Lizomak 600

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LIZOMAK 600

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 tableta recubierta con película contiene 600 mg de linezolid;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina; carboximetilalmidón sódico (tipo A); povidona; aceite de ricino polietoxilado e hidrogenado; crospovidona; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; hidroxipropilmetilcelulosa; talco; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol 6000.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas biconvexas en forma de cápsula, recubiertas con película, de color blanco a casi blanco, superficie lisa en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos para uso sistémico. Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: las oxazolidinonas. In vitro, es activo frente a bacterias aerobias grampositivas, algunos microorganismos gramnegativos y anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas en las células bacterianas mediante un mecanismo de acción único. En particular, se une a un sitio en el ribosoma bacteriano (subunidad 23S de la 50S) e impide la formación del complejo de iniciación funcional 70S, que es un componente esencial del proceso de traducción. In vitro, el efecto postantibiótico (PAE) de la linezolid frente al estafilococo dorado es de aproximadamente 2 horas. En estudios in vivo con modelos animales, el PAE fue de 3,6 y 3,9 horas frente a Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae, respectivamente. En estudios in vivo, el parámetro farmacodinámico clave de eficacia fue el tiempo durante el cual la concentración plasmática de linezolid superó la concentración inhibitoria mínima (CIM) para el microorganismo infeccioso.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida de ciertas especies puede variar geográfica y temporalmente. Si la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad del medicamento, al menos en algunos tipos de infecciones, queda en duda, debe consultarse a un experto.

Organismos sensibles

Microorganismos grampositivos aerobios: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus * Estafilococos coagulasa-negativos Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Estreptococos del grupo C Estreptococos del grupo G Microorganismos grampositivos anaerobios: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Organismos resistentes

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

* La eficacia clínica se ha demostrado para cepas sensibles en indicaciones clínicas aprobadas.

Linezolid en estudios in vitro ha mostrado cierta actividad frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, pero no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica.

Resistencia

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción del linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con aislamientos clínicos (estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina, así como estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) muestran que el linezolid es generalmente activo frente a microorganismos resistentes a una o varias clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia al linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Se ha observado disminución de sensibilidad al linezolid durante el tratamiento de infecciones difíciles de tratar y/o con uso prolongado del fármaco. Se han notificado casos de resistencia al linezolid en enterococos, Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa-negativos. Habitualmente, esto se ha relacionado con tratamientos prolongados y presencia de materiales protésicos o abscesos no tratados. En caso de aparición de bacterias resistentes a antibióticos durante el tratamiento hospitalario, se deben seguir las medidas adecuadas para evitar la propagación de estas cepas.

Farmacocinética.

El medicamento Lizomak 600 contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza a derivados inactivos.

Absorción

El linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por lo tanto, el linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

El linezolid puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmáx disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra linezolid con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios de farmacocinética muestran que el linezolid se distribuye rápidamente en tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % del linezolid se une a las proteínas plasmáticas, y esto no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios adultos sanos es en promedio de 40-50 L.

Tras la administración múltiple, se determinó la concentración de linezolid en diversos fluidos en un número limitado de voluntarios en estudios de fase 1. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma sanguíneo fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma sanguíneo fue de 0,55:1.

Metabolismo

El linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que el linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación en este proceso del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas del linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total del linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio del linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular. El linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de un menor aclaramiento renal y no renal de este fármaco a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia en el aclaramiento fue mínima y no afectó al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética del linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos principales metabolitos del linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación en pacientes con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética del linezolid y de sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IRET, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, debe considerarse cuidadosamente la conveniencia de utilizar linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos derivados de la acumulación de estos metabolitos. Tanto el linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética del linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética del linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). Basándose en los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años). En niños (de 12 a 17 años), la farmacocinética del linezolid fue similar a la de los adultos al administrar el fármaco en dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciban el fármaco a una dosis de 600 mg cada 12 horas diariamente, se observará la misma exposición que en adultos que reciben la misma dosis.

En niños de 1 semana a 12 años, la administración del fármaco a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En recién nacidos menores de 1 semana, el aclaramiento sistémico del linezolid (ajustado por peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, los recién nacidos que reciben linezolid a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas tendrán una exposición sistémica más alta el primer día de vida. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva del fármaco con este régimen de dosificación durante la primera semana de vida, ya que el aclaramiento del fármaco aumenta rápidamente durante este período.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética del linezolid en personas de 65 años o más no cambia significativamente.

Mujeres. Las mujeres presentan un volumen de distribución más bajo que los hombres, y el aclaramiento medio (ajustado por peso corporal) se reduce aproximadamente un 20 %. La concentración de linezolid en plasma sanguíneo es más alta en mujeres, lo que puede explicarse parcialmente por diferencias en el peso corporal. Sin embargo, dado que el valor medio del periodo de semivida en hombres y mujeres no difiere significativamente, no se espera que la concentración en plasma en mujeres supere notablemente los niveles bien tolerados, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles en las siguientes afecciones:

• neumonía nosocomial;
• neumonía no asociada al cuidado sanitario;
• infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concomitante, causadas por Staphylococcus aureus (aislamientos sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (el medicamento no ha sido estudiado para el tratamiento de úlceras por presión);
• infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (únicamente aislamientos sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia. El medicamento no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento específico contra gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los componentes del medicamento. El linezolid no debe administrarse a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la suspensión de estos medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación y monitorización cuidadosas de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con condiciones clínicas concomitantes como hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, síndrome carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de mareo, ni simultáneamente con los siguientes medicamentos:

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, noradrenalina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

El linezolid es un inhibidor débil, reversible y no selectivo de la MAO. Los datos sobre interacciones medicamentosas y la seguridad del linezolid cuando se administra simultáneamente con medicamentos que puedan inhibir la MAO son limitados. Por tanto, su uso no se recomienda, salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa del paciente.

Potenciales interacciones que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos normotensos que recibieron linezolid, se observó un ligero y transitorio aumento del efecto presor de la pseudoefedrina hidrocloruro o fenilpropanolamina hidrocloruro. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina provoca un aumento medio de la presión arterial sistólica de 30-40 mm Hg, en comparación con aumentos de 11-15 mm Hg con linezolid solo, de 14-18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina sola, y de 8-11 mm Hg con placebo. Estudios similares no se han realizado en personas con hipertensión arterial. Se recomienda reducir la dosis inicial de agentes adrenérgicos, como la dopamina o agonistas de dopamina, y ajustar gradualmente la dosis hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. Muy rara vez se han notificado casos de síndrome serotoninérgico con la administración simultánea de linezolid y agentes serotoninérgicos.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

No se observaron manifestaciones de síndrome serotoninérgico (confusión, delirio, inquietud, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia) al administrar dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) en combinación con linezolid. Se ha notificado un caso de manifestaciones similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que recibía linezolid y dextrometorfano, que desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid junto con medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), se han descrito casos de desarrollo de síndrome serotoninérgico. Aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para los que tanto el linezolid como los medicamentos serotoninérgicos son esenciales se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó efecto vasoconstrictor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

El linezolid no es un inductor del citocromo P450 (CYP450). Además, el linezolid no inhibe la actividad de isoformas clínicamente relevantes del CYP (por ejemplo, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) en humanos. Por tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por estas enzimas principales.

Rifampicina

El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en dieciséis voluntarios sanos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC del linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significancia clínica son desconocidos.

Warfarina

Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción media del 10 % en la relación internacional normalizada (INR) máxima promedio durante la administración concomitante, mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. Los datos disponibles sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid son insuficientes para evaluar su significancia clínica, si la hubiera.

Antibióticos: aztreonam o gentamicina

La farmacocinética del linezolid no se modificó con la administración concomitante de aztreonam o gentamicina.

Estudios in vitro demostraron efectos aditivos o indiferentes entre el linezolid y la vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina o estreptomicina.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administra simultáneamente con vitamina C o E.

Inductores potentes del CYP3A4

Rifampicina: la administración concomitante de rifampicina y linezolid provocó una reducción del 21 % en la Cmax del linezolid y una reducción del 32 % en su AUC. La relevancia clínica de esta interacción no está establecida. El mecanismo de esta interacción no está completamente esclarecido y podría estar relacionado con la inducción de enzimas hepáticos.

Características de uso.

Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la MAO, sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, el fármaco no muestra efecto antidepresivo. Los datos sobre la interacción y la seguridad del fármaco cuando se administra a pacientes con enfermedades concomitantes o a pacientes que toman medicamentos concomitantes que pueden inhibir la MAO son limitados. Por lo tanto, en tales circunstancias no se recomienda el uso del fármaco, excepto cuando sea posible una observación cuidadosa del paciente.

Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de abstenerse de consumir alimentos ricos en tiramina.

Mielosupresión

Se han notificado casos de mielosupresión (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en algunos pacientes que recibieron linezolid. Tras la interrupción de linezolid, los parámetros hematológicos alterados volvieron a los niveles observados antes del inicio del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid se asocia con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis o no) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo en los siguientes grupos de pacientes: pacientes con anemia preexistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados en sangre o afectar negativamente el número o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia hepática moderada o grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El linezolid debe usarse en el tratamiento de estos pacientes combinado con un control cuidadoso del nivel de hemoglobina, realizando análisis de sangre completos y, si es posible, controlando el número de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielosupresión significativa, el tratamiento debe suspenderse, excepto cuando se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del análisis sanguíneo completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo semanal (incluyendo la determinación del nivel de hemoglobina, número de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis sanguíneo.

Anemia sideroblástica

En pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Tales pacientes con mayor frecuencia requirieron transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia sideroblástica. Tras la interrupción del uso de linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente o parcialmente mediante tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desequilibrio en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el uso de catéteres y causadas por microorganismos grampositivos

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo de pacientes que recibieron linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgos predominante 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos al inicio (razón de riesgos predominante 2,48; IC del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desequilibrio se observó durante el tratamiento y dentro de los 7 días posteriores a la suspensión del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y murieron debido a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos y a infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, linezolid debe usarse solo cuando no existan otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento paralelo para la infección gramnegativa.

Diárea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Con el uso de casi todos los antibacterianos, incluido linezolid, se han descrito casos de colitis pseudomembranosa. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea tras la administración de cualquier antibacteriano. En caso de sospecha o confirmación de colitis asociada con antibióticos, puede estar justificada la interrupción del tratamiento con linezolid y la adopción de medidas adecuadas.

Con el uso de casi todos los antibacterianos, incluido linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluida colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile, cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. En caso de sospecha o confirmación de diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluido linezolid) y debe iniciarse inmediatamente un tratamiento terapéutico adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Excepto cuando sea posible observar al paciente por signos de aumento de la presión arterial, linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o simultáneamente con medicamentos como simpaticomiméticos directos e indirectos (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Acidosis láctica

Con el uso de linezolid se han notificado casos de acidosis láctica. Los pacientes que desarrollen síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

Linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso del fármaco por más de 28 días.

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de desarrollo de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como ISRS. Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), excepto cuando el uso de linezolid y el uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos sean esenciales. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de suspender uno u otro fármaco. Tras la suspensión del medicamento serotoninérgico, puede ocurrir síndrome de abstinencia.

Hiponatremia y SDRAH

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SDRAH) se han observado en algunos pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. Se recomienda controlar regularmente el nivel de sodio en suero en pacientes con riesgo de hiponatremia, por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes que toman medicamentos que pueden reducir el nivel de sodio en sangre (por ejemplo, diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida).

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

En pacientes que recibieron tratamiento con linezolid se ha observado el desarrollo de neuropatía periférica, así como neuritis del nervio óptico, que a veces progresó hasta pérdida de la visión. La mayoría de estos pacientes recibieron tratamiento por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, cambios en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda una evaluación oftalmológica urgente. Si un paciente toma el medicamento Lizomak 600 por más de 28 días, debe realizarse controles visuales regulares.

En caso de desarrollar neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar con el uso de linezolid en pacientes que están recibiendo o recientemente han recibido tratamiento antibacteriano para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. En la mayoría de los casos, estos pacientes tenían antecedentes de convulsiones, por lo que se debe advertir a los pacientes que informen a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la MAO

Linezolid es un inhibidor no selectivo reversible de la MAO. Sin embargo, en las dosis utilizadas para terapia antibacteriana, no tiene efecto inhibitorio. En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del uso de linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes con enfermedades de base y/o con tratamiento concomitante con fármacos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, si no es posible una observación cuidadosa del paciente, no se recomienda el uso de linezolid (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con productos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de productos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

Informes posteriores a la comercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor reversible no selectivo de la MAO, en pacientes con diabetes que toman insulina o medicamentos hipoglucemiantes orales. El uso de algunos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre linezolid e hipoglucemia, se debe advertir a los pacientes con diabetes sobre la posible reacción hipoglucémica durante el uso de linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o suspender el agente hipoglucemiante oral, la insulina o linezolid.

Suprainfección

El efecto de linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado en ensayos clínicos. El uso de antibióticos a veces puede provocar el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos se observó candidiasis relacionada con el fármaco. En caso de suprainfección durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes

El uso de linezolid en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y solo en situaciones donde el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver sección «Posología y forma de administración»).

Se recomienda el uso de linezolid en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave solo en situaciones donde el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sexo

No hay necesidad de ajustar la dosis del fármaco según el sexo.

Alteraciones de la función fértil

Linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones en los parámetros morfológicos de la calidad del esperma en ratas macho adultas sanas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles.

No se conoce la posibilidad de efecto de linezolid sobre la función reproductiva en hombres.

Ensayos clínicos

La seguridad y eficacia de linezolid con uso por períodos superiores a 28 días no han sido establecidas.

Los estudios clínicos controlados no incluyeron pacientes con lesiones diabéticas del pie, úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Reacciones alérgicas al lecitina de soja:

La tableta de Linezolid contiene lecitina de soja. La lecitina de soja puede provocar reacciones alérgicas en pacientes alérgicos a la soja.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente «sin sodio».

La composición de las tabletas incluye aceite de ricino polietoxilado, hidrogenado, que puede causar molestias estomacales y diarrea.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo. Los datos sobre el uso del medicamento Lizomak 600 en mujeres embarazadas son limitados. Los resultados de estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. Lizomak 600 no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia. Los resultados de estudios en animales mostraron que linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el uso del fármaco.

Fertilidad

En estudios en animales, linezolid provocó una disminución de la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o síntomas de alteración visual (ver sección «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante el uso de linezolid y se les debe recomendar no conducir vehículos ni operar maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

La duración del tratamiento depende del agente causal, la localización y la gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica al tratamiento.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación se basan en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días.

No se requiere un aumento de las dosis recomendadas ni de la duración del tratamiento en caso de infecciones asociadas con bacteriemia.

Las recomendaciones de dosificación según la indicación se presentan en la tabla a continuación.

Los pacientes cuyo tratamiento se inició con linezolid para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con linezolid por vía oral. En tal caso, no es necesario ajustar la dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Dosis recomendadas para adultos y adolescentes (de 12 años en adelante)

Indicaciones	Dosis y vía de administración	Duración recomendada del tratamiento (días consecutivos)
	Adultos y niños (de 12 años en adelante)
Neumonía nosocomial	600 mg intravenoso* o vía oral cada 12 horas	10-14
Neumonía no adquirida en el hospital (incluidas las formas asociadas con bacteriemia)
Infecciones complicadas de la piel y sus estructuras
Infecciones causadas por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, incluidas aquellas asociadas con bacteriemia	600 mg intravenoso* o vía oral cada 12 horas	14-28
Infecciones no complicadas de la piel y sus estructuras	Adultos: 400 mg vía oral cada 12 horas* Niños de 12 años: 600 mg vía oral cada 12 horas	10-14

*- El medicamento se utiliza en otra forma farmacéutica con posibilidad de dosificación adecuada.

La dosis máxima no debe exceder los 600 mg dos veces al día.

Uso en pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal grave (especialmente con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min): no se requiere ajuste de la dosis. Debido al significado clínico desconocido de una mayor exposición sistémica (hasta 10 veces) a los dos metabolitos principales del linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave, el medicamento debe administrarse con especial precaución a estos pacientes y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada de linezolid se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas; por lo tanto, en estos pacientes el medicamento debe administrarse tras la diálisis. Los principales metabolitos del linezolid se eliminan en cierta medida durante la hemodiálisis, aunque las concentraciones de estos metabolitos tras el procedimiento siguen siendo considerablemente más altas que las observadas en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada.

Por consiguiente, el linezolid debe administrarse con especial precaución a pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a hemodiálisis, y únicamente cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo potencial.

Actualmente no existe experiencia clínica sobre el uso de linezolid en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua o a otro tratamiento alternativo por insuficiencia renal (distinto de la hemodiálisis).

Uso en pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis. Sin embargo, los datos clínicos al respecto son limitados, por lo que se recomienda utilizar linezolid en estos pacientes únicamente cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo potencial.

Pacientes pediátricos.

El medicamento no debe administrarse a niños menores de 12 años.

Sobredosis.

No se han registrado casos de sobredosis.

Tratamiento. No se conoce un antídoto específico.

En caso de sobredosis, está indicado el tratamiento sintomático con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis ingerida se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no existen datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La información indicada se basa en datos obtenidos de estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas del medicamento durante un período de hasta

28 días.

Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron y que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el medicamento.

Reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen a continuación, indicando su frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes – colitis asociada a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*, vaginitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – trombocitopenia*, anemia*†; poco frecuentes – pancitopenia*, leucopenia*, neutropenia, eosinofilia; raras – anemia sideroblástica*; frecuencia desconocida – mielosupresión*.

Trastornos del sistema inmunitario: raras – anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y nutrición: poco frecuentes – hiponatremia; raras – acidosis láctica*.

Trastornos del estado psíquico: frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes – convulsiones*, neuropatía periférica*, hipoestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico*.

Trastornos oculares: poco frecuentes – neuropatía óptica*, visión borrosa*; raras – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuritis óptica*, pérdida de visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes – arritmia (taquicardia).

Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones intestinales frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambios de color de la lengua; raras – decoloración de la superficie de los dientes.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento de la bilirrubina total.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – angioedema, urticaria, dermatitis, lesiones cutáneas bullosas, sudoración excesiva; raras – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis de hipersensibilidad; frecuencia desconocida – alopecia.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – aumento de la urea en sangre; poco frecuentes – insuficiencia renal, aumento de la creatinina, poliuria.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – trastornos vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – fiebre, dolor localizado; poco frecuentes – escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Pruebas. Bioquímica: frecuentes – aumento de la lactato deshidrogenasa, creatina quinasa, lipasa, amilasa o del nivel de glucosa posprandial (no en ayunas), disminución de la proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución del potasio o bicarbonato; poco frecuentes – aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros. Hematología: frecuentes – aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes – aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, la anemia se observó en el 2,0 % de los pacientes. En un programa de uso compasivo con medicamento no comercializado, que incluyó pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia relacionada con el medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Reacciones adversas relacionadas con el uso de linezolid que se evaluaron como graves en casos raros: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 comprimidos por envase blíster, 1 envase blíster por envase de cartón;

10 comprimidos por envase blíster, 1, 6 o 10 envases blíster por envase de cartón;

10 comprimidos por envase blíster, 10 envases blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

MACLEODS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101

India.