Lizomak 600

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku LIZOMAK 600

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 tabletka powlekana zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; skrobioglikolan sodu (typ A); powidon; polietylenowa oleina rzycynowa, uwodorniona; krosypowidon; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearyna magnezu; hydroksypropylometyloceluloza; talk; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol 6000.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułki, powlekane, od białego do prawie białego koloru, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Linezolid jest syntetycznym środkiem przeciwbakteryjnym należącym do nowej klasy leków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. In vitro jest aktywny wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich, niektórych bakterii Gram-ujemnych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek w komórkach bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. W szczególności wiąże się z określonym miejscem na rybosomie bakteryjnym (podjednostka 23S rybosomu 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S, który jest ważnym składnikiem procesu translacji. In vitro efekt postantybiotyczny (PAE) linezolidu wobec Staphylococcus aureus wynosi około 2 godzin. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych PAE wynosił odpowiednio 3,6 i 3,9 godziny wobec Staphylococcus aureus oraz Streptococcus pneumoniae. W badaniach in vivo kluczowym parametrem farmakodynamicznej skuteczności był czas, w którym stężenie linezolidu w osoczu krwi przekraczało minimalne stężenie hamujące (MIC) dla zakażającego organizmu.

Wrażliwość

Rozprzestrzenienie nabytej oporności poszczególnych gatunków, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji, może się różnić geograficznie i w czasie. Jeśli lokalne rozpowszechnienie oporności jest takie, że korzyść z leku pozostaje co najmniej przy niektórych rodzajach infekcji pod znakiem zapytania, należy skonsultować się z ekspertem.

* Skuteczność kliniczna została zademonstrowana dla wrażliwych izolatów w zatwierdzonych wskazaniach klinicznych.

Linezolid w badaniach in vitro wykazał pewną aktywność wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, jednak dane są niewystarczające do potwierdzenia skuteczności klinicznej.

Odporność

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od innych klas antybiotyków. Badania in vitro klinicznych izolatów (gronkowców opornych na metycylinę, enterokoków opornych na wancomycynę oraz paciorkowców opornych na penicylinę i erytromycynę) wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych.

Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Obniżona wrażliwość na linezolid obserwowana jest podczas stosowania leku u pacjentów z infekcjami trudnymi do wyleczenia i/lub po długotrwałym leczeniu. Opisano przypadki oporności enterokoków, Staphylococcus aureus i gronkowców koagulazo-ujemnych na linezolid. Zazwyczaj wiązało się to z długotrwałym kursem terapii oraz obecnością materiałów protezowych lub nieleczonych zbiornisk ropnych. W przypadku wystąpienia bakterii opornych na antybiotyki w warunkach szpitalnych należy stosować odpowiednie środki zapobiegające rozprzestrzenianiu się tych szczepów.

Farmakokinetyka.

Lek Lizomak 600 zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizuje się do pochodnych nieaktywnych.

Wchłanianie

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0–, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozprowadza się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza i nie zależy to od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Po wielokrotnym podaniu stężenie linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników badań fazy 1. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid metabolizuje się głównie poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego, tworząc dwa nieaktywne pochodne kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolit kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolit hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenienie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid ulega minimalnemu metabolizmowi z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Wydalanie

Niepochodne wydalanie linezolidu stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid w kale niemal nie występuje, natomiast około 6% dawki leku wydaje się z kalem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta u pacjentów z cięższym stopniem zaburzeń czynności nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ niezależnie od czynności nerek osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek ze względu na brak danych dotyczących klinicznego znaczenia kumulacji głównych metabolitów oraz potencjalne ryzyko ich akumulacji. Zarówno linezolid, jak i oba metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie była oceniana.

Dzieci (do 18. roku życia). U dzieci (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu była podobna do tej u dorosłych przy podawaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków stosujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie będzie obserwowana taka sama ekspozycja jak u dorosłych otrzymujących lek w tej samej dawce.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin codziennie zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy podawaniu 600 mg dwa razy dziennie.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia całkowity klirens linezolidu (skorygowany masą ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. Dlatego noworodki otrzymujące linezolid w dawce 10 mg/kg co 8 godzin będą miały wyższą ekspozycję systemową w pierwszym dniu życia. Jednak w pierwszym tygodniu życia nie spodziewa się nadmiernej akumulacji leku przy takim schemacie dawkowania, ponieważ klirens leku szybko wzrasta w tym okresie.

Pacjenci w wieku podeszłym. Farmakokinetyka linezolidu u osób w wieku 65 lat i starszych nie ulega istotnej zmianie.

Kobiety. U kobiet objętość rozkładu jest niższa niż u mężczyzn, a średni klirens (skorygowany masą ciała) obniżony jest o około 20%. Stężenie linezolidu w osoczu jest wyższe u kobiet, co częściowo może wynikać z różnicy w masie ciała. Jednak ponieważ średnia wartość okresu półtrwania u mężczyzn i kobiet nie różni się istotnie, nie przewiduje się, że stężenie w osoczu u kobiet będzie istotnie przekraczać wartość dobrze tolerowaną, dlatego nie jest konieczna korekta dawki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi mikroorganizmami w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae (leku nie badano w leczeniu odleżyn owrzodzonych);
• nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• oporne na wancomycynę infekcje wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteremią. Lek nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na linezolid lub którykolwiek składnik preparatu. Linezolid nie stosuje się u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) oraz w ciągu dwóch tygodni po ich odstawieniu.

Z wyjątkiem przypadków, w których możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi: niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, feochromocytoma, rakowiak, tarczycytoksykoza, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaafektywne, ostre epizody zawrotów głowy lub jednoczesne przyjmowanie następujących leków:

inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, tricykliczne leki przeciwdepresyjne, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedrynę, fenylopropanolaminę), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), substancje dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), petydyna lub buspirona.

Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Linezolid jest słabym, odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem MAO. Dane z badań dotyczących interakcji leków i bezpieczeństwa linezolidu przy jednoczesnym stosowaniu u pacjentów przyjmujących leki mogące hamować MAO są ograniczone. Dlatego stosowanie leku nie jest zalecane, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie stanu pacjenta.

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U normotensywnych, zdrowych ochotników przyjmujących linezolid obserwowano nieznaczny, przemijający wzrost efektu presorowego hydrochloroku pseudofedryny lub hydrochloroku fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy prowadziło do wzrostu średniego ciśnienia tętniczego skurczowego o 30–40 mmHg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mmHg przy stosowaniu samego linezolidu, o 14–18 mmHg – przy stosowaniu samej pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mmHg – przy stosowaniu placebo. Podobnych badań u osób z nadciśnieniem tętniczym nie przeprowadzono. Zaleca się obniżenie dawki początkowej leków adrenergicznych, takich jak dopamina lub agonisty dopaminy, oraz stopniowe dawkowanie aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach zespołu serotonowego przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu i leków serotoniwrażliwych.

Potencjalne interakcje serotoniwrażliwe

Przy stosowaniu dextrometorfanu (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w kombinacji z linezolidem nie zaobserwowano objawów zespołu serotonowego (zaburzenia świadomości, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiręksję). Zgłaszano jeden przypadek wystąpienia objawów przypominających zespół serotonowy u pacjenta przyjmującego linezolid i dextrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotoniwrażliwych, w tym antydepresantów, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), opisano przypadki rozwoju zespołu serotonowego. Chociaż jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotoniwrażliwymi ma decydujące znaczenie, opisano w rozdziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów przyjmujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niesdestylowanych napojów alkoholowych i fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie jest induktorem cytochromu P450 (CYP450). Ponadto linezolid nie hamuje aktywności klinicznie istotnych izoform CYP (np. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) u ludzi. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te główne enzymy.

Ryfampicyna

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg 2 razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg 1 raz dziennie przez 8 dni) oraz bez. Ryfampicyna obniżyła wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 %, przedział ufności: 15, 27) i 32 % (90 %, przedział ufności: 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna

Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem w stanie równowagi zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym zmniejszeniu AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające do oceny ewentualnego znaczenia klinicznego.

Antybiotyki: aztreonam lub gentamycyna

Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z aztreonamem lub gentamycyną.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonamem, ampicylina, streptomycyną.

Antyoksydanty

Nie zaleca się korekty dawki linezolidu przy jednoczesnym stosowaniu z witaminą C lub E.

Silne induktory CYP 3A4

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie ryfampicyny i linezolidu prowadziło do zmniejszenia Cmax linezolidu o 21 % i AUC linezolidu o 32 %. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Mechanizm tej interakcji nie został w pełni poznany i może być związany z indukcją enzymów wątrobowych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Linezolid jest odwracalnym, nieselectywnym inhibitorem MAO, jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. Dane dotyczące interakcji i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z chorobami współistniejącymi lub u pacjentów przyjmujących leki współistniejące, które mogą hamować MAO, są ograniczone. Dlatego w opisanych warunkach nie zaleca się stosowania leku, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje możliwość dokładnego monitorowania pacjenta.

Pacjentów należy ostrzec o konieczności unikania spożywania pokarmów bogatych w tyraminę.

Mezopresja

Opisywano przypadki mezopresji (w szczególności anemię, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię) u niektórych pacjentów przyjmujących linezolid. Po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) oraz u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby możliwe jest zwiększenie częstości występowania trombocytopenii. Dlatego konieczny jest dokładny monitoring morfologii krwi u następujących grup pacjentów: pacjenci z już istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci przyjmujący leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub funkcjonalną aktywność płytek krwi; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek; lub z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Linezolid należy stosować u tych pacjentów w połączeniu z dokładnym kontrolowaniem poziomu hemoglobiny, wykonywaniem morfologii krwi oraz, o ile to możliwe, kontrolą liczby płytek krwi.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znaczna mezopresja, leczenie należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie konieczną. W takich sytuacjach należy prowadzić dokładny monitoring parametrów morfologii krwi i stosować odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się przeprowadzanie co tydzień morfologii krwi (w tym oznaczenie poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników analizy krwi.

Anemia sidersoblastyczna

U pacjentów przyjmujących linezolid przez ponad 28 dni (maksymalny zalecany czas leczenia) obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Ci pacjenci częściej wymagali przetaczania krwi. Opisywano również przypadki anemii sidersoblastycznej. Po przerwaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie

W trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksyksacyliną (78 na 363 (21,5 %) kontra 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez organizmy Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % przedział ufności: 0,58–1,59), ale w grupie leczonej linezolidem częstość śmiertelnych przypadków była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku (stosunek ryzyka 2,48; 95 % CI: 1,38–4,46). Największa nierównowaga występowała podczas leczenia i w ciągu 7 dni od momentu odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez patogeny Gram-ujemne oraz infekcji polimikrobowych. Dlatego w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez patogeny Gram-ujemne linezolid należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich warunkach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i kolit związane z antybiotykiem

W przypadku stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, opisywano przypadki rozwoju kolitu pseudomembranaceus. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których po podaniu dowolnego antybiotyku rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia rozwoju kolitu związanego z antybiotykiem lub potwierdzenia tej diagnozy może być uzasadnione przerwanie leczenia linezolidem i podjęcie odpowiednich działań.

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i kolitu związanego z antybiotykiem, w tym kolitu pseudomembranaceus i biegunki związanej z Clostridium difficile, których ciężkość może wahać się od umiarkowanej biegunki do kolitu zakończonego śmiercią. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których rozwija się biegunka podczas lub po zastosowaniu linezolidu. W przypadku podejrzenia biegunki lub kolitu związanego z antybiotykiem lub potwierdzenia tej diagnozy należy przerwać aktualne leczenie antybiotykami (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, feochromocytoma, tarczycą nadczynną i/lub jednoczesnie z lekami takimi jak bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (np. pseudofedryną), wazopresory (np. adrenalina, noradrenalina), leki dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina).

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano rozwój kwasicy mleczanowej. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracająca nudność lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną synteze białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez dłużej niż 28 dni.

Zespół serotoniny

Otrzymywano spontaniczne zgłoszenia rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów takich jak SSRI. Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod dokładnym nadzorem w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, nadmierna odruchowość i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku pojawienia się objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Hiponatremia i SIADH

Hiponatremia i/lub zespół nieprawidłowej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH) obserwowano u niektórych pacjentów leczonych linezolidem. Zaleca się regularne monitorowanie poziomu sodu w surowicy u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, np. u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżyć poziom sodu we krwi (np. diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano rozwój neuropatii obwodowej oraz zapalenie nerwu wzrokowego, które czasem postępowało do utraty wzroku. Większość tych pacjentów poddawana była leczeniu przez dłużej niż 28 dni (maksymalny zalecany czas leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość wzroku lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne przeprowadzenie badania pacjenta przez okulisty. Jeśli pacjent przyjmuje lek Lizomak 600 przez dłużej niż 28 dni, należy regularnie kontrolować jego wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Może wzrosnąć ryzyko rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów, którzy poddawani są lub niedawno poddawani byli leczeniu lekami przeciwbakteryjnymi w celu leczenia gruźlicy.

Drżenie

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów przyjmujących terapię linezolidem. W większości przypadków tacy pacjenci mieli w wywiadzie drgawki, dlatego pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy, jeśli wcześniej wystąpiły u nich drgawki.

Inhibitory MAO

Linezolid jest nieselectywnym, odwracalnym inhibitorem MAO. Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wywiera on hamującego wpływu. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub przy współistniejącym leczeniu lekami, przy których istnieją pewne ryzyka związane z hamowaniem MAO. Dlatego, jeśli nie można prowadzić dokładnego monitorowania pacjenta, stosowanie linezolidu nie jest zalecane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami nasycenymi tyraminą

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów bogatych w tyraminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Zgłoszenia uzyskane w okresie pogwarancyjnym wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, nieselectywnego, odwracalnego inhibitora MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Chociaż związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec o potencjalnej reakcji hipoglikemicznej podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub przerwanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną nie był badany w trakcie badań klinicznych. Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano rozwój kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić ostrożnie i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci.

Zaburzenia funkcji rozrodczych

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych samców szczurów przy poziomach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny.

Nie wiadomo o możliwym wpływie linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu przez okresy dłuższe niż 28 dni nie zostały ustalone.

Kontrolowane badania kliniczne nie obejmowały pacjentów z ranami stopy cukrzycowej, odleżynami ani uszkodzeniami niedokrwiennymi, ciężkimi oparzeniami lub gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu tych stanów jest ograniczone.

Reakcje alergiczne na lecytynę sojową:

Tabletka Linezolid zawiera lecytynę sojową. Lecytyna sojowa może powodować reakcje alergiczne u pacjentów uczulonych na soję.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie „bez sodu”.

Skład tabletek zawiera polietylenowaną olej rzepakowy wodorowany, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w okresie ciąży. Dane dotyczące stosowania leku Lizomak 600 u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Lizomak 600 nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w okresie karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Należy więc przerwać karmienie piersią w czasie stosowania leku.

Płodność

W badaniach na zwierzętach linezolid powodował obniżenie płodności.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od efektu klinicznego terapii.

Poniższe zalecenia dotyczące czasu trwania leczenia zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadku infekcji towarzyszących bakteriemii.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

Pacjentów, u których leczenie rozpoczęto od linezolidu do wstrzykiwań dożylnych, można przełożyć na leczenie linezolidem do stosowania doustnego. W takim przypadku nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ biodostępność linezolidu przy podawaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Dawki zalecane dla dorosłych i młodzieży (od 12. roku życia)

*- Zastosowuje się lek w innej formie farmaceutycznej umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Zastosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (w szczególności z klirem kreatyniny < 30 ml/min): nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ze względu na nieznaną wartość kliniczną wyższego narażenia systemowego (do 10 razy) dwóch głównych metabolitów linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, lek należy stosować z dużą ostrożnością u tych pacjentów i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem.

Około 30 % podanej dawki linezolidu jest wydalane podczas 3-godzinnego zabiegu hemodializy, dlatego u tych pacjentów lek należy podawać po dializie. Główne metabolity linezolidu są w pewnym stopniu usuwane z organizmu podczas hemodializy, jednak stężenia tych metabolitów po zabiegu dializy pozostają znacznie wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek lub z niewielkim lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek.

W związku z tym linezolid należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych hemodializie i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z terapii przeważa nad potencjalnym ryzykiem.

Do chwili obecnej nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania linezolidu u pacjentów poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otnemu lub alternatywnemu leczeniu z powodu niewydolności nerek (innemu niż hemodializa).

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: nie jest wymagana korekta dawki. Jednak dane kliniczne w tym zakresie są ograniczone, dlatego zaleca się stosowanie linezolidu u tych pacjentów tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad potencjalnym ryzykiem.

Dzieci.

Leku nie stosuje się dzieciom poniżej 12. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

Leczenie. Nie zna się specyficznego antydota.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe z prowadzeniem zabiegów wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % przyjętej dawki leku jest wydalanej podczas 3-godzinnego zabiegu hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących wydalania linezolidu podczas zabiegów dializy otnowej lub hemoperfuzji. Dwa pierwotne metabolity linezolidu są również wydalane podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Poniższe informacje oparte są na danych uzyskanych z badań klinicznych, w których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki leku przez okres do

28 dni.

Najczęstszymi efektami ubocznymi, o których zgłaszano, że prowadziły do odstawienia leku, były ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3 % pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia efektów ubocznych spowodowanych lekiem.

Dodatkowe efekty uboczne zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej z częstością występowania określona jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych.

Efekty uboczne zgłaszane podczas leczenia wymieniono poniżej według następującej klasyfikacji częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), pojedyncze (> 1/10000, < 1/1000), rzadkie (> 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – kolity związane z antybiotykoterapią, w tym kolit pseudobłoniasty*, zapalenie pochwy.

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego: często – trombocytopenia*, anemia*†; rzadko – pancytopenia*, leukopenia*, neutropenia, eozynofilia; pojedyncze – anemia syderoblastyczna*; częstość nieznana – mielosupresja*.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – hiponatremia; pojedyncze – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (przeświadczenie na metaliczny smak), zawroty głowy; rzadko – drgawki*, neuropatia obwodowa*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotonergowy*.

Zaburzenia oka: rzadko – neuropatia wzrokowa*, zamazanie widzenia*; pojedyncze – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – , zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zmiany postrzegania kolorów*.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach.

Zaburzenia serca: rzadko – arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – przejściowy atak niedokrwienny, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, niestrawność; rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie języka, częste rzadkie wypróżnienia, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; pojedyncze – przebarwienie powierzchni zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia wyników badań funkcji wątroby, wzrost stężenia ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – świąd, wysypka; rzadko – naczyniowy obrzęk, pokrzywka, zapalenie skóry, pęcherzowe zmiany skórne, nadmierne pocenie się; pojedyncze – toksyczny zespół martwicy nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie naczyń z nadwrażliwością; częstość nieznana – alopecia.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – podwyższenie stężenia azotu moczanego we krwi; rzadko – niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia pochwy i narządów płciowych zewnętrznych.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – gorączka, ból lokalny; rzadko – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania. Chemia kliniczna: często – podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie stężenia potasu lub bikarbonianu; rzadko – podwyższenie stężenia sodu lub wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie stężenia chlorków. Hematologia: często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; rzadko – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, anemia wystąpiła u 2,0 % pacjentów. W programie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5 % (33 na 1326) w porównaniu do 12,3 % (53 na 430) wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9 % (3 na 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15 % (8 na 53) u pacjentów leczonych > 28 dni.

Efekty uboczne związane ze stosowaniem linezolidu, które w rzadkich przypadkach oceniano jako ciężkie: ból brzucha lokalny, przejściowy atak niedokrwienny oraz nadciśnienie tętnicze.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 tabletki w pasku, 1 pasek w opakowaniu tekturowym;

po 10 tabletek w pasku, 1, 6 lub 10 pasków w opakowaniu tekturowym;

po 10 tabletek w blisterze, 10 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

MAKLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101

Indie.