, u których leczenie rozpoczęto od liniezyolidu do wlewu dożylnego, mogą być przeniesieni na leczenie liniezyolidem do użytku doustnego. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ biodostępność liniezyolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Maksymalna dawka dla dorosłych i dzieci powyżej 12. roku życia nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka liniezyolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity liniezyolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta u pacjentów z cięższym stopniem dysfunkcji nerek. Niezależnie od czynności nerek osiągane są takie same stężenia liniezyolidu w osoczu, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak wziąć pod uwagę brak danych dotyczących klinicznego znaczenia kumulacji głównych metabolitów przy zastosowaniu liniezyolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalnym ryzykiem ich akumulacji. Zarówno liniezyolid, jak i jego dwa metabolity są wydalane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę liniezyolidu. Ponieważ około 30% dawki leku jest wydalane w ciągu 3 godzin podczas trzygodzinnego cyklu hemodializy, liniezyolid należy podawać pacjentom po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ze względu jednak na ograniczone dane kliniczne w tej kwestii, zaleca się stosowanie liniezyolidu tym pacjentom wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Preparat w tej postaci leku można stosować dzieciom powyżej 12. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie znano specyficznego antydotum.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z podjęciem działań wspomagających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30% podanej dawki leku jest wydalane w ciągu 3 godzin podczas hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących wydalania liniezyolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity liniezyolidu są również częściowo wydalane podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Informacja ta opiera się na danych uzyskanych z badań klinicznych, w których dorośli pacjenci otrzymywali zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,9%), ból głowy (4,2%), nudności (6,9%) oraz wymioty (4,3%).

Najczęstsze efekty uboczne, o których informowano i które prowadziły do odstawienia leku, to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. Ocenia się, że około 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia powikłań wywołanych lekiem.

Dodatkowe efekty uboczne zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek zawarte są poniżej z częstotliwością występowania określonej jako „częstotliwość nieznana”, ponieważ nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych.

Efekty uboczne zgłaszane podczas leczenia wymieniono poniżej według następującej klasyfikacji częstotliwości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstotliwość nieznana – nie można ustalić częstotliwości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudobłoniasty*, zapalenie pochwy.

Układ krwi i układ limfatyczny: często – trombocytopenia*, anemia*†; rzadko – pancytopenia*, eozynofilia, leukopenia*, neutropenia; bardzo rzadko – anemia sidersztamowa*; częstotliwość nieznana – mielosupresja*.

Układ odpornościowy: bardzo rzadko – anafilaksja.

Przemiana materii i zaburzenia odżywiania: rzadko – hiponatremia; bardzo rzadko – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (przykry metaliczny smak), zawroty głowy; rzadko – hipestezja, parestezje, drgawki*, neuropatia obwodowa*; częstotliwość nieznana – zespół serotoniny**.

Oczy: rzadko – pogorszenie wzroku, zamazanie widzenia*, neuropatia wzrokowa*; bardzo rzadko – defekt pola widzenia*; częstotliwość nieznana – zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia postrzegania kolorów*.

Ucho i labirynt: rzadko – szum w uszach.

Serce: rzadko – arytmię (tachykardię).

Układ naczyniowy: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – zapalenie żył, tromboflebita, przejściowy napad niedokrwienny.

Układ pokarmowy: często – biegunka, nudności, wymioty, lokalny lub ogólny ból brzucha, zaparcia, niestrawność; rzadko – suchość w ustach, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia, zapalenie języka, częste wodniste stolce, zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; bardzo rzadko – wybielanie powierzchni zębów.

Układ wątrobowo-żółciowy: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST, fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny.

Skóra i tkanka podskórna: często – świąd, wysypka; rzadko – naczyniowy obrzęk, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, pokrzywka; bardzo rzadko – pęcherzowe zmiany skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, zapalenie naczyń alergiczne; częstotliwość nieznana – łysienie.

Pęcherz i układ moczowy: często – podwyższenie poziomu mocznika we krwi; rzadko – poliuria, niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: rzadko – zaburzenia pochwowo-łojowe.

Zaburzenia ogólne: często – gorączka, ból lokalny; rzadko – dreszcze, zmęczenie, nasilenie uczucia pragnienia.

Badania.

Badania biochemiczne:

• często – podwyższenie AST, ALT, LDH, fosfatazy alkalicznej, mocznika we krwi, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy; obniżenie całkowitego białka, albuminy, sodu, wapnia, podwyższenie lub obniżenie potasu lub bikarbonianu, poziom glukozy po posiłku (nie na czczo);
• rzadko – podwyższenie bilirubiny, kreatyniny, sodu, wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie chlorków.

Hematologia:

• często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów;
• rzadko – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

** Zob. rozdziały „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”.

†W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, anemia wystąpiła u 2,0% pacjentów. W programie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po stosowaniu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326), w porównaniu do 12,3% (53 na 430) wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u tych leczonych > 28 dni.

Efekty uboczne związane ze stosowaniem linezolidu, które rzadko oceniano jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienny i nadciśnienie tętnicze.

W okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemicznymi, u których stosowano linezolid – nieselektywny inhibitor MAO o odwracalnym działaniu. Niektóre inhibitory MAO wiążą się z występowaniem epizodów hipoglikemii u chorych na cukrzycę leczonych insuliną lub lekami hipoglikemicznymi.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie po wprowadzeniu na rynek, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki w blisterze, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Po 10 tabletek w blisterze, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.