Linekok

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku LINEKOK (LINEcoc)

SkÅ ad:

substancja czynna: linezolid;

1 tabletka zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: poloksymer 407, sodu skrobioglikolan (typ A), powidon K30, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, celuloza mikrokryształyczna (typ 102), laktoza monohydrat, talk, stearyna magnezu;

powÅ oka filmowa Opadry White YS-1-18202-A: hydroksypropyloceluloza (E464), dwutlenek tytanu (E171), makrogol (MW 400) / polietylenoglikolu;

niebieska farba do druku: etanol, woda, Å czony Å czw (E904), propylenoglikol, FD&C Blue No.1 (E133 Brilliant Blue FCF), amoniaku wodorotlenek (E527).

PostaÄ c leku. Tabletki, pokryte powÅ okÄ filmowÄ .

GÅ ówne wÅ asciwoÅ ci fizyko-chemiczne: biaÅ e, owalne, dwuwypukÅ e tabletki z napisem „600” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeuty czna. Å rodki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Rozprzestrzenienie nabytej oporności poszczególnych gatunków może się różnić geograficznie i w czasie, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest na tyle wysoki, że korzyść z zastosowania leku wywołuje wątpliwości przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Aerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, koagulazo-negatywne bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Anaerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Skuteczność kliniczna została wykazana wobec wrażliwych szczepów zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Choć linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (MRSA, enterokoki oporne na wancomycynę, a także streptokoki oporne na penicylinę i erytromycynę) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych. Oporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka

Lek zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie aktywną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Wchłanianie. Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylne bez konieczności korekty dawki. Linezolid można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas do osiągnięcia Cmax wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie farmakokinetycznej krzywej „stężenie – czas” (AUC0–∞), jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład. Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza, a wiązanie to nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l. Stężenie linezolidu oznaczano w różnych płynach w ograniczonej liczbie uczestników badań fazy 1 po wielokrotnym podawaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm. Linezolid jest metabolizowany głównie poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z utworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z rozpiętym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B jest pośrednictwem nieenzymatycznego mechanizmu obejmującego utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwej uczestnictwie układu cytochromu P450 człowieka. Jednak szlaki metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Eliminacja. Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wykrywane jest w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na czystą resorpcję kanalikową. Linezolid w kale jest niemalże niezauważalny, natomiast około 6% dawki leku wykrywane jest w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A. Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek, jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z cięższym stopniem dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak danych dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowność stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek oraz potencjalne ryzyko akumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i oba metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia. Farmakokinetykę u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie oceniano.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Do leczenia infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów:

• zapalenie płuc nabyte szpitalnie;

• zapalenie płuc nabyte pozaszpitalnie;

• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae. Zastosowanie Linekoku w leczeniu ran odleżynowych nie zostało zbadane;

• nieskomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• infekcje oporne na wancomycynę wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linekok nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzne leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek z innych składników leku.

Linekoku nie należy stosować podczas przyjmowania jakichkolwiek leków hamujących monoaminooksydazę A i B (np. fenylin, izokarboksydazyd, selegilina, moklobemid) oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Linekoku nie należy przepisywać pacjentom w następujących stanach:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoma, zespół karcynoidowy, tarczycyca, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaafektywne, ostre epizody zawrotów głowy;

• jednoczesne przyjmowanie inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, leków przeciwwstrętowych trójcyklicznych, agonistów receptorów serotoniny 5-HT1 (tryptany), bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (w tym bronchodilatatorów adrenergicznych, pseudofedryny, fenylopropanolaminy), wazopresyn (adrenaliny, noradrenaliny), związków dopaminergicznych (dopaminy, dobutaminy), meperydyny lub buspironu.

W okresie stosowania leku należy przerwać karmienie piersią (patrz rozdział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Linezolid jest nieselektywnym odwracalnym inhibitory MAO. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które stwarzają określone ryzyko w wyniku hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie stanu pacjenta (patrz rozdziały „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę chlorowodorkową. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy chlorowodorkowej prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg pod wpływem wyłącznie linezolidu, o 14–18 mm Hg pod wpływem wyłącznie pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Analogicznych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie przeprowadzono. Zaleca się ostrożne doborę dawek leków o działaniu wazopresyjnym, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoniny (zamieszanie, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiręcję).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie wystąpienia objawów podobnych do objawów zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dekstrometorfan; objawy te ustąpiły po odstawieniu obu leków. W okresie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny [SSRI]), zgłaszano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w rozdziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie obserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niesdestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) oraz bez ryfampicyny. Ryfampicyna obniżała średnią wartość Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie – czas” (AUC) linezolidu średnio o 21 % (90 % CI [przedział ufności] 15–27) oraz o 32 % (90 % CI 27–37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna. Przy dodaniu warfaryny do leczenia linezolidem w stanie stacjonarnym zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie tych wyników.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy ich jednoczesnym stosowaniu. Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korygowania dawki linezolidu.

Szczególne środki ostrożności

Mięsopochłonność

Zgłaszano przypadki mielosupresji (w tym anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia tych efektów wiąże się z długością leczenia. U pacjentów w starszym wieku stosowanie linezolidu wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian krwi w porównaniu z młodszych pacjentami. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego konieczne jest staranne monitorowanie morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów przyjmujących leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu u takich pacjentów powinno odbywać się wyłącznie w połączeniu z dokładnym kontrolowaniem poziomu hemoglobiny, wyników morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

W przypadku rozwoju znacznej mielosupresji podczas leczenia linezolidem leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, w których kontynuacja leczenia jest uznawana za absolutnie konieczna. W takich sytuacjach należy prowadzić staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz stosować odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się tygodniowe monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego u grupy pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takim pacjentom częściej wymagane były transfuzje krwi. O przypadkach anemii wymagającej transfuzji krwi zgłaszano również w okresie pozarejestracyjnym. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sieroblastycznej w okresie pozarejestracyjnym. W przypadkach, w których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów przyjmowała linezolid przez ponad 28 dni. Po przerwaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i bakterie Gram-dodatnie

W trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacylina/oksyacyliną (78 na 363 [21,5 %] vs. 58 na 363 [16,0 %]). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji wywołanej przez bakterie Gram-dodatnie na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % CI 0,58–1,59), ale w grupie leczonej linezolidem częstość śmiertelnych przypadków była istotnie wyższa (p = 0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % CI: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem zainfekowała się bakteriami Gram-ujemnymi podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez bakterie Gram-ujemne oraz infekcji polimikrobowych. Dlatego linezolid należy stosować w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez bakterie Gram-ujemne tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji wywołanej przez bakterie Gram-ujemne.

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyków

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano przypadki biegunki i zapalenia okrężnicy związanego ze stosowaniem antybiotyków, w tym pseudomembranoznego zapalenia okrężnicy i biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od umiarkowanej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po stosowaniu linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego ze stosowaniem antybiotyków lub potwierdzenia tego rozpoznania należy przerwać bieżące leczenie środkami przeciwbakteryjnymi (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy metabolicznego kwasicy, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadwentylacja, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną synteze białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane, jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwa jest obserwacja pacjenta pod kątem podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą lub przy jednoczesnym stosowaniu takich leków, jak sympatykomimetyki działające bezpośrednio i pośrednio (np. pseudofedryna), wazopresyjne (np. adrenalina, noradrenalina), dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego może wystąpić objaw odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, u pacjentów przyjmujących lek Linekok. Takie zaburzenia występowały głównie u pacjentów leczonych przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiana ostrości wzroku, zmiana postrzegania kolorów, nieostrość wzroku lub wypadanie części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje lek Linekok przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Może występować zwiększone ryzyko rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów, którzy przyjmują lub niedawno przyjmowali leczenie przeciwbakteryjne w celu leczenia gruźlicy.

Drżenie

Zarejestrowano przypadki drgawek u pacjentów leczonych linezolidem. W większości przypadków zgłaszano taki czynnik ryzyka, jak drgawki w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy, jeśli wcześniej występowały u nich drgawki.

Inhibitory MAO

Linezolid jest niezależnym odwracalnym inhibitory MAO. Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje on efektu antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia środkami, które mogą wiązać się z pewnymi ryzykami z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezależnego odwracalnego inhibitory MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Chociaż związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego leku hipoglikemicznego lub przerwanie stosowania doustnego leku hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów przyjmujących linezolid w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólną słabość, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku Linekok. W przypadku pojawienia się objawów hiponatremii i/lub SIADH należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych. Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład u około 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem linezolidu. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Specjalne grupy pacjentów

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy stężeniach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie są ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, uszkodzeniami niedokrwiennymi ani gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Pojawienie się bakterii opornych na lek

Mało prawdopodobne, że przepisanie leku Linekok w przypadku niezdiagnozowanej infekcji bakteryjnej lub w celach profilaktycznych spowoduje szkodę pacjentowi lub zwiększy ryzyko pojawienia się bakterii opornych na lek.

Składniki pomocnicze:

• 1 tabletka leku Linekok zawiera 172,8 mg sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z ograniczeniem spożycia sodu.
• 1 tabletka leku Linekok zawiera 25,2 mg laktozy monohydratu. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linekok nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Okres karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią na czas stosowania leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych mechanizmów

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, jak również od efektu klinicznego.

Poniższe zalecenia dotyczące czasu trwania terapii oparte są na wynikach badań klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały zbadane. Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjenci, u których leczenie rozpoczęto od podania linezolidu w infuzjach dożylnych, mogą być przeniesieni na leczenie preparatem Linekok do doustnego stosowania. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%. Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

* Lek stosuje się w innej postaci farmaceutycznej z możliwością odpowiedniego dozowania.

Maksymalna dawka dla dorosłych i dzieci nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest usuwane w ciągu 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać pacjentom poddawanym takiej terapii po zakończeniu hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci

Linekok, tabletki powlekane powłoką, stosuje się u dzieci od 12. roku życia.

Przedawkowanie

Objawy. Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem zabiegów wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Oколо 30 % przyjętej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas zabiegów dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Działania niepożądane

Dane dotyczące działań niepożądanych uzyskano w trakcie badań klinicznych, podczas których ponad 2000 dorosłych pacjentów przyjmowało zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku to: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z linezolidem.

Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu linezolidu na rynek nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych, dlatego podaje się ją jako „częstość nieznana”.

Działania niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano według częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często — kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko — zapalenie pochwy; bardzo rzadko — kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudobłoniasty*.

Układ krwionośny i układ chłonny: często — anemia*†; rzadko — leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; bardzo rzadko — pancytopenia*; częstość nieznana — mielosupresja*, anemia sidersoblastyczna*.

Układ odpornościowy: częstość nieznana — anafilaksja.

Układ metaboliczny i zaburzenia odżywiania: rzadko — hiponatremia; częstość nieznana — kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często — bezsenność.

Układ nerwowy: często — ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny smak), zawroty głowy; rzadko — drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana — zespół serotonergowy**, neuropatia obwodowa*.

Oczy: rzadko — zamazane widzenie*; bardzo rzadko — defekt pola widzenia*; częstość nieznana — neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zaburzenia wrażenia wzrokowego*, zaburzenia postrzegania kolorów*.

Ucho i układ równowagi: rzadko — szumy w uszach.

Układ sercowo-naczyniowy: często — nadciśnienie tętnicze; rzadko — arytmia (tachykardia), przejściowy napad niedokrwienia, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Układ pokarmowy: często — biegunka, nudności, wymioty, lokalny lub ogólny ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, niestrawność; rzadko — zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcia brzucha, suchość w ustach, glosyt, częste rzęskie wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; bardzo rzadko — odbarwienie powierzchni zębów.

Układ wątrobowo-żółciowy: często — odchylenia od normy wyników badań funkcji wątroby, wzrost stężenia alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) lub fosfatazy alkalicznej; rzadko — wzrost całkowitego bilirubiny.

Skóra i tkanka podskórna: często — świąd, wysypka; rzadko — pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana — pęcherzyce skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Układ moczowy: często — wzrost stężenia azotu mocznika we krwi; rzadko — niewydolność nerek, wzrost stężenia kreatyniny, poliuria.

Układ rozrodczy: rzadko — zaburzenia pochwowo-wulgowe.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania: często — gorączka, ból w miejscu podania; rzadko — dreszcze, zmęczenie, pragnienie.

Badania. Chemia kliniczna: często — wzrost stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, wzrost lub obniżenie stężenia potasu lub wodorowęglanu; rzadko — wzrost stężenia sodu lub wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, wzrost lub obniżenie stężenia chlorków.

Hematologia: często — wzrost liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, wzrost lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; rzadko — wzrost liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów zaobserwowano anemię. W trakcie stosowania niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego u pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu w ciągu ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u tych leczonych > 28 dni.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem linezolidu, które rzadko oceniano jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienia oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmowali insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne, podczas stosowania linezolidu, nieselektywnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne.

W okresie postmarketingowym u pacjentów przyjmujących linezolid obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

FARMATEN SA

FARMATEN INTERNATIONAL SA

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności

Derwenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecja

Industrial Park Sapres Prefektura Rodopi, blok nr 5, Rodopi, 69300, Grecja