Лизомак 600

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИЗОМАК 600

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит линезолида 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмалгликолят (тип А); повидон; масло рицинолевое полиэтилированное, гидрогенизированное; кроссповидон; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; гидроксипропилметилцеллюлоза; тальк; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль 6000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Линезолид — это синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонам. In vitro активен в отношении аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно подавляет синтез белков в бактериальных клетках посредством уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком бактериальной рибосомы (23S субъединица 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции. In vitro постантибиотический эффект (ПАЭ) линезолида в отношении золотистого стафилококка составляет приблизительно 2 часа. При исследованиях in vivo на моделях животных ПАЭ составлял 3,6 и 3,9 часа в отношении Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae соответственно. В исследованиях in vivo ключевым параметром фармакодинамической эффективности был период времени, в течение которого концентрация линезолида в плазме крови превышала минимальную подавляющую концентрацию (МИК) для инфицирующего микроорганизма.

Чувствительность

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов, особенно при лечении тяжёлых инфекций, может варьировать в зависимости от географического региона и времени. Если местная распространённость резистентности такова, что эффективность препарата, по крайней мере при некоторых видах инфекций, вызывает сомнения, необходимо проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные организмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus * Коагулазонегативные стафилококки Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Стрептококки группы C Стрептококки группы G Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Резистентные организмы

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных изолятов в утвержденных клинических показаниях.

Линезолид в исследованиях in vitro показал некоторую активность в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, однако данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности.

Резистентность

Перекрестная устойчивость

Механизм действия линезолида отличается от других классов антибиотиков. Исследования клинических изолятов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Устойчивость к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Снижение чувствительности к линезолиду наблюдается при применении препарата пациентам с инфекциями, трудно поддающимися лечению, и/или при его длительном применении. Сообщалось о резистентности к линезолиду у энтерококков, золотистого стафилококка и коагулазонегативных стафилококков. Обычно это было связано с длительными курсами терапии и наличием протезных материалов или необработанных абсцессов. В случае возникновения антибиотикорезистентных бактерий в условиях стационарного лечения необходимо соблюдать надлежащие меры предосторожности для предотвращения распространения таких штаммов.

Фармакокинетика.

Препарат Лизомак 600 содержит линезолид, являющийся биологически активным веществом и метаболизирующимся до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1–2 часа после приема, а абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а Cmax снижается примерно на 17 % при приеме линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.

После многократного введения концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях у ограниченного числа добровольцев в исследованиях фазы 1. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида изучены недостаточно полно.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале почти не определяется, тогда как около 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с более высокой степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда-Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не оценивалась.

Дети (в возрасте до 18 лет). У детей (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была схожа с таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых, получающих препарат в той же дозе.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, приближающуюся к той, что достигается у взрослых при назначении им препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (с поправкой на массу тела) быстро повышается в течение первой недели жизни. Поэтому новорожденные, которым применяют линезолид в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов, будут иметь более высокую системную экспозицию в первый день жизни. Однако в течение первой недели жизни не ожидается чрезмерной аккумуляции препарата при таком режиме дозирования, поскольку клиренс препарата быстро повышается в течение указанного периода.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика линезолида у лиц в возрасте от 65 лет существенно не изменяется.

Женщины. У женщин объем распределения ниже, чем у мужчин, а средний клиренс (с поправкой на массу тела) снижен примерно на 20 %. Концентрация линезолида в плазме крови выше у женщин, что частично может объясняться различием в массе тела. Однако, поскольку среднее значение периода полувыведения у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация в плазме крови у женщин будет существенно превышать ту, что хорошо переносится, поэтому коррекция дозы не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами, при следующих состояниях:

• внутрибольничная пневмония;
• внесосудистая пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae (препарат не изучался при лечении язвенных пролежней);
• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• инфекции, устойчивые к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией. Препарат не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию, направленную на грамотрицательные микроорганизмы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата. Линезолид не применяют пациентам, которые принимают какие-либо лекарственные средства, угнетающие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также в течение двух недель после их приёма.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам со следующими сопутствующими клиническими состояниями: неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения, а также одновременно с приёмом следующих препаратов:

ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Линезолид является слабым обратимым неселективным ингибитором МАО. Данные исследований взаимодействия между препаратами и безопасности линезолида при одновременном применении пациентам, которые одновременно принимают препараты, способные угнетать МАО, ограничены. Поэтому применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением, получавших линезолид, наблюдалось незначительное преходящее усиление прессорного эффекта гидрохлорида псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина. Совместное применение линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропаноламином приводило к повышению среднего систолического артериального давления на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. — при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8–11 мм рт. ст. — при применении плацебо. Подобные исследования у лиц с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического эффекта. Очень редко сообщалось о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

При применении декстрометорфана (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом не наблюдалось проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия). Сообщался один случай возникновения симптомов, сходных с серотониновым синдромом, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

В ходе клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, содержащими тирамин

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (зрелые сыры, дрожжевые экстракты, недистиллированные алкогольные напитки и ферментированные продукты из соевых бобов, такие как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450

Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ CYP (например, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами.

Рифампицин

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 суток) в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 %, ДИ: 15, 27) и 32 % (90 %, ДИ: 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин

При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдалось 10 % снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть.

Антибиотики: азтреонам или гентамицин

Фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или Е коррекция дозы линезолида не требуется.

Сильные индукторы CYP 3A4

Рифампицин: одновременное применение рифампицина и линезолида приводило к снижению Cmax линезолида на 21 % и снижению AUC линезолида на 32 %. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов.

Особенности применения.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные о взаимодействии и безопасности препарата при назначении пациентам с сопутствующими заболеваниями или пациентам, принимающим сопутствующие препараты, которые могут ингибировать МАО, ограничены. Поэтому в указанных условиях применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение за пациентом.

Пациентов следует предупредить о необходимости воздерживаться от употребления пищи, богатой тирамином.

Миелосупрессия

Сообщалось о случаях миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у некоторых пациентов, получавших линезолид. После отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида сопровождается более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; или со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применение линезолида для лечения таких пациентов следует проводить в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, проведением общего анализа крови и, по возможности, контролем количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение следует прекратить, за исключением случаев, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить общий анализ крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

Сидеробластная анемия

У пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось увеличение частоты тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. Также сообщалось о случаях сидеробластной анемии. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором, повлиявшим на показатель летальности, была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими (отношение рисков 0,96; 95 % доверительный интервал: 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (отношение рисков 2,48; 95 % ДИ: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только в случае отсутствия других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких условиях необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, описаны случаи развития псевдомембранозного колита. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых после введения любого антибактериального препарата развивается диарея. При подозрении на развитие колита, связанного с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза может быть оправдано прекращение лечения линезолидом и проведение соответствующих мероприятий.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и диарею, связанную с Clostridium difficile, тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита со смертельным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые подавляют перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами на предмет повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременно с такими лекарственными средствами, как прямые и непрямые симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Лактацидоз

При применении линезолида сообщалось о развитии лактацидоза. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как СИОЗС. Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении симптомов врачу следует рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Гипонатриемия и СИНД

Гипонатриемия и/или синдром нарушения секреции антидиуретического гормона (СИНД) наблюдались у некоторых пациентов, получавших лечение линезолидом. Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например у пациентов пожилого возраста или пациентов, принимающих лекарства, которые могут снизить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид).

Периферическая нейропатия и невропатия зрительного нерва

У пациентов, получавших лечение линезолидом, наблюдалось развитие периферической нейропатии, а также неврита зрительного нерва, который иногда прогрессировал до потери зрения. Большинство таких пациентов получали лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В таких случаях рекомендуется срочно провести осмотр пациента у офтальмолога. Если пациент принимает препарат Лизомак 600 более 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или невропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможен рост рисков развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, проходящих или недавно прошедших лечение антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев такие пациенты имели судороги в анамнезе, поэтому пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы МАО

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает угнетающего действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и/или при сопутствующем лечении препаратами, при которых возникают определенные риски в результате ингибирования МАО. Поэтому, если невозможно проводить тщательное наблюдение за пациентом, применение линезолида не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

В случае возникновения гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось в ходе клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применение линезолида для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение линезолида для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.

Нарушение фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно соответствующих ожидаемым у людей. Эти изменения были обратимыми.

О возможном влиянии линезолида на репродуктивную функцию мужчин данных нет.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении в течение периодов более 28 дней не установлены.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен.

Аллергические реакции на соевый лецитин:

Таблетка Линезолид содержит соевый лецитин. Соевый лецитин может вызывать аллергические реакции у пациентов с аллергией на сою.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть фактически «без натрия».

Состав таблеток включает полигидроксилированное гидрогенизированное рицинолевое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности. Данные о применении препарата Лизомак 600 беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека существует. Лизомак 600 не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью во время применения препарата.

Фертильность

В исследованиях на животных линезолид вызывал снижение фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по длительности лечения, приведённые ниже, применялись в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется увеличение рекомендованных доз или продолжительности лечения при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при пероральном применении составляет почти 100 %.

Дозы, рекомендованные для взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет)

Показания	Доза и способ применения	Рекомендуемая продолжительность лечения (дней подряд)
	Взрослые и дети (с 12 лет)
Нозокомиальная пневмония	600 мг внутривенно* или перорально каждые 12 часов	10-14
Внебольничная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложнённые инфекции кожи и её структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, устойчивыми к ванкомицину, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией	600 мг внутривенно* или перорально каждые 12 часов	14-28
Неосложнённые инфекции кожи и её структур	Взрослые: 400 мг перорально каждые 12 часов* Дети с 12 лет: 600 мг перорально каждые 12 часов	10-14

*- Применяют препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующей дозировки.

Максимальная доза не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Применение пациентам пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью: нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (в частности, с клиренсом креатинина < 30 мл/мин): нет необходимости в коррекции дозы. Из-за неизвестного клинического значения более высокой системной экспозиции (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью препарат следует назначать этим пациентам с особой осторожностью и только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Около 30 % от применённой дозы линезолида выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, поэтому таким пациентам препарат назначают после диализа. Основные метаболиты линезолида в определённой степени удаляются из организма при проведении гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов после процедуры диализа всё же остаются значительно выше, чем те, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренной почечной недостаточностью.

Таким образом, линезолид следует применять с особой осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе, и только в том случае, когда ожидаемая польза от терапии будет превышать потенциальный риск.

На сегодняшний день нет клинического опыта применения линезолида пациентам, находящимся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или альтернативном лечении по поводу почечной недостаточности (ином, чем гемодиализ).

Применение пациентам с почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется применять линезолид таким пациентам только тогда, когда ожидаемая польза от лечения будет превышать потенциальный риск.

Дети.

Препарат не назначают детям в возрасте до 12 лет.

Передозировка.

Случаи передозировки зарегистрированы не были.

Лечение. Специфический антидот неизвестен.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Около 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных относительно выведения линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путём гемодиализа.

Побочные реакции.

Приведенная информация основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы препарата в течение до

28 дней.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось и которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень частые (≥ 1/10), частые (> 1/100, < 1/10), нечасткие (> 1/1000, < 1/100), единичные (> 1/10000, < 1/1000), редкие (> 1/10000) и частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: частые – кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасткие – антибиотикоассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*, вагинит.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые – тромбоцитопения*, анемия*†; нечасткие – панцитопения*, лейкопения*, нейтропения, эозинофилия; редкие – сидеробластная анемия*; частота неизвестна – миелосупрессия*.

Со стороны иммунной системы: редкие – анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасткие – гипонатриемия; редкие – лактоацидоз*.

Со стороны психики: частые – бессонница.

Неврологические расстройства: частые – головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасткие – судороги*, периферическая нейропатия*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром*.

Со стороны органов зрения: нечасткие – зрительная нейропатия*, помутнение зрения*; редкие – дефект поля зрения*; частота неизвестна – неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного восприятия*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасткие – шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасткие – аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: частые – артериальная гипертензия; нечасткие – транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасткие – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение цвета языка; редкие – обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны печеночной и билиарной системы: частые – отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасткие – повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – зуд, сыпь; нечасткие – ангионевротический отек, крапивница, дерматит, буллезные поражения кожи, повышенное потоотделение; редкие – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, васкулит гиперчувствительности; частота неизвестна – алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые – повышение азота мочевины крови; нечасткие – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасткие – вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частые – лихорадка, локализованная боль; нечасткие – озноб, утомление, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования. Биохимия: частые – повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасткие – повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология: частые – повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасткие – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), получавших лечение > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, потребовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, получавших лечение в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто получал лечение в течение > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые в редких случаях оценивались как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 таблетки в стрипе, по 1 стрипу в картонной упаковке;

по 10 таблеток в стрипе, по 1 или 6, или 10 стрипов в картонной упаковке;

по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101

Индия.