Linecok

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LINECOCK (LINEcoc)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 compressa contiene 600 mg di linezolid;

Eccipienti: polossamero 407, sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone K30, biossido di silicio colloidale anidro, cellulosa microcristallina (tipo 102), lattosio monoidrato, talco, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno Opartry White YS-1-18202-A: idrossipropilmetilcellulosa (E464), biossido di titanio (E171), macrogol (PM 400) / polietilene glicole;

inchiostro blu: etanolo, acqua, lacca purificata (E904), propilenglicole, FD&C Blue No.1 (E133 Brilliant Blue FCF), idrossido di ammonio (E527).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali bianche biconvesse con la scritta «600» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Linezolid è un agente antimicrobico sintetico appartenente alla nuova classe degli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S), impedendo la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (componente chiave del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita di singole specie può variare geograficamente e nel tempo; pertanto è consigliabile tenere in considerazione informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di resistenza microbica a livello locale è tale da far dubitare del beneficio derivante dall'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata nei confronti di ceppi sensibili, in conformità con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, non vi sono dati sufficienti per confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, e streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a uno o più altri agenti antimicrobici. La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica

Il medicinale contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento. Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l'assunzione, e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose. Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la Cmax aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC0–∞), è simile in entrambi i casi.

Distribuzione. Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani adulti è mediamente di 40–50 litri. Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi corporei in studi di Fase 1 con somministrazione ripetuta di linezolid, in un numero limitato di soggetti. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo. Linezolid viene metabolizzato principalmente attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi ad anello aperto dell'acido carbossilico: il metabolita dell'aminoetossiacetico acido (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un processo enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid viene minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione. L'eliminazione non renale costituisce circa il 65% dell'eliminazione totale di linezolid. Allo stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovata nell'urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. L'eliminazione renale media di linezolid è di 40 ml/min, con riassorbimento tubulare netto. Linezolid è quasi assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A. È stata osservata una lieve non linearità nell'eliminazione con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta eliminazione renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nell'eliminazione è stata minima e non ha influenzato significativamente il tempo di dimezzamento apparente.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, ma i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. In uno studio su pazienti ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di linezolid sono risultate simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Per il trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di specifici microrganismi:

• polmonite nosocomiale;

• polmonite comunitaria;

• infezioni complesse della cute e dei tessuti molli, inclusi i piedi diabetici senza osteomielite concomitante, causati da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. L'uso di Linecok nel trattamento delle ulcere da pressione non è stato studiato;

• infezioni non complesse della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;

• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, inclusi casi con batteriemia.

Linecok non è indicato per il trattamento di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o accertamento di un agente patogeno Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per infezioni Gram-negative.

Controindicazioni

Ipersensibilità al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Linecok non deve essere somministrato durante l'assunzione di qualsiasi farmaco inibitore delle monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) né entro 2 settimane dal termine del trattamento con tali farmaci.

Salvo nei casi in cui sia possibile un attento monitoraggio e controllo della pressione arteriosa, Linecok non deve essere somministrato ai pazienti con:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, sindrome da carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigini;
• assunzione concomitante di inibitori del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-NT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolammina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori della monoamminoossidasi (MAO)

Linecok è un inibitore reversibile non selettivo della MAO. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull'uso di Linecok in pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di Linecok in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un attento monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, Linecok aumenta l'innalzamento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolammina. L'assunzione contemporanea di Linecok con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolammina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica mediamente di 30–40 mmHg rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con Linecok da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolammina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di regolare attentamente le dosi di farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l'effetto desiderato quando Linecok viene usato in combinazione con tali medicinali.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con Linecok o senza. In volontari sani che assumevano Linecok e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Dati post-commercializzazione: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva Linecok e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di entrambi i farmaci. Durante l’uso clinico di Linecok con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina [SSRI]), sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene l’associazione di questi farmaci sia controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali sia essenziale l’uso sia di Linecok che di farmaci serotoninergici è descritto nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che assumevano Linecok e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica che è necessario evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Linecok non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce le funzioni di nessuno degli isoformi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, Linecok non induce gli isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non si prevede che Linecok influenzi la farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di Linecok è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza rifampicina. La rifampicina ha ridotto la Cmax e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del linezolid in media del 21% (IC 90% [intervallo di confidenza] 15–27) e del 32% (IC 90% 27–37), rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con Linecok in stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo del rapporto normalizzato internazionale (INR) durante la somministrazione concomitante, mentre l’AUC dell’INR è diminuita del 5%. I dati disponibili su pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin e Linecok sono insufficienti per valutare il significato clinico di questi risultati.

Antibiotici

Aztreonam. La farmacocinetica di Linecok o di aztreonam non cambia quando somministrati contemporaneamente.

Gentamicina. La farmacocinetica di Linecok o di gentamicina non cambia quando somministrati contemporaneamente. Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra Linecok e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Linecok quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso

Mielsoppressione

È stata riportata mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. In tali casi, dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli precedenti al trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid è associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche patologiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dell'emogramma in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che assumono farmaci concomitanti in grado di ridurre l'emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull'attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento dura più di 10–14 giorni. L'uso del linezolid per il trattamento di tali pazienti è consigliabile solo in combinazione con un rigoroso controllo dell'emoglobina, degli esami ematici completi e, se possibile, del conteggio delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata mielosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario effettuare un attento monitoraggio degli esami ematici completi e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio degli esami ematici completi (inclusi emoglobina, conteggio delle piastrine, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria) in tutti i pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Negli studi con l'uso di un farmaco non registrato in un programma umanitario, in un gruppo di pazienti che avevano ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), si è osservato un aumento della frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati segnalati casi di anemia che richiedevano trasfusioni anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati riportati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-marketing. Tra i casi in cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento per l'anemia.

Disparità nei tassi di mortalità negli studi clinici su pazienti con infezioni ematiche da catetere causate da microrganismi Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate da catetere, si è osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 [21,5%] contro 58 su 363 [16,0%]). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto di prevalenza 0,96; IC 95% 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza dei decessi è risultata significativamente più alta (p = 0,0162) nei pazienti con qualsiasi altro microrganismo aggiuntivo o assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di prevalenza 2,48; IC 95%: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha contratto infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da microrganismi Gram-negativi e infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l'infezione Gram-negativa.

Diare e colite associate all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all'uso di antibiotici, compreso il colite pseudomembranoso e la diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata ad antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibatterico in corso (incluso il linezolid) e avviare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In tali situazioni è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

È stata riportata acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono cercare immediatamente assistenza medica. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi proteica mitocondriale. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Tranne nei casi in cui sia possibile un monitoraggio del paziente per l'aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato in caso di ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o assunzione concomitante di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio, pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio, epinefrina, noradrenalina) o agenti dopaminergici (ad esempio, dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia di fondamentale importanza. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni della funzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e neurite ottica, talvolta progredite alla perdita della vista, in pazienti trattati con Linecok. Tali disturbi si sono verificati principalmente in pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parti del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame urgente e, se necessario, una visita specialistica oculistica. Nei pazienti che assumono Linecok per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di neuropatia può aumentare con l'uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia antibiotica per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti in trattamento con linezolid. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della MAO

Il linezolid è un inibitore non selettivo della MAO reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non esercita effetti antidepressivi. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull'uso del linezolid per la malattia di base e/o il trattamento concomitante con farmaci che possono comportare rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso del linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un monitoraggio rigoroso dello stato del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si deve raccomandare di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici che assumevano insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolid e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti diabetici devono essere avvertiti della potenziale reazione ipoglicemica durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l'assunzione del farmaco ipoglicemizzante orale, dell'insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Si raccomanda un controllo regolare del sodio sierico negli anziani, nei pazienti che assumono diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con Linecok. In caso di comparsa di sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere il farmaco e adottare misure di supporto appropriate.

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla flora normale non è stato studiato durante i trial clinici. L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3% dei pazienti che hanno ricevuto linezolid alle dosi raccomandate durante gli studi clinici ha sviluppato candidosi associata all'uso di linezolid. In caso di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate.

Gruppi di pazienti particolari

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma nei ratti maschi sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali cambiamenti erano reversibili. L'effetto potenziale del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini è sconosciuto.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza nell'uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Comparsa di batteri resistenti al farmaco

È improbabile che la prescrizione di Linecok in caso di infezione batterica non diagnosticata o a scopo profilattico danneggi il paziente o aumenti il rischio di comparsa di batteri resistenti al farmaco.

Sostanze ausiliarie:

• 1 compressa di Linecok contiene 172,8 mg di sodio. Si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti che seguono una dieta con controllo dell'assunzione di sodio.
• 1 compressa di Linecok contiene 25,2 mg di lattosio monoidrato. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo farmaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. I dati sull'uso del farmaco in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Linecok non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, si deve interrompere l'allattamento durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari

È necessario avvertire i pazienti della possibile comparsa di vertigini o sintomi di alterazione della vista (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e raccomandare loro di non guidare veicoli né lavorare con macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosaggio

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito si basano sui risultati di studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state studiate. Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con linezolid per infusione endovenosa possono passare al trattamento con Linecok per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%. Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

* Il medicinale viene utilizzato in un'altra forma farmaceutica che consente una corrispondente titolazione della dose.

La dose massima per adulti e bambini non deve superare 600 mg due volte al giorno.

Uso nei pazienti di età avanzata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una sessione di emodialisi della durata di 3 ore, iniziata 3 ore dopo la somministrazione del medicinale, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo l’emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini

Linecok, compresse rivestite con film, può essere somministrato ai bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio

Sintomi. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico insieme a misure atte a mantenere il livello della filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose assunta del medicinale viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non vi sono dati sull’eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. I due principali metaboliti del linezolid vengono anch’essi eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

I dati sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti durante studi clinici in cui più di 2000 pazienti adulti hanno assunto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati indotti dal linezolid.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati dopo l’introduzione del linezolid sul mercato non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili, pertanto viene indicata come «frequenza non nota».

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune — candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni micotiche; non comune — vaginite; raro — coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico: comune — anemia*†; non comune — leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro — pancitopenia*; frequenza non nota — mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario: frequenza non nota — anafilassi.

Metabolismo e nutrizione: non comune — iponatriemia; frequenza non nota — acidosi lattica*.

Psiche: comune — insonnia.

Sistema nervoso: comune — cefalea, alterazione del gusto (sapore metallico), vertigini; non comune — convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota — sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Organi della vista: non comune — offuscamento della vista*; raro — deficit del campo visivo*; frequenza non nota — neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della sensibilità visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: non comune — acufene.

Sistema cardiocircolatorio: comune — ipertensione arteriosa; non comune — aritmia (tachicardia), attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: comune — diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia; non comune — pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazione del colore della lingua; raro — decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: comune — alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina; non comune — aumento della bilirubina totale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune — prurito, eruzione cutanea; non comune — orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota — lesioni bollose della pelle, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Renali e sistema urinario: comune — aumento dell’azotemia; non comune — insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Sistema riproduttivo: non comune — disturbi vulvovaginali.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune — febbre, dolore localizzato; non comune — brividi, affaticamento, sete.

Esami di laboratorio. Chimica clinica: comune — aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, creatina chinasi, lipasi, amilasi o glicemia postprandiale (non a digiuno), diminuzione dei livelli di proteine totali, albumina, sodio e calcio, aumento o diminuzione dei livelli di potassio o bicarbonato; non comune — aumento dei livelli di sodio o calcio, diminuzione della glicemia in assenza di digiuno, aumento o diminuzione dei livelli di cloruri.

Ematologia: comune — aumento del numero di neutrofili o eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non comune — aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

** Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Durante l’uso del farmaco non registrato in un programma umanitario in pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti che hanno sviluppato anemia dopo l’assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. La proporzione di casi di anemia grave indotta dal farmaco che hanno richiesto trasfusioni di sangue è stata del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Effetti indesiderati associati all’uso di linezolid, valutati in rari casi come reazioni gravi: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali, a seguito dell’uso di linezolid, un inibitore non selettivo a azione reversibile della monoamino ossidasi (MAO). L’assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In questi casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 10 compresse in blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

FARMATEN SA

FARMATEN INTERNATIONAL SA

Indirizzo del produttore e sede legale

Derwenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecia

Industrial Park Sapes Prefettura Rodopi, Blocco n.5, Rodopi, 69300, Grecia