Linezolid

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Lekowego LINIEZOLID (LINEZOLID)

Skład:

substancja czynna: linezolid (linezolid);

1 tabletka zawiera linezolidu 600 mg;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloloceluloza, sód skrobioglikolanu, stearyna magnezu, powłoka (hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, glikol propylenowy).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie owalnym, powierzchnie górna i dolna wypukłe, powlekane powłoką filmową białego lub niemal białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.
Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwdrobnoustrojowych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Zakres nabytej oporności poszczególnych gatunków może się różnić geograficznie i w czasie, dlatego zaleca się opierać się na lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku wywołuje wątpliwości, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Aerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, koagulazo-ujemne stafylokokowe, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, gatunki Peptostreptococcus.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, gatunki Neisseria, Enterobacteriaceae, gatunki Pseudomonas.

* Skuteczność kliniczna została wykazana wobec wrażliwych szczepów zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych do potwierdzenia skuteczności klinicznej w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (MRSA, enterokoków opornych na wancomycynę, a także streptokoków opornych na penicylinę i erytromycynę) in vitro pokazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jeden lub kilka innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka

Lek Linezolid zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie aktywną i metabolizuje się do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid może być stosowany doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% w przypadku podania linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0–∞, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza i nie zależy to od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Po wielokrotnym podaniu stężenie linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników w badaniach fazy 1. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potu do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z tworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą chemiczne utlenienie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak szlaki metaboliczne linezolidu nie są w pełni poznane.

Wydalanie

Niepochłonne klirens stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wykrywane jest w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni nerkowy klirens linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% dawki leku wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej jest wynikiem niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta u pacjentów z cięższym stopniem dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W tym badaniu 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ niezależnie od funkcji nerek osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu, nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji na temat klinicznego znaczenia kumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko akumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i jego dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia ciężkości (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia ciężkości. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie była oceniana.

Dzieci i młodzież (do 18 roku życia). Brakuje danych dotyczących skuteczności i tolerancji linezolidu u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia), aby zalecić stosowanie linezolidu tej grupie wiekowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wymagane są dalsze badania w celu ustalenia bezpiecznych i skutecznych schematów dawkowania. Według danych farmakokinetycznych klirens linezolidu (przeliczony na kg masy ciała) po dawce pojedynczej i wielokrotnych dawkach był wyższy u dzieci (w wieku od 1 tygodnia do 12 lat) niż u dorosłych, ale zmniejszał się z wiekiem.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat stosowanie linezolidu w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg 2 razy dziennie.

U noworodków ogólny klirens linezolidu (przeliczony na kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. Dlatego przy podawaniu linezolidu w dawce 10 mg/kg co 8 godzin ogólna ekspozycja będzie najwyższa w pierwszym dniu życia. Jednak w ciągu pierwszego tygodnia życia nie spodziewa się nadmiernej kumulacji leku przy takim schemacie dawkowania, ponieważ klirens leku szybko wzrasta w tym okresie.

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu była podobna do tej u dorosłych przy podawaniu leku w dawce 600 mg. Dlatego u młodzieży otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin będzie obserwowana taka sama ekspozycja jak u dorosłych przy tej samej dawce.

Po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu linezolidu u dzieci z szuntami węzłowo-otrzewnowymi, które otrzymywały 10 mg/kg linezolidu co 12 lub co 8 godzin, obserwowano różne stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Stężenia terapeutyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym nie były osiągane ani utrzymywane stale. Dlatego stosowanie linezolidu w leczeniu empirycznym dzieci z infekcjami ośrodkowego układu nerwowego nie jest zalecane.

Pacjenci w podeszłym wieku. Farmakokinetyka linezolidu u osób w wieku powyżej 65 lat istotnie się nie zmienia.

Kobiety. Kobiety charakteryzują się mniejszą objętością rozkładu niż mężczyźni, a średni klirens (skorygowany za masę ciała) jest obniżony o około 20%. Stężenie linezolidu w osoczu jest wyższe u kobiet, co częściowo może wynikać z różnic w masie ciała. Jednak ponieważ średnia wartość okresu półtrwania u mężczyzn i kobiet istotnie się nie różni, nie spodziewa się, że stężenie w osoczu u kobiet będzie istotnie przekraczać dobrze tolerowane poziomy, dlatego korekta dawki nie jest wymagana.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Pneumonia nosokomialna.

Pneumonia pozaszpitalna.

Linezolid jest wskazany u dorosłych w leczeniu zapalenia płuc pozaszpitalnego i nosokomialnego, gdy wiadomo lub podejrzewa się, że są one spowodowane wrażliwymi bakteriami Gram-dodatnimi. Przy ustalaniu celowości leczenia linezolidem należy wziąć pod uwagę wyniki badań mikrobiologicznych lub informacje dotyczące częstości występowania oporności na leki przeciwbakteryjne wśród bakterii Gram-dodatnich (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Linezolid nie jest aktywny wobec infekcji spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne. W związku z tym, jeśli taka infekcja jest potwierdzona lub podejrzewana, należy jednocześnie rozpocząć specyficzną terapię przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym.

Złożone infekcje skóry i tkanek miękkich (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Linezolid jest wskazany u dorosłych w leczeniu złożonych infekcji skóry i tkanek miękkich tylko wtedy, gdy badania mikrobiologiczne potwierdziły, że infekcja jest spowodowana przez wrażliwe bakterie Gram-dodatnie.

Linezolid nie jest aktywny wobec infekcji spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne. Lek należy stosować u pacjentów z złożonymi infekcjami skóry i tkanek miękkich z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją mikroorganizmami Gram-ujemnymi tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). W takim przypadku należy jednocześnie rozpocząć leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Zastosowanie linezolidu należy rozpoczynać wyłącznie w warunkach szpitalnych i po konsultacji z odpowiednim specjalistą, takim jak mikrobiolog lub infektolog.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne rekomendacje dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Linezolidu nie należy stosować pacjentom przyjmującym leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksazyd, selegilina, moklobemid) lub w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu ich stosowania.

Z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje możliwość dokładnego obserwowania i monitorowania ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom w następujących przypadkach:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, feochromocytoma, karcynoid, tarczyca toksyczna, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• jednoczesne stosowanie inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych, agonistów receptora 5-HT1 serotoniny (tryptany), bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (w tym bronchodilatatorów adrenergicznych, pseudofedryny, fenylopropanolaminy), wazopresorów (adrenalina, noradrenalina), związków dopaminergicznych (dopamina, dobutamina), meperydyny lub buspironu.

Karmienie piersią należy przerwać na okres stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające lekami, które stwarzają określone ryzyko w wyniku hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić ścisłego obserwowania i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i hydrochloran fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub hydrochloranu fenylopropanolaminy prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg wywołanego wyłącznie przez linezolid, o 14–18 mm Hg wywołanego wyłącznie przez pseudofedrynę lub fenylopropanolaminę oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Analogicznych badań u pacjentów z nadciśnieniem nie przeprowadzono. Zaleca się ostrożne dobrać dawki leków wykazujących działanie wazopresyjne, w szczególności leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dextrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dextrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dextrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniowego (dezorientacja, majaczenie, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nadmierne pocenie się, hiperpirksję).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie dotyczące wystąpienia objawów przypominających zespół serotoniowy u pacjenta przyjmującego linezolid i dextrometorfan – objawy te ustąpiły po przerwaniu przyjmowania obu leków.

W czasie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), opioidów, zgłaszano przypadki rozwoju zespołu serotoniowego. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Stosowanie w połączeniu z produktami zawierającymi wysokie stężenie tyraminy

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na to, że należy unikać wyłącznie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (a mianowicie: dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów sojowych, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromu P450 u szczurów. Dlatego nie należy oczekiwać wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którym podawano linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżyła wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 % CI [przedział ufności]: 15–27) i 32 % (90 % CI: 27–37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna. Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem w stanie równowagi zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Jednak dostępne dane są niewystarczające do oceny znaczenia klinicznego tej interakcji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zespół mielosupresyjny

Zgłaszano przypadki wystąpienia mielosupresji (w tym anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów otrzymujących linezolid. W przypadkach, w których wynik był znany, po zaprzestaniu stosowania linezolidu obserwowano przywracanie wskaźników hematologicznych do poziomów sprzed rozpoczęcia leczenia. Ryzyko wystąpienia tych efektów wydaje się zależne od długości trwania terapii. Pacjenci starsi mają większe ryzyko wystąpienia dyskrazji krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. Trombocytopenia występuje częściej u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, niezależnie od tego, czy są poddawani dializie, czy nie, oraz u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie obrazu krwi u pacjentów: z anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; otrzymujących leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, hamować hematopoezę lub negatywnie wpływać na liczbę lub funkcję płytek krwi; z ostrą niewydolnością nerek lub umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością wątroby; otrzymujących terapię dłużej niż 10–14 dni. Linezolid należy stosować tym pacjentom wyłącznie przy starannym monitorowaniu poziomu hemoglobiny, wyników morfologii krwi i liczby płytek krwi.

W przypadku wystąpienia znaczącej mielosupresji podczas leczenia linezolidem, leczenie należy przerwać, z wyjątkiem sytuacji, gdy kontynuacja terapii jest uznawana za absolutnie niezbędną; w takim przypadku należy prowadzić intensywne monitorowanie wyników morfologii krwi i stosować odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się tygodniowe monitorowanie wyników morfologii krwi (w szczególności poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej i różnicowej liczby leukocytów) u pacjentów otrzymujących linezolid, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego, w grupie pacjentów otrzymujących linezolid dłużej niż 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagało przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pogwarancyjnym. Takie przypadki anemii występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid dłużej niż 28 dni.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki anemii sidersoblastycznej. W przypadkach, w których znany był czas wystąpienia choroby, większość pacjentów otrzymywała linezolid ponad 28 dni. Większość pacjentów odzyskała zdrowie całkowicie lub częściowo po odstawieniu linezolidu, z leczeniem anemii lub bez niego.

Zaburzenia śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami spowodowanymi przez katetry

W otwartym badaniu z udziałem ciężko chorych pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry, u pacjentów otrzymujących linezolid obserwowano zwiększoną śmiertelność w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną / dikloksacylina / oksacyliną [78/363 (21,5 %) vs 58/363 (16,0 %)].

Główne znaczenie dla śmiertelności miało stan zakażenia gronkowcem na początku badania.

Wskaźnik śmiertelności był podobny u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie (stosunek szans 0,96; 95 % CI: 0,58–1,59), ale był istotnie wyższy (p = 0,0162) w grupie linezolidu u pacjentów z innym patogenem lub bez niego na początku badania (stosunek szans 2,48; 95 % CI: 1,38–4,46). Największy dysproporcjonalność obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni po zaprzestaniu stosowania badanego leku. Większość pacjentów przyjmujących linezolid zakażona została patogenami Gram-ujemnymi podczas badania i zmarła na infekcje spowodowane przez patogeny Gram-ujemne oraz infekcje polimikrobiotyczne. Dlatego w przypadku skomplikowanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją patogenami Gram-ujemnymi linezolid należy stosować wyłącznie wtedy, gdy nie ma alternatywnych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takim przypadku należy jednocześnie rozpocząć leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diaree i zapalenie jelita związane z antybiotykiem

O diarei i zapaleniu jelita związanych z antybiotykiem, w tym kolicie pseudobłoniastym i diarei spowodowanej Clostridium difficile, zgłaszano przy stosowaniu niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu. Ciężkość objawów może wahać się od lekkiej diarei do kolitu zakończonego śmiercią. Dlatego ważne jest rozważenie tej diagnozy u pacjentów, u których rozwija się ciężka diareja podczas lub po stosowaniu linezolidu. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia diarei lub zapalenia jelita związanego z antybiotykiem należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne, w tym linezolid, i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. Leki hamujące perystaltykę są w tej sytuacji przeciwwskazane.

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej. Pacjenci, u których podczas przyjmowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy kwasicy metabolicznej, takie jak okresowe nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianu lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną. W przypadku wystąpienia kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści wynikające z kontynuacji stosowania linezolidu i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondrialna

Linezolid hamuje syntezę białek mitochondrialnych. W wyniku tego hamowania mogą wystąpić takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (nerwu wzrokowego i obwodowa); te zjawiska występują częściej przy stosowaniu leku dłużej niż 28 dni.

Zespół serotoniny

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy leczenie linezolidem i współistniejącymi lekami serotonergicznymi jest konieczne. W takim przypadku pacjent powinien być poddawany starannemu nadzorowi w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia poznawcze, hiperpireksja, nadmierna refleksy i zaburzenia koordynacji ruchowej.

Jeśli wystąpią wymienione objawy, lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania stosowania jednego lub obu leków; po odstawieniu leku serotonergicznego mogą wystąpić objawy odstawienia.

Zespół rozpadu mięśni (rabdomioliza)

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy podczas stosowania linezolidu. Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. W przypadku wystąpienia objawów lub objawów rabdomiolizy należy przerwać stosowanie linezolidu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Hiponatremia i zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego

U niektórych pacjentów przyjmujących linezolid obserwowano hiponatremię i/lub zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, szczególnie u osób starszych lub innych pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać stężenie sodu we krwi (np. diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej oraz neuropatii i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, u pacjentów otrzymujących leczenie linezolidem. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów, u których terapia trwała dłużej niż 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszyscy pacjenci powinni informować lekarza o wystąpieniu objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostre widzenie lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje Linezolid dłużej niż zalecane 28 dni, powinien regularnie poddawać się badaniom wzroku.

W przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia Linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów, którzy przebywają lub niedawno przebywali leczenie antybakteryjne w celu leczenia gruźlicy.

Drżenie

Znane są przypadki drgawek u pacjentów otrzymujących leczenie linezolidem. W większości przypadków pacjenci mieli czynnik ryzyka, takiego jak drgawki w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej u nich wystąpiły drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest odwracalnym nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO); jednak w dawkach stosowanych w terapii antybakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. Dane badawcze dotyczące interakcji z innymi lekami dotyczące bezpieczeństwa linezolidu u pacjentów z chorobami współistniejącymi i/lub przy jednoczesnym stosowaniu leków, które mogą stwarzać ryzyko z powodu hamowania MAO, są bardzo ograniczone. Dlatego stosowanie linezolidu w takich okolicznościach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów bogatych w tyraminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Superinfekcja

Wpływ terapii linezolidem na normalną mikroflorę nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów otrzymujących zalecane dawki linezolidu podczas badań klinicznych obserwowano kandydozę lekową. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas terapii należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Linezolid należy stosować z szczególną ostrożnością pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaleca się przepisywanie linezolidu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zaburzenia płodności

Linezolid odwracalnie obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych wskaźników plemników u dorosłych samców szczurów przy poziomach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi; nie wiadomo o możliwym wpływie linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

Kontrolowane badania kliniczne nie obejmowały pacjentów z urazami stóp cukrzycowych, odleżynami lub uszkodzeniami niedokrwiennymi, ciężkimi oparzeniami ani gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu tych stanów jest ograniczone.

Zawartość sodu

Lek Linezolid, tabletki powlekane powłoką filmową, zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości sodu należy poinformować, że ten lek praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Stosowanie w czasie ciąży. Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolid nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w czasie karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią na czas leczenia lekiem.

<Płodność. W badaniach na zwierzętach linezolid powodował obniżenie płodności.

***Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Należy ostrzec pacjentów o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Linezolid jako terapię wstępną można stosować w postaci roztworu do wlewania dożylnego, tabletek powlekanych powłoką filmową lub zawiesiny do doustnego stosowania.

Pacjentów rozpoczynających leczenie w formie dożywnej można przełożyć na formę doustną w przypadku wskazań klinicznych. W takiej sytuacji nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi około 100%.

Zalecane dawkowanie i długość leczenia u dorosłych

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od odpowiedzi klinicznej na terapię.

Poniższe zalecenia dotyczące długości terapii oparte są na wynikach badań klinicznych. Skrócone schematy leczenia mogą być odpowiednie dla niektórych typów zakażeń, jednak nie zostały one ocenione w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia wynosi 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu stosowanego dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanej dawki ani przedłużania długości leczenia w przypadku zakażeń towarzyszących bakteremii.

Zalecenia dotyczące dawkowania linezolidu w postaci roztworu do wlewania dożylnego oraz tabletek / granulek do zawiesiny doustnej są identyczne i podano je poniżej:

Osoby starsze

Korekta dawki nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji nerek

Korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Ciężkie upośledzenie funkcji nerek (tj. CLCr < 30 ml/min)

Korekta dawki nie jest wymagana. Ze względu na brak danych dotyczących klinicznego znaczenia zwiększonej (do 10 razy) ekspozycji na dwa główne metabolity linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, lek należy stosować tym pacjentom z dużą ostrożnością i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Ponieważ około 30 % dawki linezolidu jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, lek należy podawać pacjentom poddawanym temu zabiegowi po zakończeniu dializy. Główne metabolity linezolidu są częściowo usuwane podczas hemodializy, jednak stężenia tych metabolitów po zabiegu pozostają znacznie wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek lub z niewydolnością nerek łagodną i umiarkowaną.

Dlatego linezolid należy stosować z dużą ostrożnością pacjentom z ciężką niewydolnością nerek poddawanym dializie i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Do chwili obecnej nie ma doświadczenia w stosowaniu linezolidu u pacjentów poddawanych ciągłemu ambulatoryjnemu dializowi otrzewnowemu (CAPD) lub leczonych niewydolność nerek metodami alternatywnymi (innych niż hemodializa).

Upośledzenie funkcji wątroby

Korekta dawki nie jest wymagana. Jednakże ze względu na ograniczone dane kliniczne linezolid należy stosować tym pacjentom tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania

Zalecaną dawkę linezolidu należy podawać doustnie dwa razy dziennie.

Tabletki powlekane powłoką otaczającą można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Dane dostępne do chwili obecnej przedstawiono w sekcjach „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie

Nie znano specyficznego antydota.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem działań mających na celu utrzymanie poziomu filtracji kłębuszkowej. Około 30 % przyjętej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas zabiegów dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Efekty uboczne

Poniższe dane dotyczące efektów ubocznych pochodzą z badań klinicznych, w których ponad 6000 dorosłych pacjentów przyjmowało zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano: biegunkę (8,9%), nudności (6,9%), wymioty (4,3%) i ból głowy (4,2%).

Najczęstsze efekty uboczne prowadzące do odstawienia leku to: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia efektów ubocznych spowodowanych lekiem.

Do poniższej listy dodano również efekty uboczne zgłaszane w okresie postmarketingowym. Ponieważ częstość występowania tych reakcji nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych, określono ją jako „częstość nieznana”.

Do określenia częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100, < 1/10), nieczęsto (> 1/1000, < 1/100), rzadko (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

* Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

** Zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0 % pacjentów stwierdzono anemię. W czasie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach programu humanitarnego u pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjmowaniu linezolidu przez ≤ 28 dni, wynosił 2,5 % (33 na 1326) w porównaniu do 12,3 % (53 na 430) u pacjentów leczonych przez > 28 dni. Odsetek zarejestrowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wynosił 9 % (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni oraz 15 % (8 na 53) u pacjentów leczonych przez > 28 dni.

W rzadkich przypadkach reakcje niepożądane związane ze stosowaniem linezolidu były ciężkiego stopnia: lokalizowany ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienny oraz nadciśnienie tętnicze.

Dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa leku uzyskane w trakcie badań klinicznych z udziałem ponad 500 dzieci (od urodzenia do 17. roku życia) nie wskazują na różnice w profilu bezpieczeństwa linezolidu u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2,5 roku.

Warunki przechowywania. Przechowywać w opakowaniu pierwotnym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 1 blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AT „Lubnifarm”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności. Ukraina, 37500, obwód połtawski, miasto Lubny, ul. Barwinkowa, 16.