Linezolid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINEZOLID (LINEZOLID)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 tableta contiene 600 mg de linezolid;

Excipientes: almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilalmidón sódico, estearato de magnesio, recubrimiento (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, propilenglicol).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de forma ovalada, con superficies superior e inferior convexas, recubiertas con una película de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.
Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas

Linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: las oxazolidinonas. Presenta actividad in vitro frente a bacterias aerobias grampositivas y microorganismos anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de la subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo de iniciación funcional 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida de ciertas especies puede variar geográficamente y con el tiempo, por lo que se recomienda consultar datos locales sobre resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si el nivel local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, resulta dudosa, se debe consultar con un experto.

Microorganismos sensibles

Microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, especies de Peptostreptococcus.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, especies de Neisseria, Enterobacteriaceae, especies de Pseudomonas.

* La eficacia clínica ha sido demostrada frente a cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) muestran que linezolid generalmente es activo frente a microorganismos resistentes a una o varias clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Propiedades farmacocinéticas

El medicamento Linezolid contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza a derivados inactivos.

Absorción

Linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

Linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmáx disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra linezolid con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada según el AUC0–∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios de farmacocinética muestran que linezolid se distribuye rápidamente en tejidos bien perfundidos. Aproximadamente el 31 % de linezolid se une a proteínas plasmáticas, y esta unión no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio de linezolid en voluntarios sanos adultos es en promedio de 40–50 L.

Tras la administración múltiple, se determinó la concentración de linezolid en diversos fluidos en un número limitado de voluntarios en estudios de fase 1. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración en sudor y en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

La depuración no renal representa aproximadamente el 65 % de la depuración total de linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. La depuración renal media de linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular. Linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en la depuración al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de una menor depuración renal y no renal del fármaco a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia en la depuración fue mínima y no afectó al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de linezolid no se modifica en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos principales de linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, con mayor acumulación en aquellos con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de linezolid y de sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRTE) sometidos a hemodiálisis. En este estudio, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos de acumulación de estos metabolitos. Tanto linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información sobre el efecto de la diálisis peritoneal en la farmacocinética de linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). Basándose en los datos disponibles, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. La farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluada.

Niños y adolescentes (menores de 18 años). No hay suficientes datos sobre la tolerabilidad y eficacia de linezolid en niños y adolescentes (menores de 18 años) para recomendar su uso en este grupo de edad (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se requieren estudios adicionales para determinar regímenes de dosificación seguros y eficaces. Según los estudios farmacocinéticos disponibles, el aclaramiento de linezolid (ajustado por kg de peso corporal) tras una dosis única y tras dosis múltiples fue mayor en niños (de 1 semana a 12 años) que en adultos, pero disminuyó con la edad.

En niños de 1 semana a 12 años, la administración de linezolid a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con 600 mg dos veces al día.

En recién nacidos, el aclaramiento sistémico de linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, al administrar linezolid a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, la exposición sistémica será mayor el primer día de vida. Sin embargo, no se espera acumulación excesiva del fármaco durante la primera semana de vida con este régimen de dosificación, ya que el aclaramiento aumenta rápidamente durante este período.

En adolescentes (de 12 a 17 años), la farmacocinética de linezolid fue similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciban 600 mg cada 12 horas se espera la misma exposición que en adultos con la misma dosis.

Tras la administración única o múltiple de linezolid en niños con derivaciones ventriculoperitoneales que recibieron 10 mg/kg de linezolid cada 12 u 8 horas, se observaron concentraciones variables de linezolid en el líquido cefalorraquídeo. No se alcanzaron ni se mantuvieron concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid para el tratamiento empírico de infecciones del sistema nervioso central en niños.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética de linezolid no cambia significativamente en personas de 65 años o más.

Mujeres. Las mujeres presentan un volumen de distribución menor que los hombres, y el aclaramiento medio (ajustado por peso corporal) es aproximadamente un 20 % más bajo. La concentración plasmática de linezolid es mayor en mujeres, lo que puede explicarse parcialmente por diferencias en el peso corporal. Sin embargo, dado que el valor medio del periodo de semivida no difiere significativamente entre hombres y mujeres, no se espera que la concentración plasmática en mujeres supere considerablemente los niveles bien tolerados, por lo que no se requiere ajuste de dosis.

Características clínicas

Indicaciones

Neumonía nosocomial.

Neumonía adquirida en la comunidad.

Linezolid está indicado en adultos para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y de la neumonía nosocomial cuando se sabe o se sospecha que están causadas por bacterias grampositivas sensibles. Al determinar la conveniencia del tratamiento con linezolid, se deben considerar los resultados de los estudios microbiológicos o la información sobre la prevalencia de resistencia a antibacterianos entre las bacterias grampositivas (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por patógenos gramnegativos. Por tanto, si se confirma o se sospecha una infección de este tipo, debe iniciarse simultáneamente una terapia específica contra microorganismos gramnegativos.

Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (véase la sección «Particularidades de la utilización»).

Linezolid está indicado en adultos para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos únicamente cuando los estudios microbiológicos hayan confirmado que la infección está causada por bacterias grampositivas sensibles.

Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por patógenos gramnegativos. El medicamento debe administrarse a pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos con infección concomitante confirmada o sospechosa por microorganismos gramnegativos solo si no existen alternativas terapéuticas (véase la sección «Particularidades de la utilización»). En tal caso, debe iniciarse simultáneamente el tratamiento contra la infección gramnegativa.

El uso de linezolid debe iniciarse únicamente en condiciones hospitalarias y tras consulta con un especialista adecuado, como un microbiólogo o un infectólogo.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibacterianos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

No debe administrarse linezolid a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la administración de tales medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa y monitorización de la presión arterial, no debe administrarse linezolid a pacientes en las siguientes situaciones:

• hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
• tratamiento simultáneo con inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluidos broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, noradrenalina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe interrumpirse la lactancia durante el periodo de tratamiento con este medicamento (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción de medicamentos y estudios sobre la seguridad del uso de linezolid se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que presentan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por tanto, no se recomienda el uso de linezolid en tales circunstancias, salvo que sea posible una observación y monitorización estrecha del paciente (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Particularidades de la utilización»).

Interacciones potenciales que conducen al aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos con presión arterial normal, linezolid potencia el aumento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración simultánea de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg de media, en comparación con un aumento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, especialmente los fármacos dopaminérgicos, para obtener el efecto deseado cuando se usan conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Las interacciones potenciales entre linezolid y dextrometorfano se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron manifestaciones del síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, inquietud, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Experiencia poscomercialización: se recibió un informe sobre la aparición de manifestaciones similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfano; estas manifestaciones desaparecieron tras la interrupción de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), opioides, se han notificado casos de desarrollo del síndrome serotoninérgico. Por tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para los que el tratamiento con linezolid y medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Particularidades de la utilización».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (es decir: quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

Linezolid no sufre transformaciones metabólicas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por tanto, no se espera que linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP450.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de linezolid se estudió en 16 voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC de linezolid en un 21 % (IC del 90 % [intervalo de confianza]: 15–27) y 32 % (IC del 90 %: 27–37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significado clínico son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una disminución media del 10 % en el valor máximo del INR (índice normalizado internacional) durante la administración conjunta, mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. Sin embargo, los datos obtenidos no son suficientes para evaluar el significado clínico de esta interacción.

Características de uso

Mielsupresión

Se han notificado casos de mielsupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes que recibieron linezolid. En los casos en que se conocía el resultado, tras la interrupción del tratamiento con linezolid se observó la recuperación de los parámetros hematológicos a los niveles previos al inicio del tratamiento. El riesgo de desarrollar estos efectos parece estar relacionado con la duración del tratamiento. Los pacientes de edad avanzada que reciben linezolid tienen un riesgo mayor de desarrollar discrasias sanguíneas en comparación con pacientes más jóvenes. La trombocitopenia se observa con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal grave, independientemente de si están o no en diálisis, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo en pacientes: que presenten anemia, granulocitopenia o trombocitopenia; que reciban medicamentos concomitantes que puedan reducir los niveles de hemoglobina, suprimir la hematopoyesis o afectar negativamente la cantidad o función de las plaquetas; que tengan insuficiencia renal aguda o insuficiencia hepática de moderada a grave; o que reciban tratamiento durante más de 10–14 días. El linezolid debe administrarse a estos pacientes solo bajo estricta vigilancia del nivel de hemoglobina, los parámetros del hemograma completo y el recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielsupresión significativa, el tratamiento debe interrumpirse, salvo que se considere absolutamente necesario continuar; en tal caso, se debe realizar un monitoreo intensivo del hemograma completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un control semanal del hemograma completo (especialmente niveles de hemoglobina, plaquetas, leucocitos totales y diferenciados) en pacientes que reciben linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis de sangre.

En estudios con un medicamento no autorizado bajo programas humanitarios, en el grupo de pacientes que recibieron linezolid por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid por más de 28 días.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de anemia sideroblástica. En los casos en que se conocía el momento de inicio de la enfermedad, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid por más de 28 días. La mayoría de los pacientes se recuperaron completamente o parcialmente tras la suspensión del linezolid, con o sin tratamiento para la anemia.

Desbalance de mortalidad en un estudio clínico en pacientes con infecciones relacionadas con el uso de catéteres

En un estudio abierto con pacientes gravemente enfermos con infecciones intravasculares relacionadas con el uso de catéteres, se observó una mayor mortalidad en los pacientes que recibieron linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina / dicloxacilina / oxacilina [78/363 (21,5 %) frente a 58/363 (16,0 %)].

El factor principal que influyó en la mortalidad fue el estado infeccioso por microorganismos grampositivos al inicio del estudio.

La tasa de mortalidad fue similar en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos (razón de odds 0,96; IC 95 %: 0,58–1,59), pero fue significativamente mayor (p = 0,0162) en el grupo de linezolid en pacientes con otro patógeno o sin patógeno identificado al inicio del estudio (razón de odds 2,48; IC 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y en los 7 días posteriores a la interrupción del medicamento en estudio. La mayoría de los pacientes que recibieron linezolid se infectaron con patógenos gramnegativos durante el estudio y murieron debido a infecciones por gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo cuando no existan alternativas terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tal caso, debe iniciarse simultáneamente el tratamiento de la infección gramnegativa.

Diárea y colitis asociadas a antibióticos

Se han notificado casos de diárea y colitis asociadas a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diárea causada por Clostridium difficile, tras el uso de casi todos los antibióticos, incluido el linezolid. La gravedad de los síntomas puede variar desde una diárea leve hasta colitis con desenlace letal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollen una diárea grave durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma una diárea o colitis asociada a antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual, incluido el linezolid, y debe iniciarse inmediatamente un tratamiento terapéutico adecuado. Los medicamentos que inhiben la peristalsis están contraindicados en esta situación.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que presenten signos y síntomas de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, como náuseas o vómitos intermitentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediata. En caso de presentarse acidosis láctica, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis de proteínas mitocondriales. Debido a esta inhibición, pueden presentarse efectos adversos como acidosis láctica, anemia y neuropatía (óptica y periférica); estos eventos son más frecuentes cuando el medicamento se administra por más de 28 días.

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y fármacos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y opioides (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), salvo cuando el tratamiento con linezolid y agentes serotoninérgicos concomitantes sea necesario. En tal caso, el paciente debe estar bajo vigilancia estrecha para detectar signos y síntomas de síndrome serotoninérgico, como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora.

Si aparecen estos síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno o ambos medicamentos; tras la suspensión del agente serotoninérgico pueden presentarse síntomas de abstinencia.

Rabdomiólisis

Se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de linezolid. El linezolid debe administrarse con precaución a pacientes con factores que predispongan a la rabdomiólisis. Si se observan signos o síntomas de rabdomiólisis, debe interrumpirse el tratamiento con linezolid y comenzar el tratamiento adecuado.

Hiponatremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética

En algunos pacientes que recibieron linezolid se han observado hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH). Se recomienda realizar controles regulares del nivel de sodio en suero en pacientes con riesgo de hiponatremia, especialmente en personas de edad avanzada o en otros pacientes que tomen medicamentos que puedan reducir los niveles de sodio en sangre (por ejemplo, diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida).

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica, así como neuropatía y neuritis del nervio óptico, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. Estos informes se refieren principalmente a pacientes cuyo tratamiento duró más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

Todos los pacientes deben informar a su médico sobre cualquier síntoma de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar una evaluación urgente y derivar al oftalmólogo si es necesario. Si un paciente toma linezolid por más de los 28 días recomendados, debe realizarse un control visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar en pacientes que están recibiendo o han recibido recientemente tratamiento antibacteriano para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. En la mayoría de los casos, los pacientes tenían como factor de riesgo antecedentes de convulsiones. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO); sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. Existen datos muy limitados sobre estudios de interacción con otros medicamentos respecto a la seguridad del linezolid cuando se administra a pacientes con enfermedades concomitantes y/o con otros fármacos que puedan representar un riesgo debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda, a menos que pueda realizarse una observación y monitoreo estrecho del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Superinfección

El impacto del tratamiento con linezolid sobre la microflora normal no se ha evaluado en estudios clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante estudios clínicos, se observó candidiasis medicamentosa. Si se produce una superinfección durante el tratamiento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes

El linezolid debe administrarse con especial precaución a pacientes con insuficiencia renal grave y solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Se recomienda prescribir linezolid a pacientes con insuficiencia hepática grave solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración de la fertilidad

El linezolid redujo reversiblemente la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en los espermatozoides en ratas macho adultas a niveles de exposición aproximadamente comparables a los esperados en humanos; no se conoce el posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva masculina (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Estudios clínicos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del linezolid cuando se administra por más de 28 días.

Los estudios clínicos controlados no incluyeron pacientes con lesiones diabéticas del pie, úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves ni gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Contenido de sodio

El medicamento linezolid, comprimidos recubiertos con película, contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido. Se debe informar a los pacientes que siguen una dieta baja en sodio que este medicamento contiene prácticamente cantidades insignificantes de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Uso durante el embarazo. Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El linezolid no debe usarse durante el embarazo, salvo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia. Los estudios en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, las mujeres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad. En estudios en animales, el linezolid provocó una disminución de la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o síntomas de alteración visual (ver sección «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante el tratamiento con linezolid y se les debe recomendar que no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis

Linezolid puede administrarse como terapia inicial en forma de solución para perfusión, comprimidos recubiertos con película o suspensión oral.

Los pacientes que comienzan el tratamiento con la forma parenteral del medicamento pueden pasar a la forma oral cuando existan indicaciones clínicas para ello. En tal caso, no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad de linezolid por vía oral es aproximadamente del 100 %.

Dosificación recomendada y duración del tratamiento en adultos

La duración del tratamiento depende del agente causal, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica a la terapia.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación se basan en los resultados de estudios clínicos. Pueden ser adecuadas pautas de tratamiento más cortas para ciertos tipos de infecciones, aunque no se han evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del linezolid cuando se administra por más de 28 días (véase la sección «Precauciones de uso»).

No existe necesidad de aumentar la dosis recomendada ni la duración del tratamiento en infecciones asociadas con bacteriemia.

Las recomendaciones de dosificación para linezolid en forma de solución para perfusión y comprimidos / gránulos para suspensión oral son idénticas y se indican a continuación:

Personas de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis.

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Alteración grave de la función renal (es decir, CLCr < 30 ml/min)

No se requiere ajuste de la dosis. Debido a la falta de datos sobre la relevancia clínica del aumento de la exposición (hasta 10 veces) a dos metabolitos principales del linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave, el medicamento debe administrarse con especial precaución a estos pacientes y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis de linezolid se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, el medicamento debe administrarse a los pacientes sometidos a este tratamiento después de la sesión de diálisis. Los metabolitos principales del linezolid se eliminan parcialmente mediante hemodiálisis, pero sus concentraciones tras el procedimiento siguen siendo considerablemente más altas que en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada.

Por tanto, el linezolid debe administrarse con especial precaución a pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a diálisis, y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Hasta la fecha, no existe experiencia en el uso de linezolid en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) o que reciben tratamiento para la insuficiencia renal mediante métodos alternativos (distintos de la hemodiálisis).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis. Sin embargo, debido a la limitada disponibilidad de datos clínicos, el linezolid debe administrarse a estos pacientes únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

La dosis recomendada de linezolid debe administrarse por vía oral dos veces al día.

Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos.

Niños

La seguridad y eficacia del linezolid en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos disponibles hasta la fecha se describen en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas», pero no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosificación

No se conoce antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosificación.

En caso de sobredosificación, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada del medicamento se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no existen datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Los datos sobre reacciones adversas que se indican a continuación se obtuvieron de estudios clínicos en los que más de 6000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,9 %), náuseas (6,9 %), vómitos (4,3 %) y cefalea (4,2 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el medicamento.

Adicionalmente, se incluyen en la lista reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización. Dado que la frecuencia de aparición de estas reacciones no puede determinarse con los datos disponibles, se indica como «frecuencia desconocida».

Para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente categorización: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), raras (> 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

* Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

** Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, se observó anemia en el 2,0 % de los pacientes. Durante el uso no autorizado del medicamento en un programa humanitario en pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, la proporción de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia atribuibles al medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

En raras ocasiones, las reacciones adversas relacionadas con el uso de linezolid fueron de gravedad: dolor abdominal localizado, episodio isquémico transitorio e hipertensión arterial.

niños

Los datos sobre la seguridad del medicamento obtenidos en estudios clínicos que incluyeron a más de 500 niños (desde el nacimiento hasta los 17 años) no indican diferencias en el perfil de seguridad del linezolid en niños en comparación con pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2,5 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Lubnifarm».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad. Ucrania, 37500, región de Poltava, ciudad de Lubny, calle Barvinkova, 16.