Linezolid

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINEZOLID

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 compressa contiene 600 mg di linezolid;

Eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato, film coating (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, propilenglicole).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, con superfici superiore e inferiore convesse, rivestite con un film di colore bianco o quasi bianco.

**Gruppo farmacoterapeut游戏副本

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Linezolid è un agente antimicrobico sintetico appartenente a una nuova classe di agenti antimicrobici: gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (un componente importante del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita di specifici microrganismi può variare geograficamente e nel tempo; pertanto è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da mettere in dubbio il beneficio dell'utilizzo del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptococchi del gruppo C, streptococchi del gruppo G.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, specie di Peptostreptococcus.

Microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, specie di Neisseria, Enterobacteriaceae, specie di Pseudomonas.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in base alle indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, e streptococchi resistenti a penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo contro microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica

Il medicinale Linezolid contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva, che viene metabolizzato in derivati inattivi.

Absorbimento

Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l'assunzione, e la biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0–∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente di 40–50 l.

Dopo somministrazione ripetuta, la concentrazione di linezolid è stata misurata in vari fluidi in un numero limitato di partecipanti volontari negli studi di fase 1. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid viene principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi di acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione

Il clearance non renale rappresenta circa il 65% del clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovata nell'urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. Il clearance renale medio di linezolid è di 40 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità nel clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a un ridotto clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nel clearance è stata minima e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con un grado più elevato di disfunzione renale. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. In questo studio, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché concentrazioni plasmatiche di linezolid simili sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati con l'emodialisi. Non sono disponibili informazioni sull'effetto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è cambiata in 7 pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni). I dati sulla tollerabilità e sull'efficacia di linezolid nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) sono insufficienti per raccomandarne l'uso in questa fascia d'età (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono necessari ulteriori studi per determinare regimi posologici sicuri ed efficaci. Dati gli studi farmacocinetici, il clearance di linezolid (aggiustato per chilogrammo di peso corporeo) dopo dose singola e dosi ripetute è risultato più elevato nei bambini (età da 1 settimana a 12 anni) rispetto agli adulti, ma diminuisce con l'età.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione di linezolid alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un'esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati, il clearance sistemico di linezolid (aggiustato per chilogrammo di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Pertanto, con una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, l'esposizione sistemica sarà massima nel primo giorno di vita. Tuttavia, non è prevista un'eccessiva accumulo del farmaco con questo regime posologico durante la prima settimana di vita, poiché il clearance aumenta rapidamente in questo periodo.

Negli adolescenti (età da 12 a 17 anni), la farmacocinetica di linezolid è risultata simile a quella degli adulti con una dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono 600 mg ogni 12 ore, l'esposizione sarà simile a quella degli adulti che ricevono la stessa dose.

Dopo somministrazione singola o ripetuta di linezolid in bambini con derivazioni ventricolo-peritoneali che ricevevano 10 mg/kg di linezolid ogni 12 o ogni 8 ore, sono state osservate concentrazioni variabili di linezolid nel liquido cerebrospinale. Concentrazioni terapeutiche nel liquido cerebrospinale non sono state raggiunte né mantenute costantemente. Pertanto, l'uso di linezolid per il trattamento empirico delle infezioni del sistema nervoso centrale nei bambini non è raccomandato.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di linezolid non cambia in modo significativo nelle persone di età pari o superiore a 65 anni.

Donne. Le donne presentano un volume di distribuzione inferiore rispetto agli uomini e un clearance medio (aggiustato per peso corporeo) ridotto di circa il 20%. La concentrazione plasmatica di linezolid è più elevata nelle donne, in parte spiegabile dalla differenza nel peso corporeo. Tuttavia, poiché il valore medio del periodo di emivita negli uomini e nelle donne non differisce in modo significativo, non ci si aspetta che la concentrazione plasmatica nelle donne superi in modo significativo quella ben tollerata; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Pneumonia nosocomiale.

Pneumonia acquisita in comunità.

Linezolid è indicato negli adulti per il trattamento della pneumonia acquisita in comunità e della pneumonia nosocomiale quando si sappia o si sospetti che siano causate da batteri Gram-positivi sensibili. Nella valutazione dell'opportunità del trattamento con linezolid, si devono considerare i risultati degli esami microbiologici o informazioni sulla prevalenza della resistenza ai farmaci antibatterici tra i batteri Gram-positivi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Linezolid non è attivo contro le infezioni causate da agenti Gram-negativi. Pertanto, se un'infezione da Gram-negativi è confermata o sospettata, si deve iniziare contemporaneamente una terapia specifica contro i microrganismi Gram-negativi.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Linezolid è indicato negli adulti per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli solo quando gli esami microbiologici abbiano confermato che l'infezione è causata da batteri Gram-positivi sensibili.

Linezolid non è attivo contro le infezioni causate da agenti Gram-negativi. Il medicinale deve essere utilizzato nei pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli con infezione concomitante confermata o sospetta da microrganismi Gram-negativi solo se non sono disponibili alternative terapeutiche (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In tal caso, è necessario iniziare contemporaneamente un trattamento specifico per l'infezione Gram-negativa.

L'uso di linezolid deve essere iniziato solo in ambiente ospedaliero e dopo consultazione con uno specialista appropriato, come un microbiologo o un infettivologo.

Si raccomanda di tenere in considerazione le linee guida ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al linezolid o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Linezolid non deve essere somministrato ai pazienti che assumono farmaci inibitori della monoaminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o nei due settimane successive all'assunzione di tali farmaci.

Salvo nei casi in cui sia possibile un'osservazione e un monitoraggio accurati della pressione arteriosa, Linezolid non deve essere somministrato nei seguenti casi:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di capogiri;
• assunzione contemporanea di inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-NT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (epinefrina, norepinefrina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori della monoaminoossidasi

Linezolid è un inibitore reversibile non selettivo della monoaminoossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e negli studi di sicurezza dell'uso di linezolid sono disponibili dati molto limitati sull'uso di linezolid in pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso di linezolid in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un monitoraggio attento del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interazioni potenziali che portano ad un aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, linezolid potenzia l'aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. L'assunzione concomitante di linezolid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica mediamente di 30–40 mmHg rispetto ad un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti in pazienti con ipertensione. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi di farmaci con effetto vasopressorio, in particolare i farmaci dopaminergici, per ottenere l'effetto desiderato quando linezolid viene usato in combinazione con questi farmaci.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio con volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che hanno ricevuto linezolid e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l'interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l'uso clinico di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e oppioidi, sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se l'associazione di questi farmaci è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento con linezolid e farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Uso con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica che è necessario evitare solo un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Linezolid non subisce trasformazioni metaboliche tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce la funzione di nessuno degli isoformi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, linezolid non induce isofermenti del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non si prevede che linezolid influenzi la farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L'effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato in 16 volontari sani di sesso maschile ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC di linezolid in media del 21% (IC 90%: 15–27) e del 32% (IC 90%: 27–37), rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico non sono noti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid allo stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell'INR (rapporto normalizzato internazionale) durante l'assunzione concomitante, mentre l'AUC dell'INR è diminuita del 5%. Tuttavia, i dati disponibili non sono sufficienti per valutare il significato clinico di questa interazione.

Caratteristiche particolari di impiego

Mielosoppressione

È stato riportato il verificarsi di mielosoppressione (compresi anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti che assumevano linezolid. Nei casi in cui l'esito era noto, dopo l'interruzione del linezolid si è osservato un ripristino dei parametri ematologici ai livelli precedenti l'inizio del trattamento. Il rischio di sviluppare tali effetti sembra correlato alla durata della terapia. I pazienti anziani che ricevono linezolid hanno un rischio maggiore di discrasia ematica rispetto ai pazienti più giovani. La trombocitopenia si verifica più frequentemente nei pazienti con grave insufficienza renale, indipendentemente dal fatto che siano in dialisi o meno, e nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo in pazienti: con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; che assumono farmaci concomitanti che possono ridurre i livelli di emoglobina, inibire l'emopoiesi o avere effetti negativi sul numero o sulla funzione delle piastrine; con insufficienza renale acuta o insufficienza epatica da moderata a grave; che ricevono terapia per oltre 10–14 giorni. Il linezolid deve essere somministrato a tali pazienti solo con un rigoroso monitoraggio dei livelli di emoglobina, dei parametri ematici e del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si verifica una marcata mielosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria; in tal caso, è necessario effettuare un monitoraggio intensivo dei parametri ematici e adottare le opportune strategie terapeutiche.

Inoltre, si raccomanda un controllo settimanale dei parametri ematici (in particolare livello di emoglobina, piastrine, conta leucocitaria totale e differenziale) nei pazienti che assumono linezolid, indipendentemente dai valori iniziali dell'emocromo.

Negli studi condotti con un medicinale non registrato nell'ambito di un programma umanitario, nei pazienti che hanno ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), si è osservato un aumento dell'incidenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati segnalati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto linezolid per oltre 28 giorni.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia sideroblastica. Nei casi in cui l'insorgenza della malattia era nota, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. La maggior parte dei pazienti ha mostrato una guarigione completa o parziale dopo la sospensione del linezolid, con o senza trattamento dell'anemia.

Bilancio di mortalità negli studi clinici in pazienti con infezioni legate all'uso di cateteri

In uno studio aperto su pazienti gravemente malati con infezioni intravascolari legate all'uso di cateteri, è stata osservata una mortalità più elevata nei pazienti trattati con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina / dicloxacillina / ossacillina [78/363 (21,5 %) contro 58/363 (16,0 %)].

Il principale fattore che ha influenzato la mortalità è stato lo stato infettivo da batteri Gram-positivi all'inizio dello studio.

Il tasso di mortalità è stato simile nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi (odds ratio 0,96; IC 95 %: 0,58–1,59), ma significativamente più alto (p = 0,0162) nel gruppo linezolid nei pazienti con qualsiasi altro patogeno o senza patogeni all'inizio dello studio (odds ratio 2,48; IC 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del medicinale in studio. La maggior parte dei pazienti che assumevano linezolid si è infettata con patogeni Gram-negativi durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da patogeni Gram-negativi e infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante confermata o sospetta da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo quando non ci sono alternative terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tal caso, è necessario iniziare contemporaneamente il trattamento dell'infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate ad antibiotici

Sono stati riportati casi di diarrea e colite associate ad antibiotici, inclusi colite pseudomembranosa e diarrea causata da Clostridium difficile, con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, compreso il linezolid. La gravità dei sintomi può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo l'assunzione di linezolid. Se si sospetta o si conferma diarrea o colite associata ad antibiotici, il trattamento attuale con agenti antibatterici, in particolare il linezolid, deve essere interrotto e devono essere avviate immediatamente misure terapeutiche adeguate. I farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questa situazione.

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano segni e sintomi di acidosi metabolica durante l'assunzione di linezolid, come nausea o vomito intermittente, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono cercare immediatamente assistenza medica. In caso di acidosi lattica, si deve valutare il rapporto tra i benefici della prosecuzione del trattamento con linezolid e i potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi delle proteine mitocondriali. A causa di tale inibizione, possono verificarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (ottica e periferica); tali eventi si verificano più frequentemente con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e gli oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui il trattamento con linezolid e farmaci serotoninergici concomitanti sia necessario. In tal caso, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare segni e sintomi di sindrome serotoninergica, come disfunzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria.

Se si manifestano tali sintomi, il medico deve considerare la possibilità di interrompere uno o entrambi i farmaci; dopo la sospensione del farmaco serotoninergico possono verificarsi sintomi da astinenza.

Rabdomiolisi

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi con l'uso di linezolid. Il linezolid deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, l'uso di linezolid deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia appropriata.

Iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico

In alcuni pazienti che assumevano linezolid sono state osservate iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Si raccomanda un controllo regolare del sodio sierico nei pazienti a rischio di iponatriemia, in particolare negli anziani o in altri pazienti che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di sodio nel sangue (ad esempio diuretici tiazidici come l'idroclorotiazide).

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica, nonché neuropatia e nevrite del nervo ottico, che talvolta hanno progredito fino alla perdita della vista, in pazienti sottoposti a trattamento con linezolid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti il cui trattamento era durato oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono informare il medico in caso di insorgenza di sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame urgente con invio all'oculista, se necessario. Se un paziente assume Linezolid per oltre i 28 giorni raccomandati, deve effettuare regolarmente controlli della vista.

Nel caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, si deve valutare il rapporto tra i benefici del proseguimento del trattamento con Linezolid e i potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare nei pazienti che assumono linezolid e che stanno seguendo o hanno recentemente seguito una terapia con agenti antibatterici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti sottoposti a trattamento con linezolid. Nella maggior parte dei casi, i pazienti avevano un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare i medici se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della monoamino ossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile e non selettivo della monoamino ossidasi (MAO); tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non mostra effetti antidepressivi. I dati sugli studi di interazione con altri farmaci riguardo alla sicurezza del linezolid in pazienti con malattie concomitanti e/o con l'uso concomitante di farmaci che possono creare un rischio a causa dell'inibizione della MAO sono molto limitati. Pertanto, l'uso di linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un attento monitoraggio dello stato del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Superinfezione

L'impatto della terapia con linezolid sulla flora microbica normale non è stato valutato negli studi clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti che hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid ha sviluppato candidosi durante gli studi clinici. In caso di insorgenza di superinfezione durante la terapia, si devono adottare misure appropriate.

Gruppi particolari di pazienti

Il linezolid deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con grave insufficienza renale e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Il linezolid deve essere prescritto ai pazienti con grave insufficienza epatica solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Alterazioni della fertilità

Il linezolid ha ridotto reversibilmente la fertilità e causato alterazioni morfologiche degli spermatozoi in ratti maschi adulti a livelli di esposizione approssimativamente paragonabili a quelli previsti nell'uomo; non è noto se il linezolid possa influenzare la funzione riproduttiva negli uomini (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Gli studi clinici controllati non hanno incluso pazienti con lesioni diabetiche del piede, piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Pertanto, l'esperienza con l'uso di linezolid per il trattamento di queste condizioni è limitata.

Contenuto di sodio

Il medicinale Linezolid, compresse rivestite con film, contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa. Ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio si deve comunicare che questo medicinale contiene praticamente sodio in quantità trascurabile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Uso durante la gravidanza. I dati sull'uso di linezolid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Il linezolid non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Uso durante l'allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, le donne devono interrompere l'allattamento durante il trattamento con questo medicinale.

<Fertilità. Negli studi sugli animali, il linezolid ha causato una riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Si deve avvertire i pazienti della possibile insorgenza di capogiri o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione

Il linezolid può essere utilizzato come terapia iniziale sotto forma di soluzione per infusione, compresse rivestite con film o sospensione orale.

I pazienti che iniziano il trattamento con la formulazione parenterale possono essere passati alla formulazione orale in base alle indicazioni cliniche. In tal caso non è necessaria alcuna modifica della dose, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è di circa il 100%.

Dosaggio raccomandato e durata del trattamento negli adulti

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica alla terapia.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito si basano sui risultati di studi clinici. Schemi terapeutici abbreviati potrebbero essere appropriati per alcuni tipi di infezioni, ma non sono stati valutati negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia del linezolid dopo un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non è necessario aumentare la dose raccomandata né la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni sul dosaggio del linezolid in forma di soluzione per infusione e compresse/granuli per sospensione orale sono identiche e riportate di seguito:

Persone di età avanzata

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Disfunzione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere le sezioni «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali» e «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Grave compromissione della funzione renale (cioè CLCr < 30 ml/min)

Non è necessaria alcuna correzione della dose. A causa della mancanza di dati riguardo alla rilevanza clinica di un aumento dell'esposizione (fino a 10 volte) ai due principali metaboliti del linezolid nei pazienti con grave insufficienza renale, il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela in tali pazienti e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Poiché circa il 30 % della dose di linezolid viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, il medicinale deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo la dialisi. I principali metaboliti del linezolid vengono in parte eliminati durante l'emodialisi, ma le concentrazioni di tali metaboliti dopo la procedura rimangono significativamente più elevate rispetto a quelle nei pazienti con funzione renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

Pertanto, il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Attualmente non esiste esperienza nell'uso del linezolid nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o trattati per l'insufficienza renale con metodi alternativi (diversi dall'emodialisi).

Disfunzione epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, a causa della limitata disponibilità di dati clinici, il linezolid deve essere utilizzato in tali pazienti solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere le sezioni «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali» e «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

La dose raccomandata di linezolid deve essere somministrata per via orale due volte al giorno.

Le compresse rivestite con film possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del linezolid nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire alcuna raccomandazione riguardo al dosaggio.

Sovradosaggio

Non è noto alcun antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico associato a misure atte a mantenere il livello della filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose assunta del medicinale viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non vi sono dati riguardo all'eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. I due principali metaboliti del linezolid vengono anch'essi eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

I dati seguenti sugli effetti indesiderati sono stati ottenuti da studi clinici in cui oltre 6000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state diarrea (8,9%), nausea (6,9%), vomito (4,3%) e cefalea (4,2%).

Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state: cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse indotte dal medicinale.

Sono state incluse inoltre reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing. Poiché l’incidenza di tali reazioni non può essere determinata sulla base dei dati disponibili, la frequenza è indicata come «non nota».

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si è fatto riferimento alla seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* V. sezione «Particolari di impiego».

** V. sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

† Nei studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l'anemia è stata osservata nel 2,0% dei pazienti. Durante l'uso del medicinale non registrato in regime di programma umanitario, la percentuale di pazienti che ha sviluppato anemia dopo l'assunzione di linezolid entro ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. La percentuale di casi di anemia grave correlata al medicinale che ha richiesto trasfusione di sangue è stata del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Raramente, le reazioni avverse associate all'uso di linezolid sono state di gravità notevole: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Bambini

I dati sulla sicurezza del medicinale ottenuti negli studi clinici condotti su oltre 500 bambini (dalla nascita ai 17 anni) non indicano differenze nel profilo di sicurezza di linezolid nei bambini rispetto ai pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. AT «Lubnifarm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Ucraina, 37500, Oblast' di Poltava, città di Lubni, via Barvinkova, 16.