Lizomak 600

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LIZOMAK 600

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 compressa rivestita con film contiene 600 mg di linezolid;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido glicolato (tipo A); povidone; olio ricinico polietossilato, idrogenato; crospovidone; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato; idrossipropilmetilcellulosa; talco; diossido di titanio (E 171); polietilenglicole 6000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse biconvesse di forma capsulare, rivestite con film, di colore da bianco a quasi bianco, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di farmaci antimicrobici – gli ossazolidinoni. In vitro è attivo contro batteri aerobi Gram-positivi, alcuni batteri Gram-negativi e alcuni microrganismi anaerobi. La linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica nelle cellule batteriche attraverso un meccanismo d'azione unico: in particolare, si lega a una specifica sede del ribosoma batterico (subunità 23S della 50S) impedendo la formazione del complesso iniziale funzionale 70S, componente essenziale del processo di traduzione. In vitro, l'effetto post-antibiotico (PAE) della linezolid nei confronti di Staphylococcus aureus è di circa 2 ore. Negli studi in vivo su modelli animali, il PAE è stato rispettivamente di 3,6 e 3,9 ore nei confronti di Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae. Negli studi in vivo, il parametro farmacodinamico chiave correlato all'efficacia è stato il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica di linezolid superava la concentrazione inibitoria minima (MIC) per l'organismo infettante.

Sensibilità

La diffusione della resistenza acquisita di singole specie, specialmente nel trattamento di infezioni gravi, può variare in base alla località geografica e nel tempo. Se la diffusione locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è necessario consultare un esperto.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.

Linezolid in vitro ha mostrato una certa attività contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, ma i dati disponibili non sono sufficienti per confermare l'efficacia clinica.

Resistenza

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione del linezolid è diverso da quello delle altre classi di antibiotici. Studi in vitro su isolati clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, nonché streptococchi resistenti alla penicillina e all'eritromicina) mostrano che il linezolid è generalmente attivo nei confronti dei microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza al linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Una ridotta sensibilità al linezolid è stata osservata durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o con trattamenti prolungati. Sono stati riportati casi di resistenza al linezolid da parte di enterococchi, Staphylococcus aureus e stafilococchi coagulasi-negativi. Tali casi erano generalmente associati a terapie prolungate e alla presenza di materiali protesici o di ascessi non trattati. In caso di sviluppo di batteri resistenti agli antibiotici durante il ricovero ospedaliero, è necessario adottare adeguate misure per prevenire la diffusione di tali ceppi.

Farmacocinetica.

Il medicinale Lizomak 600 contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento

Il linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione, e la biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 100%. Pertanto, il linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Il linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando il linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che il linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% del linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari adulti sani è mediamente compreso tra 40 e 50 litri.

Dopo somministrazioni ripetute, la concentrazione di linezolid è stata misurata in diversi fluidi in un numero limitato di partecipanti a studi di Fase 1. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo

Il linezolid viene principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che il linezolid viene minimamente metabolizzato, con un possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici del linezolid non sono completamente chiariti.

Eliminazione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale del linezolid. Allo stato stazionario, circa il 30% della dose somministrata viene ritrovata nell'urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media del linezolid è di 40 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare. Il linezolid nelle feci è quasi assente, mentre circa il 6% della dose somministrata viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata minima e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica del linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti del linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con un grado più elevato di disfunzione renale. La farmacocinetica del linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) in emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di linezolid sono state simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare il linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia il linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili informazioni sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica del linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica del linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Pediatria (età inferiore a 18 anni). Nei bambini (età compresa tra 12 e 17 anni), la farmacocinetica del linezolid è risultata simile a quella negli adulti quando il farmaco è stato somministrato alla dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il farmaco alla dose di 600 mg ogni 12 ore, si osserverà un'esposizione analoga a quella degli adulti che ricevono la stessa dose.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un'esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con la dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, la clearance sistemica del linezolid (corretta per peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Pertanto, i neonati trattati con linezolid alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore avranno un'esposizione sistemica più elevata nel primo giorno di vita. Tuttavia, durante la prima settimana di vita non è previsto un accumulo eccessivo del farmaco con questo regime posologico, poiché la clearance aumenta rapidamente nel periodo indicato.

Pazienti anziani. La farmacocinetica del linezolid negli individui di età pari o superiore a 65 anni non è sostanzialmente modificata.

Donne. Le donne presentano un volume di distribuzione inferiore rispetto agli uomini e una clearance media (corretta per massa corporea) ridotta di circa il 20%. La concentrazione plasmatica di linezolid è più elevata nelle donne, il che può essere in parte spiegato dalle differenze di massa corporea. Tuttavia, poiché il valore medio del periodo di emivita negli uomini e nelle donne non differisce sostanzialmente, non si prevede che la concentrazione plasmatica nelle donne superi in modo significativo quella ben tollerata; pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei suoi annessi, inclusi i casi di infezione nel piede diabetico senza osteomielite concomitante, causati da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (il medicinale non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito);
• infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese le infezioni associate a batteriemia. Il medicinale non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o accertamento di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale. Il linezolid non deve essere somministrato ai pazienti che assumono medicinali inibitori della monoaminossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o nei due settimane successive alla loro sospensione.

Ad eccezione dei casi in cui sia possibile un’osservazione e un monitoraggio accurati della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti: ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigine, o contemporaneamente all’assunzione dei seguenti medicinali:

inibitori del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

Deve essere interrotta l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore MAO debole, reversibile e non selettivo. I dati sugli studi di interazione e sulla sicurezza del linezolid in caso di somministrazione concomitante con medicinali che possono inibire la MAO sono limitati. Pertanto, l’uso del medicinale non è raccomandato, salvo nei casi in cui sia possibile un’osservazione accurata del paziente.

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani normotesi che assumevano linezolid, si è osservato un lieve e transitorio potenziamento dell’effetto pressorio della pseudoefedrina cloridrato o della fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione concomitante di linezolid e pseudoefedrina o fenilpropanolamina determina un aumento medio della pressione arteriosa sistolica di 30-40 mmHg, rispetto ad un aumento di 11-15 mmHg con linezolid da solo, di 14-18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e di 8-11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di ridurre la dose iniziale di agenti adrenergici, come la dopamina o gli agonisti della dopamina, e di titolarla gradualmente fino al raggiungimento della risposta clinica desiderata. Sono stati riportati molto raramente casi di sindrome serotoninergica con l’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici.

Potenziali interazioni serotoninergiche

L’assunzione di destrometorfano (due dosi da 20 mg a intervalli di 4 ore) in combinazione con linezolid non ha determinato manifestazioni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia). È stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva contemporaneamente linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo la sospensione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Sebbene la somministrazione concomitante di questi farmaci sia controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali sia essenziale l’uso sia di linezolid che di farmaci serotoninergici è descritto nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Nei pazienti che assumevano linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati a base di soia, come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non è un induttore del citocromo P450 (CYP450). Inoltre, il linezolid non inibisce l’attività di isoforme CYP clinicamente rilevanti (ad esempio 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) nell’uomo. Pertanto, non si prevede un effetto del linezolid sulla farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati da questi enzimi principali.

Rifampicina

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC del linezolid rispettivamente in media del 21% (IC 90%: 15, 27) e del 32% (IC 90%: 27, 37). Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti.

Warfarin

All’aggiunta di warfarin a un trattamento con linezolid in stato di equilibrio, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo del rapporto internazionale normalizzato (INR), con una contemporanea riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati disponibili su pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare un eventuale significato clinico.

Antibiotici: aztreonam o gentamicina

La farmacocinetica del linezolid non è modificata dalla somministrazione concomitante di aztreonam o gentamicina.

Studi in vitro hanno dimostrato un effetto additivo o indifferente tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessaria alcuna correzione della dose di linezolid quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a vitamina C o E.

Forti induttori del CYP3A4

Rifampicina: la somministrazione concomitante di rifampicina e linezolid ha determinato una riduzione del 21% della Cmax del linezolid e del 32% della sua AUC. L’importanza clinica di questa interazione non è stata stabilita. Il meccanismo di questa interazione non è completamente chiaro e potrebbe essere legato all’induzione di enzimi epatici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Linezolid è un inibitore reversibile e non selettivo delle MAO, ma alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica il farmaco non manifesta effetto antidepressivo. I dati riguardo all'interazione e alla sicurezza del farmaco quando somministrato a pazienti con patologie concomitanti o a pazienti che assumono farmaci concomitanti in grado di inibire le MAO sono limitati. Pertanto, in tali circostanze, l'uso del farmaco non è raccomandato, eccetto nei casi in cui è possibile un attento monitoraggio del paziente.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di evitare l'assunzione di cibi ricchi di tiramina.

Mielosoppressione

Sono stati riportati casi di mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in alcuni pazienti trattati con linezolid. Dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid è associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a dialisi) e nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, può aumentare la frequenza dello sviluppo di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio della formula ematica è necessario in questi gruppi di pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che assumono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sulla funzione dei piastrini; pazienti con grave insufficienza renale o con insufficienza epatica moderata o grave; pazienti sottoposti a trattamento per più di 10–14 giorni. Il linezolid deve essere utilizzato per il trattamento di tali pazienti in combinazione con un rigoroso controllo dell'emoglobina, con esami ematici completi e, se possibile, con il monitoraggio del numero di piastrini.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata mielosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario un attento monitoraggio dei parametri ematici e l'adozione di strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare un esame ematico completo (inclusi emoglobina, numero di piastrini, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria) settimanalmente nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori iniziali degli esami ematici.

Anemia sideroblastica

Nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un'aumentata frequenza di anemia grave. Tali pazienti spesso necessitavano trasfusioni ematiche. Sono stati riportati anche casi di anemia sideroblastica. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti si è ripresa completamente o parzialmente con o senza trattamento dell'anemia.

Disparità nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche legate all'uso di cateteri e causate da batteri Gram-positivi

Durante uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari legate all'uso di cateteri, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da organismi Gram-positivi erano simili (rapporto di rischio 0,96; intervallo di confidenza 95 %: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza dei decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con un ulteriore agente patogeno o assenza di agenti patogeni all'inizio dello studio (rapporto di rischio 2,48; IC 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da batteri Gram-negativi o infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da batteri Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento parallelo per l'infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associata all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il linezolid, sono stati descritti casi di colite pseudomembranosa. È pertanto importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea dopo la somministrazione di un qualsiasi antibiotico. In caso di sospetto o conferma di colite associata ad antibiotici, può essere giustificata l'interruzione del trattamento con linezolid e l'adozione di misure appropriate.

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associata all'uso di antibiotici, inclusa la colite pseudomembranosa e la diarrea da Clostridium difficile, la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È pertanto importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata ad antibiotici, è necessario interrompere il trattamento in corso con agenti antibatterici (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le appropriate terapie. In tali situazioni è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Potenziali interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio del paziente per l'aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o contemporaneamente a farmaci come simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio, pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio, epinefrina, noradrenalina) o agenti dopaminergici (ad esempio, dopamina, dobutamina).

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di insorgenza di acidosi lattica, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. A causa di questa inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali effetti sono più comuni con un trattamento prolungato oltre i 28 giorni.

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia strettamente necessario. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e disturbi della coordinazione motoria. In caso di comparsa di sintomi, il medico deve valutare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Iponatriemia e SIADH

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) sono state osservate in alcuni pazienti trattati con linezolid. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di sodio nel siero nei pazienti a rischio di iponatriemia, ad esempio nei pazienti anziani o in quelli che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di sodio nel sangue (ad esempio, diuretici tiazidici come l'idroclorotiazide).

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Nei pazienti trattati con linezolid sono stati osservati sviluppo di neuropatia periferica e neurite ottica, talvolta progredita alla perdita della vista. La maggior parte di questi pazienti aveva ricevuto trattamento per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda una visita urgente da un oculista. Se un paziente assume Lizomak 600 per oltre 28 giorni, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o del nervo ottico, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di neuropatie può aumentare con l'uso di linezolid in pazienti sottoposti o recentemente sottoposti a trattamento con antibiotici per la tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con linezolid. Nella maggior parte dei casi, tali pazienti avevano anamnesi di convulsioni; pertanto, i pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori delle MAO

Il linezolid è un inibitore reversibile non selettivo delle MAO. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non ha effetto inibitorio. Negli studi di interazione e di sicurezza, sono disponibili dati molto limitati sull'uso di linezolid in pazienti con patologie di base e/o in trattamento concomitante con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell'inibizione delle MAO. Pertanto, se non è possibile un attento monitoraggio del paziente, l'uso di linezolid non è raccomandato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si deve raccomandare di evitare l'assunzione di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Segnalazioni post-commercializzazione indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore reversibile non selettivo delle MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori delle MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra linezolid e ipoglicemia, i pazienti diabetici devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, può essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere il farmaco ipoglicemizzante orale, l'insulina o il linezolid.

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla microflora normale non è stato studiato negli studi clinici. L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti che hanno ricevuto linezolid alle dosi raccomandate negli studi clinici ha sviluppato candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezione durante il trattamento, si devono adottare misure appropriate.

Gruppi particolari di pazienti

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sesso

Non è necessario modificare la dose del farmaco in base al sesso.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali alterazioni erano reversibili.

Non è noto l'effetto del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con trattamenti superiori a 28 giorni non sono state stabilite.

Gli studi clinici controllati non hanno incluso pazienti con lesioni diabetiche del piede, piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Pertanto, l'esperienza con l'uso di linezolid per il trattamento di queste condizioni è limitata.

Reazioni allergiche al lecitina di soia:

La compressa di Linezolid contiene lecitina di soia. La lecitina di soia può causare reazioni allergiche in pazienti allergici alla soia.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente "senza sodio".

Le compresse contengono olio di ricino polietossilato, idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Uso durante la gravidanza. I dati sull'uso di Lizomak 600 in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo è presente. Lizomak 600 non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Uso durante l'allattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Fertilità

Negli studi sugli animali, il linezolid ha causato riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito si basano su studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata di trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate né la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni sul dosaggio in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con linezolid per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con linezolid per uso orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid dopo somministrazione orale è quasi del 100%.

Dosi raccomandate per adulti e adolescenti (dai 12 anni di età)

*- Il farmaco deve essere utilizzato in un'altra forma farmaceutica con un dosaggio adeguato.

La dose massima non deve superare i 600 mg due volte al giorno.

Uso nei pazienti di età avanzata: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Uso nei pazienti con insufficienza renale: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Pazienti con grave insufficienza renale (in particolare con clearance della creatinina < 30 ml/min): non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Tuttavia, a causa del significato clinico sconosciuto di un'esposizione sistemica più elevata (fino a 10 volte) di due principali metaboliti del linezolid nei pazienti con grave insufficienza renale, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela a tali pazienti e solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Circa il 30 % della dose somministrata di linezolid viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di 3 ore; pertanto, il farmaco deve essere somministrato ai pazienti dopo la dialisi. I principali metaboliti del linezolid vengono eliminati in una certa misura durante l'emodialisi, ma le concentrazioni di tali metaboliti dopo la procedura rimangono comunque significativamente più elevate rispetto a quelle osservate nei pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

Pertanto, il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a emodialisi e solo qualora il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio potenziale.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'uso del linezolid nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale cronica o ad altre terapie alternative per l'insufficienza renale (diverse dall'emodialisi).

Uso nei pazienti con insufficienza renale: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Tuttavia, i dati clinici disponibili su questo argomento sono limitati; pertanto, si raccomanda di utilizzare il linezolid in tali pazienti solo quando il beneficio atteso dal trattamento supera il rischio potenziale.

Popolazione pediatrica.

Il farmaco non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 12 anni.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose assunta viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non sono disponibili dati sull'eliminazione del linezolid durante procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano su dati ottenuti da studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate del medicinale per un periodo fino a

28 giorni.

Gli effetti indesiderati più comuni segnalati e che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di effetti indesiderati indotti dal medicinale.

Altri effetti indesiderati segnalati dopo l’immissione in commercio del medicinale sono inclusi nell’elenco seguente, con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non può essere determinata sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati segnalati durante il trattamento sono elencati di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (> 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune – candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni fungine; non comune – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*, vaginite.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – trombocitopenia*, anemia*†; non comune – pancitopenia*, leucopenia*, neutropenia, eosinofilia; rara – anemia sideroblastica*; frequenza non nota – mielosoppressione*.

Patologie del sistema immunitario: rara – anafilassi.

Patologie del metabolismo e della nutrizione: non comune – iponatriemia; rara – acidosi lattica*.

Patologie del sistema nervoso: comune – insonnia.

Patologie del sistema nervoso: comune – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non comune – convulsioni*, neuropatia periferica*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome da serotonina*.

Patologie della vista: non comune – neuropatia ottica*, offuscamento della vista*; rara – difetto del campo visivo*; frequ游戏副本