Carbamazepina-Zdorov'ya Forte

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CARBAMAZEPINA-ZDOROV'YA FORTE

Composizione:

principio attivo: 1 compressa contiene|contengono| carbamazepina| 400 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, copovidone, povidone, sodio carbossimetilcellulosa, stearato di calcio, sodio laurilsolfato.

Forma farmaceutica. Compresse|compresse|.

Principali caratteristiche fisico-chimiche|fisico-chimiche|: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con linea di divisione e smusso.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Derivati del carbossamide. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Come farmaco anticonvulsivante: lo spettro di attività del medicinale come agente antiepilettico comprende: crisi parziali (semplici e complesse) con e senza generalizzazione secondaria; crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate, nonché combinazioni dei tipi di crisi sopra indicati.

Il meccanismo d'azione della carbamazepina, sostanza attiva del medicinale, è stato chiarito solo parzialmente. La carbamazepine stabilizza le membrane delle fibre nervose ipereccitate, inibisce l'insorgenza di scariche neuronali ripetitive e riduce la conduzione sinaptica degli impulsi eccitatori. È molto probabile che il meccanismo principale d'azione del farmaco possa essere la prevenzione della rigenerazione dei potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, mediante il blocco dei canali del sodio, dipendente dalla durata dell'applicazione e dalla tensione.

Mentre la riduzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali possono spiegare l'azione anticonvulsivante del farmaco, l'effetto antimaniacale della carbamazepina potrebbe essere determinato dall'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Nell'uso del farmaco come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare nei bambini e negli adolescenti) è stata osservata un'azione psicotropa, che si manifesta in parte con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività. Secondo diversi studi, l'effetto del farmaco sulla funzione cognitiva e sugli indicatori psicomotori era dipendente dalla dose ed era o incerto o negativo. In altri studi è stato osservato un effetto positivo del farmaco su parametri legati all'attenzione, all'apprendimento e alla memoria.

Come agente neurotropo, il farmaco è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, il farmaco è utilizzato per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la mielite, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, il farmaco aumenta la soglia convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti con diabete insipido di origine centrale, il farmaco riduce la diuresi e la sensazione di sete.

È stato dimostrato che, come agente psicotropo, il farmaco è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti, nel trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio.

Farmacocinetica. Dopo l'assunzione delle compresse, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola dose di compressa normale, la Cmax nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 12 ore. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo l'assunzione di diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per uso orale. Dopo una singola assunzione orale di una compressa del farmaco contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio della Cmax della sostanza attiva inalterata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per somministrazione orale rientra nell'intervallo 85-100%.

L'assunzione di cibo non influisce in modo significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento della carbamazepina.

Le concentrazioni di equilibrio del farmaco nel plasma sanguigno vengono raggiunte nell'arco di 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento. Si osservano notevoli differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono quasi il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La biodisponibilità di diversi preparati di carbamazepina può differire; tale caratteristica consente di evitare il cambio di forma farmaceutica, che potrebbe portare a una riduzione dell'effetto terapeutico, all'insorgenza di crisi epilettiche durante il trattamento o all'insorgenza di effetti collaterali eccessivi.

A condizione di completa assorbimento della carbamazepina, il volume apparente di distribuzione varia da 0,8 a 1,9 l/kg. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Il legame della carbamazepina con le proteine del plasma sanguigno è del 70-80%. La concentrazione di carbamazepina inalterata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione della sostanza attiva non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25-60% del suo livello nel plasma sanguigno.

La carbamazepina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso la via epoxidica, con la formazione dei principali metaboliti – il derivato 10,11-trans-diol e il suo coniugato con acido glucuronico. L'isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4. A seguito di queste reazioni metaboliche si forma anche un cosiddetto "piccolo" metabolita – il 9-idrossi-metil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene ritrovato nell'urina sotto forma di prodotti finali del metabolismo epoxidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diversi derivati monoidrossilati, nonché all'N-glucuronide della carbamazepina, prodotto con il coinvolgimento dell'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT2B7).

Dopo una singola assunzione orale del farmaco, la semivita (T½) della carbamazepina inalterata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), a seconda della durata del trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), la T½ della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.

La semivita media del metabolita 10,11-epossido nel plasma sanguigno è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.

Dopo una singola assunzione orale di carbamazepina alla dose di 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Circa lo 0,2% della dose assunta viene eliminato con le urine sotto forma di farmaco inalterato e circa l'1% sotto forma di metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Bambini. Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate di carbamazepina in rapporto mg/kg di peso corporeo rispetto agli adulti, al fine di mantenere concentrazioni terapeutiche del farmaco.

Pazienti anziani. Non vi sono dati che indichino un cambiamento della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani (rispetto ai giovani adulti).

Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi convulsive parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi convulsive.

Il medicinale può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle esacerbazioni.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia idiopatica del nervo trigemino e nevralgia del nervo trigemino associata a sclerosi multipla (forma tipica e atipica).
• Nevralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.

Controindicazioni. Il medicinale non deve essere somministrato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine o ai medicinali chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici), o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• in caso di blocco atrioventricolare;
• nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda) in anamnesi;
• in associazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo della carbamazepina, l'10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina, con conseguente rischio di reazioni avverse. La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, riducendone potenzialmente la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione di un inibitore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici di Fase I e Fase II epatici, pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossido-idrolasi microsomica umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati trans-diol della carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomica umana può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche della carbamazepina-10,11-epossido.

Medicinali che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma. Poiché un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare il dosaggio del medicinale e/o monitorare i livelli plasmatici quando somministrato concomitantemente con i seguenti medicinali:

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropossiphen, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidici (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina.

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetocanazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo potrebbero essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico-anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Medicinali per il trattamento delle malattie gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo in alte dosi).

Medicinali che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido nel plasma. Poiché un aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare il dosaggio del medicinale e/o monitorare i livelli plasmatici quando somministrato concomitantemente con i seguenti medicinali:

Antipsicotici: loxapina, quetiapina.

Antiepilettici: primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide e brivaracetam.

Medicinali che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma. Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio del medicinale quando somministrato concomitantemente con i seguenti medicinali:

Antiepilettici: felbamato, metossisuccinimide, osscarbazepina, fenobarbitone, fensuccinimide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofilina.

Medicinali dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico del medicinale. Di conseguenza, il dosaggio del medicinale deve essere adeguato.

L'isotretinoina, secondo quanto riportato, modifica la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e della carbamazepina-10,11-epossido; è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche della carbamazepina.

Effetto del medicinale sul livello plasmatico di altri medicinali somministrati contemporaneamente. La carbamazepina può ridurre il livello plasmatico di alcuni medicinali e diminuire o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio dei seguenti medicinali in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo e acenocumarolo).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello plasmatico della fenitoina in seguito all'azione della carbamazepina, nonché singoli casi di aumento del livello plasmatico della mafenitoina.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetocanazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo potrebbero essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (si raccomanda di considerare metodi contraccettivi alternativi).

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (derivati diidropiridinici), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: in particolare prednisolone, desametasone.

Medicinali per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Farmaci tiroidei: levotiroxina.

Altre interazioni: medicinali contenenti estrogeni e/o progestinici (si raccomanda di considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di medicinali che richiedono particolare attenzione. La somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può aumentare la tossicità della carbamazepina.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide può aumentare l'epatotossicità dell'isoniazide.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e litio o metoclopramide, nonché di carbamazepina e neurolettici (alooperidolo, tiotixene), può aumentare gli effetti neurologici indesiderati (anche con livelli plasmatici terapeutici nel caso dell'ultima combinazione).

La terapia combinata con il medicinale e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di questi medicinali, e i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

La carbamazepina, come altri psicofarmaci, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dall'assunzione di alcol.

Interazione controindicata. Poiché la carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, non è raccomandata la sua somministrazione concomitante con inibitori della MAO; prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario interrompere l'assunzione dell'inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se le condizioni cliniche lo permettono).

Effetto sugli esami sierologici. La carbamazepina può dare un risultato falso-positivo nell'analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

La carbamazepina e il suo metabolita 10,11-epossido possono dare un risultato falso-positivo nell'analisi immunologica con tecnica di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale deve essere prescritto solo sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse in anamnesi ad altri farmaci, e nei pazienti con terapie a base di carbamazepina interrotte in precedenza.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e di determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante la terapia.

Il medicinale manifesta una leggera attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati riguardo ai possibili fattori di rischio.

Si deve considerare la possibile attivazione di psicosi latenti; nei pazienti anziani, si deve considerare anche la possibile attivazione di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il medicinale generalmente non è efficace nei casi di assenze (piccoli attacchi epilettici) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi isolati indicano che un peggioramento degli attacchi può verificarsi nei pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici. L'uso del medicinale è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo legato all'assunzione del medicinale. Il rischio generale nei pazienti non precedentemente trattati è di 4,7 casi ogni 1.000.000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi ogni 1.000.000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere in bocca, ematomi che si formano facilmente, petecchie o purpura emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o dolore alla gola. L'uso del medicinale deve essere sospeso in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Si osserva periodicamente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione del medicinale. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione è temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, si deve effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di emoglobina).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, compreso il sindrome di Lyell (SL) e il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso del medicinale. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere un ricovero ospedaliero poiché tali condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/SL si verifica nei primi mesi di trattamento. In caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di reazioni dermatologiche gravi (ad es. SSJ, SL), l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Farmacogenomica. Crescono le evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502. Sono disponibili dati da studi retrospettivi su pazienti cinesi del gruppo etnico Han che hanno dimostrato una chiara correlazione tra reazioni cutanee SSJ/SL associate alla carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502, in questi pazienti. Un numero maggiore di segnalazioni di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad es. Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, Hong Kong e Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nel Nord della Cina, circa dal 2% al 4% nell'Asia meridionale (inclusa l'India) e meno dell'1% in Giappone e Corea. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, tra le popolazioni indigene delle Americhe e tra i latinoamericani.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con il medicinale si raccomanda di effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non siano disponibili altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/SL in pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati a SSJ/SL. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci associati a SSJ/SL in pazienti che possiedono l'allele (HLA)-B*1502, se è disponibile un'altra terapia alternativa. Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui il coefficiente dell'allele (HLA)-B*1502 è basso. Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening nei pazienti già in trattamento con il medicinale, poiché il rischio di sviluppare SSJ/SL è fortemente limitato ai primi mesi, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste un'associazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Associazione con HLA-A*3101. L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, SL, DRESS, AGEP, eruzioni maculopapulari. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, si deve evitare l'uso del medicinale.

Limitazioni dello screening genetico. I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri possibili fattori, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche. Possono verificarsi anche reazioni dermatologiche transitorie e lievi, non pericolose per la salute, come esantemi maculari isolati o esantemi maculopapulari. Generalmente scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia continuando la terapia a dose costante che riducendo la dose del medicinale. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni lievi e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il medicinale se la reazione peggiora con il proseguimento della terapia.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come il sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di (HLA)-B*1502 indichi un rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità. Il medicinale può indurre reazioni di ipersensibilità, compreso DRESS, reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (compresa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse meno gravi alla carbamazepina a livello cutaneo, come il sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbamazepina.

L'uso concomitante di carbamazepina e fenitoina può provocare ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi epilettici. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali casi, il medicinale può provocare attacchi. In caso di comparsa di attacchi, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da forme orali del medicinale a supposte.

Funzionalità epatica. Durante la terapia con il medicinale è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di riacutizzazione di alterazioni della funzionalità epatica o nei pazienti con malattia epatica in fase attiva, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica possono risultare al di fuori della norma nei pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamiltransferasi. Ciò probabilmente avviene a causa dell'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è motivo per sospendere la carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi in seguito all'uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o di malattia epatica attiva, il paziente deve essere urgentemente sottoposto a esami e il trattamento con il medicinale deve essere sospeso fino all'esito degli esami.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il corso della terapia.

Iponatriemia. Sono stati riportati casi di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale associate a livelli ridotti di sodio, o nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni due settimane, poi ogni mese durante i primi tre mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Ciò riguarda in particolare i pazienti anziani. In questo caso si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto, nei pazienti con ipotiroidismo può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.

Effetti anticolinergici. Il medicinale manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono state riportate diverse evidenze di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con la carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviata un'adeguata terapia. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione degli enzimi epatici, il medicinale può ridurre l'effetto terapeutico di farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia della contraccezione, a recidive dei sintomi o a emorragie o secrezioni intermestruali. Le pazienti che assumono il medicinale e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale devono assumere un farmaco contenente almeno 50 µg di estrogeni oppure si deve considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Donne in età fertile. La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. L'esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e di altri effetti avversi (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità»).

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio derivante dall'uso della carbamazepina superi i potenziali rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere completamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, alle donne in età fertile si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione della terapia. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile si deve consigliare di consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità»).

Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità»).

Si deve consigliare alle donne in età fertile di rivolgersi immediatamente al medico se sospettano di essere incinte o se sono incinte e stanno assumendo carbamazepina.

Monitoraggio del livello del medicinale nel plasma. Nonostante la correlazione tra dose, livello di carbamazepina nel plasma e tra livello nel plasma ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del medicinale nel plasma può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e in caso di terapia con più di un farmaco.

Sospensione graduale e riduzione della dose. L'interruzione improvvisa del medicinale può provocare attacchi; pertanto, la carbamazepina deve essere sospesa gradualmente nel corso di 6 mesi. Se necessario, in caso di interruzione improvvisa della terapia, nei pazienti con epilessia il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo la terapia con farmaci appropriati (ad es. diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Se il paziente è intollerante a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza.

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE).

A tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare alle donne che pianificano una gravidanza e alle donne incinte, devono essere fornite consulenze mediche riguardo al potenziale rischio per il feto derivante dalle crisi e dall'uso di farmaci antiepilettici.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa della terapia con FAE poiché ciò può provocare crisi che possono avere conseguenze gravi per la donna e per il bambino.

Se possibile, per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza è preferibile la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Rischi associati alla carbamazepina.

La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e di altri effetti avversi sullo sviluppo. L'esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di gravi malformazioni congenite da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale, difetti craniofacciali come labio leporino/fisura palatina, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie riguardanti diversi sistemi dell'organismo del bambino nato da madre che ha assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE. Gli studi sul rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.

I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, non è disponibile un'alternativa terapeutica adeguata e il trattamento con carbamazepina prosegue, si deve usare la monoterapia con carbamazepina alla dose efficace più bassa e monitorare il livello nel plasma. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 µg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle crisi.

È stato riportato che alcuni FAE, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nel bambino nato da madre con epilessia. Si raccomanda l'assunzione di acido folico prima e durante la gravidanza. Per prevenire disturbi della coagulazione nel bambino, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre nelle ultime settimane di gravidanza e al neonato.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono compiere tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo adeguato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento e considerare alternative.

Negli animali, l'assunzione orale di carbamazepina ha causato difetti.

Allattamento.

La carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma). I vantaggi dell'allattamento al seno rispetto alla remota probabilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono il medicinale possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad es. sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Sono stati riportati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi.

Donne in età fertile.

La carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile, salvo nei casi in cui il potenziale beneficio derivante dal suo uso superi il potenziale rischio rispetto alle alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto se assume carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e per due settimane dopo l'interruzione della terapia. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»); pertanto, alle donne in età fertile si deve consigliare di consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve usare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad es. dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. La capacità del paziente che assume il medicinale di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere compromessa a causa di capogiri e sonnolenza; pertanto, il paziente deve essere cauto nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio. Il medicinale deve essere assunto per via orale; generalmente la dose giornaliera deve essere suddivisa in due o tre somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante, dopo i pasti o tra i pasti con una piccola quantità di liquido, ad es. un bicchiere d'acqua.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti potenzialmente portatori dell'allele HLA-A*3101 per origine, se possibile, devono essere sottoposti a screening per la presenza dell'allele, poiché in tal caso potrebbe essere indotta la comparsa di gravi reazioni avverse, come reazioni cutanee.

In caso di necessità di una dose da 100 mg, si deve usare il medicinale Carbamazepina-Zdorov'ya Forte.

Epilessia. Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera, aumentando gradualmente la dose del medicinale, che deve essere adattata in base alle esigenze di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale, può essere utile misurare il livello di carbamazepina nel plasma.

In particolare in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere calcolate sulla base del livello di carbamazepina nel plasma e dell'efficacia.

Adulti: la dose iniziale raccomandata è di 100-200 mg 1-2 volte al giorno. Successivamente la dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è di 800-1200 mg. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa della possibile interazione farmacologica, la dose deve essere attentamente adattata.

Bambini: il trattamento può iniziare con 100 mg/giorno; la dose deve essere aumentata gradualmente di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (assunta in più somministrazioni).

Âge de l'enfant	Dose quotidienne
5-10 ans	400-600 mg (en 2-3 prises)
10-15 ans	600-1000 mg (en 2-5 prises)

Nei bambini di età pari o superiore a 15 anni, la posologia è la stessa degli adulti.

Se possibile, il medicinale deve essere somministrato come monoterapia; tuttavia, nel caso di associazione ad altri farmaci, si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Quando il medicinale viene aggiunto alla terapia antiepilettica in corso, la dose deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del (dei) farmaco(i) antiepilettico(i) già in uso oppure, se necessario, con un’opportuna regolazione della stessa.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari. Intervallo posologico: circa da 400 a 1600 mg al giorno; generalmente da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni. Nello stato maniacale acuto si raccomanda un aumento relativamente rapido della dose, mentre per garantire la massima tollerabilità durante la terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con dosi ridotte.

Sindrome da astinenza alcolica. Dose media: 200 mg 3 volte al giorno. In casi gravi, durante i primi giorni di trattamento, la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg 3 volte al giorno). Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione del medicinale e farmaci sedativi-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per la posologia. Al termine della fase acuta, il trattamento può proseguire con il solo medicinale come monoterapia.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del nervo glossofaringeo. La dose iniziale del medicinale è di 200-400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani). La dose deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg 3-4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg 3 o 4 volte al giorno è sufficiente per mantenere l’assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento.

Bambini. Nei bambini, a causa di un’eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario un dosaggio più elevato (in rapporto al chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e i disturbi che si manifestano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, del sistema cardiovascolare e del sistema respiratorio.

Sistema nervoso centrale: depressione del sistema nervoso centrale; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, eccitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio confuso, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflessia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi associata all’effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria, ritenzione idrica; iperidratazione causata dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’avvelenamento da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all’evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e una ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in unità di terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, è indicata la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, ad esempio fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), limitazione dell’assunzione di liquidi e infusione endovenosa lenta e cauta di soluzione fisiologica allo 0,9%. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.

Si raccomanda l’emoadsorbimento su sorbenti a base di carbone. È stato riportato che il diuresi forzata e la dialisi peritoneale sono inefficaci.

È necessario prevedere la possibile ricomparsa dei sintomi di sovradosaggio nel secondo e terzo giorno dopo l’assunzione, dovuta all’assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con il medicinale, con un dosaggio iniziale eccessivo o nel trattamento di pazienti anziani, possono manifestarsi alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito scompaiono entro pochi giorni, sia spontaneamente che dopo una temporanea riduzione della dose del medicinale. L'insorgenza di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del medicinale o di ampie oscillazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera in dosi più piccole (ad esempio 3-4 dosi).

Apparato ematico e sistema linfatico: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitosi, linfoadenopatia, carenza di acido folico, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritrocitaria, anemia, anemia megaloblastica, porfiria acuta intermittente, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle, reticolocitosi, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo.

Sistema immunitario: ipersensibilità multiviscerale di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia; segni che ricordano la linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in varie combinazioni. Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso), meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica, reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Sistema endocrino: edemi, ritenzione idrica, aumento di peso corporeo, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; aumento del livello ematico di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e dei trigliceridi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: carenza di folati, riduzione dell'appetito, porfiria acuta (porfiria acuta intermittente e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle), iperamonemia.

Disturbi psichici: allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale, attivazione di psicosi.

Sistema nervoso: capogiri, atassia, sonnolenza, debolezza generale, cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio offuscamento della vista), movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "fluttuante", distonia, tic), nistagmo, discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi, alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica, disgeusia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Organi della vista: disturbi dell'accomodazione (ad esempio offuscamento della vista), opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, aumento della sensibilità uditiva, riduzione della sensibilità uditiva, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.

Cuore e vasi sanguigni: disturbi della conduzione intracardiaca, ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa, bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Apparato digerente: nausea, vomito, secchezza della bocca, diarrea o stitichezza, dolore addominale, glossite, stomatite, pancreatite, colite.

Sistema epatobiliare: aumento del livello di gamma-glutamil transferasi (a causa dell'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; aumento del livello delle transaminasi; epatite di tipo colestasico, parenchimatosa (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero, epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: dermatite allergica, orticaria, talvolta in forma grave; dermatite esfoliativa, eritrodermia, lupus eritematoso sistemico, prurito, sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza «raro»), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione aumentata, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomaidez.

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo: debolezza muscolare, artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi, fratture.

Renali e apparato urinario: nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento della urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Sistema riproduttivo: disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/mobilità degli spermatozoi).

Disturbi generali: molto spesso – debolezza generale.

Infezioni e malattie parassitarie: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e strumentali: aumento del livello di gamma-glutamil transferasi (dovuto all'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, livello delle transaminasi, pressione intraoculare; aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità, aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione del livello di L-tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento del livello di ormone tireostimolante, che di solito non è accompagnato da manifestazioni cliniche; aumento del livello di prolattina nel sangue, ipogammaglobulinemia, riduzione della densità minerale ossea.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. Compresse da 400 mg № 10×5 in blister, in una scatola.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Ucraina, 61013, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA»)

Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100.

*(Società a responsabilità limitata «FarMeks Grup»)