Carbamazepina-FS: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CARBAMAZEPINA-FS (carbamazepina-FS)

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

Una compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, gelatina, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda, con linea di incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiepilettici. Derivati del carbossammide.

Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante, la carbamazepina è efficace nei crisi parziali (semplici e complessi), con o senza generalizzazione secondaria, nonché nei crisi tonico-clonici generalizzati e nella combinazione di questi tipi di crisi.

Negli studi clinici, l'uso della carbamazepina come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare bambini e adolescenti) ha mostrato un'azione psicotropa, che si manifesta parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività.

Come agente neurotroppo, la carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: previene le crisi dolorose nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, la carbamazepina è utilizzata per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni. Nel sindrome da astinenza da alcol, la carbamazepina aumenta la soglia convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come eccitabilità, tremore e disturbi della deambulazione.

È stato dimostrato che la carbamazepina, come agente psicotropo, è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti e nella terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (ciclotimia), sia come monoterapia che in combinazione con neurolettici, antidepressivi o sali di litio.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, sebbene relativamente lentamente. Dopo una singola dose, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore.

La biodisponibilità di diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per uso orale è risultata compresa tra l'85 e il 100%.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e il grado di assorbimento della carbamazepina.

Alle dosi fino a 300 mg di carbamazepina, circa il 75% della quantità totale raggiunge la circolazione sistemica entro 6 ore. Di conseguenza, la dose giornaliera massima raccomandata per questa forma farmaceutica è di 250 mg quattro volte al giorno.

Concentrazioni nel plasma. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo l'assunzione di diverse forme farmaceutiche del farmaco per uso orale. Dopo una singola dose orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax della sostanza attiva inalterata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

Si osservano notevoli differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono circa il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La concentrazione di equilibrio del farmaco nel plasma viene raggiunta entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dello stato del paziente, della dose del farmaco e della durata del trattamento.

Distribuzione. Il legame della carbamazepina con le proteine plasmatiche è del 70-80%. La concentrazione di carbamazepina inalterata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione di sostanza attiva non legata alle proteine del sangue (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25–60% del suo livello nel plasma. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Con assorbimento completo, il volume di distribuzione apparente della carbamazepina è di 0,8-1,9 l/kg.

Metabolismo. La carbamazepina viene metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso la via epoxidica, formando diversi metaboliti: derivati trans-10,11-diolo e i loro coniugati con acido glucuronico. Nella prima fase avviene l'ossidazione a carbamazepina-10,11-epossido, principalmente mediata dall'isoenzima citocromo P450 3A4. Si ritiene che l'epossido-idrolasi microsomiale umana sia responsabile della formazione del carbamazepina-10,11-epossido, farmacologicamente attivo, che viene quasi completamente trasformato nel derivato trans-10,11-diolo e nei suoi glucuronidi. In seguito a queste reazioni metaboliche si forma anche un "piccolo" metabolita: 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene rilevato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epoxidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diversi derivati monoidrossilati e al N-glucuronide della carbamazepina, prodotto con il coinvolgimento dell'uridil difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT2B7).

La carbamazepina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione. Dopo una singola dose, il tempo di dimezzamento (T½) della carbamazepina inalterata è mediamente di circa 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione degli enzimi metabolizzanti), in funzione della durata del trattamento. In pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il T½ della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.

Il T½ medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale. Dopo una singola dose orale di 400 mg di carbamazepina, il 72% della dose assunta viene escreto con le urine e il 28% con le feci. Circa il 2% della dose assunta viene escreto nelle urine come carbamazepina inalterata, circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido, circa il 30% come carbamazepina-10,11-trans-diolo e altri metaboliti inattivi.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Non sono disponibili dati che indichino modifiche della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani (rispetto agli adulti giovani).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia:
- crisi convulsive parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
- crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
- forme miste di crisi convulsive.
- Il medicinale Carbamazepina-FS può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.
- Il medicinale Carbamazepina-FS di norma non è efficace nei casi di assenze (forma lieve di crisi epilettica) e crisi miocloniche (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
Sindrome da astinenza da alcol.
Nevralgia del trigemino idiopatica e nevralgia del trigemino in sclerosi multipla (forma tipica e atipica).
Nevralgia del glossofaringeo idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al carbamazepine, all’ossicarbamazepina o ad altri medicinali chimicamente correlati (ad esempio antidepressivi triciclici) o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
blocco atrioventricolare;
anamnesi di episodi di depressione del midollo osseo;
porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tardiva) in anamnesi;
in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l’enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo del carbamazepine, l’10,11-epossido. L’assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell’epossido-idrolasi con carbamazepine può determinare un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine, che a sua volta può causare reazioni avverse. Pertanto, è necessario correggere la dose del medicinale Carbamazepina-FS e monitorare i livelli plasmatici.

L’assunzione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo del carbamazepine, determinando una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica del carbamazepine e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Analogamente, l’interruzione dell’assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo del carbamazepine, determinando un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine. Pertanto, può essere necessaria una correzione della dose del medicinale Carbamazepina-FS.

Il carbamazepine è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e fase II, pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri medicinali prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l’induzione del loro metabolismo.

L’epossido-idrolasi microsomiale umana è l’enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-transdiali del carbamazepine-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori dell’epossido-idrolasi microsomiale umana (ad esempio acido valproico) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche del carbamazepine-10,11-epossido.

L’assunzione concomitante di carbamazepine con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l’associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di trombosi.

Medicinali che possono aumentare il livello di carbamazepine nel plasma.

Poiché un aumento del livello di carbamazepine nel plasma può causare reazioni avverse (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario correggere opportunamente la dose del medicinale Carbamazepina-FS e/o monitorarne i livelli plasmatici quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropoxifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l’HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico-anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Medicinali per il trattamento delle patologie gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo in alte dosi).

Medicinali che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepine-10,11-epossido nel plasma.

Un aumento del livello del metabolita attivo carbamazepine-10,11-epossido nel plasma può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, annebbiamento della vista, nistagmo). Pertanto, la dose del medicinale Carbamazepina-FS deve essere opportunamente corretta e/o deve essere monitorato il livello del medicinale nel plasma quando Carbamazepina-FS viene assunto contemporaneamente a medicinali che aumentano il livello di questo metabolita nel plasma, ad esempio: brivaracetam, loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide.

Medicinali che possono ridurre il livello di carbamazepine nel plasma.

Può essere necessaria una correzione della dose del medicinale Carbamazepina-FS quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali.

Antiepilettici: felbamato, metossisuccimide, ossicarbamazepina, fenobarbital, fensuccimide, fenitoina e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci antiasmatici: teofillina, aminofillina.

Farmaci dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all’effetto antiepilettico del medicinale Carbamazepina-FS. Pertanto, la dose di Carbamazepina-FS deve essere corretta.

È stato riportato che l’isotretinoina altera la biodisponibilità e/o il clearance del carbamazepine e del carbamazepine-10,11-epossido; è necessario monitorare la concentrazione di carbamazepine nel plasma.

Effetto del medicinale Carbamazepina-FS sui livelli plasmatici di medicinali somministrati contemporaneamente.

Il carbamazepine può ridurre il livello di alcuni medicinali nel plasma e ridurre o annullare i loro effetti. Può essere necessario correggere la dose dei seguenti medicinali in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo, fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: brivaracetam, clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etossuccimide, felbamato, lamotrigina, ossicarbamazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello plasmatico della fenitoina a seguito dell’azione del carbamazepine, nonché casi isolati di aumento del livello plasmatico della mafenitoina. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, la concentrazione plasmatica raccomandata di fenitoina non deve superare i 13 µg/ml prima dell’inizio della terapia con carbamazepine. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica della mafenitoina durante l’assunzione di carbamazepine, che in rari casi ha causato confusione mentale e persino coma.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetoconazolo.

Antielmintici: albendazolo, praziquantel.

Antineoplastici: ciclofosfamide, imatinib, lapatinib, temsirolimus.

Antipsicotici: aripiprazolo, bromperidolo, clozapina, aloperidolo, olanzapina, paliperidone, quetiapina, risperidone, ziprasidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci antiasmatici: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (si deve considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi alternativi).

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi, in particolare prednisolone, desametasone.

Medicinali per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus.

Ormoni tiroidei: levotiroxina. Si ritiene che il carbamazepine favorisca l’eliminazione degli ormoni tiroidei e aumenti il fabbisogno di questi ormoni nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, la funzione tiroidea deve essere controllata nei pazienti in terapia sostitutiva, sia all’inizio che alla fine del trattamento con Carbamazepina-FS.

Se necessario, la dose degli ormoni tiroidei deve essere corretta. La funzione tiroidea può variare, in particolare in caso di assunzione concomitante di carbamazepine e altri farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital).

Interazioni con altri medicinali: medicinali contenenti estrogeni e/o progestinici (si devono considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di medicinali che richiedono particolare attenzione.

L’uso prolungato di carbamazepine con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità.

L’assunzione concomitante di carbamazepine e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità del carbamazepine.

L’assunzione concomitante di carbamazepine e isoniazide può portare a un aumento dell’epatotossicità dell’isoniazide.

Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

L’assunzione concomitante di carbamazepine e litio o metoclopramide, nonché di carbamazepine e antipsicotici (alooperidolo, tiordazina) può portare a un aumento degli effetti neurologici avversi (nel caso dell’ultima combinazione, anche a livelli plasmatici terapeutici). Pertanto, è necessario monitorare attentamente i sintomi clinici. Devono trascorrere almeno 8 settimane dalla fine del precedente trattamento con antipsicotici. Si deve evitare il trattamento concomitante. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi neurotossici: andatura instabile, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi muscolari propriocettivi accentuati, crampi muscolari (fascicolazioni).

Secondo dati pubblicati, l’aggiunta di carbamazepine a un trattamento in corso con antipsicotici può aumentare il rischio di sindrome neurolettica maligna o sindrome di Stevens-Johnson.

Nel caso di assunzione concomitante di isotretinoina (farmaco per il trattamento dell’acne) e carbamazepine, si deve monitorare il livello di carbamazepine nel plasma.

La terapia combinata con Carbamazepina-FS e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.

Il carbamazepine può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; inoltre, durante l’uso di contraccettivi ormonali può verificarsi sanguinamento intermestruale improvviso. Pertanto, il contraccettivo deve contenere più di 50 µg di estrogeni oppure si devono raccomandare metodi contraccettivi alternativi, non ormonali.

Il carbamazepine può antagonizzare l’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Può essere necessario aumentare la dose di questi farmaci e i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

Il carbamazepine, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all’alcol; pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi dall’assunzione di alcol.

Il carbamazepine può ridurre i livelli plasmatici di bupropione e aumentare il livello del metabolita idrossibupropione, riducendo così l’efficacia clinica e la sicurezza del bupropione.

Interazione controindicata.

Poiché il carbamazepine è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, Carbamazepina-FS è controindicato in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario interrompere l’assunzione dell’inibitore MAO (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalle condizioni cliniche).

Effetto sugli esami sierologici.

Il carbamazepine può dare un risultato falso positivo nel test HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

Il carbamazepine e il 10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nel test immunologico con fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche di impiego.

Il carbamazepina deve essere assunta solo sotto stretto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con anamnesi di reazioni ematologiche avverse ad altri farmaci, con alterazioni del metabolismo del sodio o con interruzioni nei cicli di trattamento con il medicinale Carbamazepina-FS.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azoto ureico nel sangue all'inizio e periodicamente durante la terapia.

Il carbamazepina presenta una lieve attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio.

Si deve tenere presente la possibile attivazione di psicosi latenti; nei pazienti anziani, si deve considerare la possibile comparsa di confusione mentale e di agitazione ansiosa.

Il medicinale è generalmente inefficace nei casi di assenze (piccoli attacchi epilettici) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi isolati indicano che un peggioramento degli attacchi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici.

L'uso del medicinale è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio effettivo legato all'assunzione di carbamazepina. Il rischio generale nei pazienti non precedentemente trattati è di 4,7 casi/1000000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1000000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, infezioni genitali, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi facilmente insorgenti, petecchie o porpora emorragica, devono rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con Carbamazepina-FS deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a manifestazioni cliniche, come febbre o dolore alla gola. Il trattamento con Carbamazepina-FS deve essere interrotto in caso di comparsa di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Si osserva occasionalmente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione di carbamazepina. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione è stata confermata come temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, si deve effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti, del livello di emoglobina e della determinazione del ferro sierico).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, compreso il necrolisi epidermica tossica (NET) o sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di carbamazepina. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ospedalizzazione poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1–6 casi su 10000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di origine caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici, il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di sintomi indicativi di gravi reazioni dermatologiche (ad es. SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione di Carbamazepina-FS deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Stanno emergendo sempre più evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse correlate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi in pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra le reazioni cutanee SSJ/NET associate alla carbamazepina e la presenza, in questi pazienti, dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502. La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2 al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e si attesta intorno all'8% nei pazienti della Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad es. Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi. Una prevalenza del 2% e del 6% è stata registrata rispettivamente in Corea e in India. La prevalenza dell'allele (HLA)-B*1502 è insignificante nelle popolazioni europee, africane, nei nativi americani e nella popolazione latinoamericana (< 1%).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni definite che possiedono l'allele specifico. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè la "frequenza di portatori") è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima di iniziare il trattamento con Carbamazepina-FS, si raccomanda di effettuare un test per la ricerca dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con Carbamazepina-FS non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non siano disponibili altre opzioni terapeutiche. Nella valutazione del rischio, si deve considerare che l'allele HLA-B*1502 è anche un fattore di rischio per altri farmaci antiepilettici. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

È stato dimostrato che l'identificazione dei pazienti portatori dell'allele HLA-B*1502 e l'astensione dall'uso di carbamazepina in questi pazienti di etnia Han riduce l'incidenza di SSJ/NET indotte da carbamazepina.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati a SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci associati a SSJ/NET in pazienti portatori dell'allele (HLA)-B*1502, se è disponibile un'altra terapia alternativa. Generalmente, non si raccomanda di effettuare screening genetici in pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell'allele (HLA)-B*1502 è bassa. Generalmente, non si raccomanda di effettuare screening in pazienti già in trattamento con Carbamazepina-FS, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato ai primi mesi di terapia, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico, poiché molti portatori di HLA-B*1502 non sviluppano SSJ/NET, mentre altri pazienti senza fattori di rischio genetici possono sviluppare SSJ/NET per altre cause. La situazione è simile per i portatori dell'allele HLA-A*3101 in trattamento con Carbamazepina-FS. In questi pazienti non è necessario che si sviluppi SSJ/NET, DRESS, AGEP o eruzione maculopapulare. Tuttavia, in pazienti senza l'allele HLA-A*3101, reazioni avverse gravi a carico della pelle possono svilupparsi per altre cause. Finora non sono stati condotti studi per determinare in che misura altri fattori (come dosi, aderenza alla terapia, farmaci concomitanti e malattie concomitanti) contribuiscano allo sviluppo di queste gravi reazioni dermatologiche.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste alcuna correlazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.
Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, NET, eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) ed eruzione maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, si deve astenersi dall'uso del medicinale Carbamazepina-FS.

Dati di analisi retrospettiva in pazienti di nazionalità giapponese e residenti nell'Europa settentrionale hanno dimostrato un'associazione tra gravi lesioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eruzione medicamentosa con eosinofilia e manifestazioni sistemiche, pustolosi esantematica acuta generalizzata ed eruzione maculopapulare) nei portatori dell'allele HLA-A*3101 del gene dell'antigene leucocitario umano (HLA) e l'uso di carbamazepina.

La prevalenza di questo allele può variare tra diversi gruppi etnici: circa 2–5% nella popolazione europea, circa 10% nei giapponesi. La prevalenza dell'allele è inferiore al 5% nella popolazione dell'Australia, dell'Asia, dell'Africa e dell'America del Nord. Per la popolazione dell'Europa occidentale, la prevalenza dell'allele HLA-A*3101 è stimata intorno al 6,7%, a seconda della regione geografica. Le eccezioni vanno dal 5% al 12%. Una prevalenza superiore al 15% è stata stabilita in alcuni gruppi etnici dell'America del Sud (Argentina e Brasile), nei nativi dell'America del Nord (tribù Navajo e Sioux, in Messico – Seri di Sonora), nel Sud dell'India (Tamil Nadu).

Prima di iniziare il trattamento con Carbamazepina-FS, si raccomanda di effettuare uno screening appropriato nei possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 (ad es. pazienti di nazionalità giapponese, caucasici, nativi americani, latinoamericani, popolazioni del sud dell'India e arabe) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il medicinale deve essere utilizzato nei portatori di questo allele solo quando il beneficio terapeutico supera il possibile rischio. Lo screening per l'allele HLA-A*3101 generalmente non è richiesto nei pazienti già in trattamento con Carbamazepina-FS da un lungo periodo, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS ed eruzione maculopapulare si verificano generalmente solo nei primi mesi di terapia.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri possibili fattori, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influire sullo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche.

Può verificarsi anche lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi macolari o maculopapulari isolati. Di solito queste reazioni scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo una riduzione della dose del medicinale. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere molto difficili da distinguere da reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il medicinale in caso di peggioramento della reazione con la sua prosecuzione.

La presenza nell'allele HLA-A*3101 è associata allo sviluppo di reazioni cutanee avverse meno gravi da carbamazepina, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato stabilito che la presenza di (HLA)-B*1502 possa indicare un rischio di sviluppo delle suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità.

Con l'uso di carbamazepina si sono verificate reazioni di ipersensibilità di tipo I (immediato), in particolare eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema angioneurotico (che coinvolge la laringe, la fessura glottica, le labbra e le palpebre) e casi di anafilassi letale o pericolosa per la vita. Se un paziente sviluppa tali reazioni durante l'uso del medicinale Carbamazepina-FS, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento alternativo.

Il carbamazepina può provocare lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità di tipo IVb ritardato, inclusa l'eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È anche possibile un coinvolgimento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza nell'allele HLA-A*3101 è associata allo sviluppo di reazioni avverse meno gravi da carbamazepina a carico della pelle, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può anche sviluppare reazioni di ipersensibilità all'ossicarbazepina.

Con l'uso di carbamazepina e di farmaci antiepilettici aromatici (ad es. fenitoina, primidone e fenobarbital) è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso del medicinale Carbamazepina-FS deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi. Poiché il carbamazepina può indurre o aggravare le assenze, Carbamazepina-FS deve essere usata con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali circostanze, il medicinale può provocare attacchi. In caso di comparsa di attacchi, l'uso di Carbamazepina-FS deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da forme orali del medicinale a supposte.

Funzione epatica. Durante la terapia con il medicinale è necessario valutare la funzione epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di peggioramento delle alterazioni della funzione epatica o in caso di fase attiva di malattia epatica, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Funzione renale. Si raccomanda di valutare la funzione renale e determinare il livello di azoto ureico nel sangue all'inizio e periodicamente durante il corso della terapia.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzione renale associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a una secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente, deve essere misurato ogni 2 settimane, poi a intervalli mensili durante i primi 3 mesi di trattamento o in base alla necessità clinica. Questi fattori di rischio (uso di diuretici, iponatriemia associata all'assunzione di farmaci, trauma cranico, livelli iniziali bassi di sodio) devono essere particolarmente considerati nei pazienti anziani. Se si osserva iponatriemia, la restrizione dell'assunzione di acqua è una misura di controllo importante, se clinicamente indicata.

Ipotiroidismo. Il carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei, pertanto è necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzione tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.

Effetti anticolinergici. Il carbamazepina presenta un'attività anticolinergica moderata. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, di confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha inoltre mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Gravidanza. L'uso di carbamazepina durante la gravidanza può causare malformazioni congenite e disturbi del sistema nervoso. Per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza, la carbamazepina deve essere assunta solo se il beneficio potenziale giustifica i rischi potenziali. Per indicazioni psichiatriche e dolore neuropatico, la carbamazepina non deve essere utilizzata; per questi pazienti, il trattamento con carbamazepina deve essere sostituito con metodi terapeutici alternativi.

Alle donne in gravidanza e a quelle che pianificano una gravidanza deve essere fornita un'adeguata consulenza sui potenziali rischi teratogeni per i nascituri.

Le donne che pianificano una gravidanza devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con carbamazepina e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Contraccettivi ormonali. Sono stati riportati episodi di sanguinamento da rottura in donne che utilizzavano contraccettivi ormonali. Il carbamazepina può influire negativamente sull'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi durante la terapia con carbamazepina.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione degli enzimi epatici, il carbamazepina può causare una riduzione dell'effetto terapeutico di farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, alla ricomparsa dei sintomi o a sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche. Le pazienti che assumono carbamazepina e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale devono ricevere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeni, oppure deve essere considerata la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi, efficaci e affidabili durante il trattamento con carbamazepina.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma sanguigno, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma sanguigno ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno può essere indicato nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, periodo di gravidanza, trattamento di bambini e adolescenti; sospetto di alterazione dell'assorbimento, sospetto di tossicità e uso concomitante di più farmaci.

Riduzione della dose e sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa di Carbamazepina-FS può provocare attacchi. Se necessario, in caso di interruzione improvvisa della terapia con il medicinale, nei pazienti con epilessia il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo il trattamento con il farmaco appropriato.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa del farmaco può provocare attacchi; pertanto, il carbamazepina deve essere sospeso gradualmente entro 6 mesi. In caso di necessità di interruzione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo il trattamento con farmaci appropriati (ad es. diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Capitomboli. Il trattamento con carbamazepina è associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Effetti indesiderati»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Nei pazienti in cui si verificano questi stati o che assumono farmaci che peggiorano queste condizioni, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento prolungato con carbamazepina.

Altro

Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono evitare l'esposizione a forti raggi solari a causa del rischio di fotosensibilizzazione.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Negli animali, l'assunzione orale di carbamazepina ha causato lo sviluppo di difetti.

Grazie all'induzione enzimatica, il carbamazepina può annullare l'effetto terapeutico di farmaci contenenti estrogeni e/o progesteroni, il che può portare a un fallimento della protezione contraccettiva. Pertanto, le donne che pianificano una gravidanza devono utilizzare metodi contraccettivi alternativi, efficaci e affidabili durante il trattamento con carbamazepina.

Gravidanza

Esistono chiare evidenze di rischio per il feto umano. Pertanto, il carbamazepina non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario (vedi sezione «Caratteristiche di impiego, Gravidanza»).

Si deve considerare che le alterazioni dello sviluppo, comprese le malformazioni congenite, si osservano 2–3 volte più frequentemente nei figli di pazienti con epilessia rispetto a individui sani. Il grado in cui questi effetti possono essere attribuiti al carbamazepina o alla malattia di base non è completamente chiaro.

Secondo il registro nordamericano delle gravidanze, l'incidenza di malformazioni gravi, definite come anomalie strutturali che richiedono correzione chirurgica, farmacologica o cosmetica, diagnosticata entro 12 settimane dalla nascita, era del 3,0% (95% CI [intervallo di confidenza] 2,1–4,2%) tra 1033 donne in gravidanza che avevano assunto carbamazepina nel primo trimestre come monoterapia, e dell'1,1% (95% CI 0,37–2,6%) tra donne in gravidanza che non avevano assunto alcun farmaco antiepilettico (rischio relativo 2,7; 95% CI 1,0–7,0%).

Secondo il registro europeo e internazionale dei farmaci antiepilettici e della gravidanza (EURAP), l'incidenza di gravi malformazioni congenite era del 5,5% (95% CI: 4,5–6,6) tra 1957 gravidanze in cui era stato utilizzato carbamazepina. Le gravi malformazioni congenite sono state registrate entro 12 mesi dalla nascita. Rispetto a lamotrigina, levetiracetam e ossicarbazepina, il carbamazepina è stato associato a un rischio aumentato di gravi malformazioni congenite (lamotrigina – OR [odds ratio]: 2,68, 95% CI: 1,71–4,19; levetiracetam – OR: 2,41, 95% CI: 1,33–4,38; ossicarbazepina – OR: 2,37, 95% CI: 1,17–4,80). Sono stati riportati disturbi del sistema nervoso in figli di donne con epilessia che avevano assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antiepilettici. I risultati degli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (come disturbi dello spettro autistico (DSA), sindrome da deficit di attenzione con iperattività (ADHD), ritardo mentale, ritardo psicomotorio, disturbi cognitivi, disturbi dell'apprendimento, schizofrenia, ecc.) in bambini esposti a carbamazepina in utero sono contrastanti e questo rischio non può essere escluso.

Nei figli di madri con epilessia si osserva una tendenza a disturbi dello sviluppo intrauterino, comprese malformazioni congenite. È stato riportato che il carbamazepina, come la maggior parte dei farmaci antiepilettici, può aumentare la frequenza di tali disturbi, anche se non esistono prove convincenti da studi controllati di monoterapia con carbamazepina. Tuttavia, sono stati riportati disturbi dello sviluppo intrauterino e malformazioni congenite associati all'uso di carbamazepina, compresa la spina bifida e altre anomalie congenite, come difetti craniofacciali, malformazioni cardiovascolari, ipospadia e anomalie dello sviluppo di vari sistemi organici.

In particolare, dal 20° al 40° giorno di gravidanza, la dose del medicinale deve essere mantenuta al minimo. Le anomalie dello sviluppo sono probabilmente determinate dai livelli massimi nel plasma. Di conseguenza, durante questo periodo, la dose giornaliera totale deve essere somministrata in più dosi frazionate durante il giorno. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli nel plasma sanguigno. La concentrazione nel plasma sanguigno può essere mantenuta al limite inferiore del range terapeutico (4–12 mcg/ml), purché sia garantito il controllo delle convulsioni. Esistono dati che indicano che il rischio di malformazioni con l'uso di carbamazepina dipende dalla dose, ovvero che con una dose <400 mg al giorno la frequenza di anomalie dello sviluppo è inferiore rispetto a dosi più elevate di carbamazepina.

Durante la gravidanza e dopo il parto, le pazienti devono rimanere sotto controllo (monitoraggio dei livelli nel siero e EEG). La concentrazione nel plasma sanguigno deve essere mantenuta al limite inferiore del range terapeutico (3–7 mcg di carbamazepina/ml). Il rischio di malformazioni aumenta con la terapia combinata; pertanto, si deve evitare la combinazione con altri farmaci antiepilettici o con altri farmaci per ridurre ulteriormente il rischio.

È indicata la monoterapia. Esistono dati che indicano che il rischio di malformazioni con l'uso di carbamazepina in politerapia può variare a seconda dei farmaci concomitanti e può essere maggiore con combinazioni che includono valproato.

Considerando la proprietà del carbamazepina di indurre enzimi, si raccomanda l'assunzione di acido folico durante e prima della gravidanza (prevenzione delle malformazioni del tubo neurale).

Monitoraggio e prevenzione. È noto che durante la gravidanza può svilupparsi una carenza di acido folico. I farmaci antiepilettici possono aumentare il livello di carenza di acido folico; pertanto, si raccomanda la somministrazione aggiuntiva di acido folico prima e durante la gravidanza.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Sono noti alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetito nei neonati, associati all'assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Allattamento. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti indesiderati nella prole delle femmine cui era stata somministrata carbamazepina. Il carbamazepina penetra nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma sanguigno). I vantaggi dell'allattamento al seno con la remota probabilità di sviluppare effetti indesiderati nel neonato devono essere attentamente valutati. In generale, i benefici dell'allattamento al seno superano il rischio di sviluppare effetti indesiderati. L'allattamento al seno deve essere interrotto se il bambino non aumenta di peso adeguatamente, è eccessivamente sonnolento o sviluppa reazioni allergiche cutanee. In bambini esposti a carbamazepina prenatamente o tramite il latte materno, sono stati descritti casi di epatite colestatica; pertanto, si deve effettuare un monitoraggio di questi bambini per diagnosticare effetti indesiderati a carico del sistema epatobiliare. Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad es. sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Sono stati riportati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi. Tuttavia, il legame causale tra queste alterazioni e il carbamazepina non è ancora stato stabilito.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

La capacità del paziente che assume il medicinale Carbamazepina-FS di reagire rapidamente, specialmente all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose, può essere compromessa sia dalle convulsioni causate dalla malattia che dagli effetti indesiderati derivanti dall'uso di carbamazepina, come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, disturbi dell'accomodazione e alterazioni della vista. Pertanto, i pazienti devono esercitare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Carbamazepina-FS deve essere somministrato per via orale. La dose giornaliera viene generalmente suddivisa in due-tre somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o negli intervalli tra i pasti, accompagnato da una piccola quantità di liquido.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti che potenzialmente appartengono a popolazioni portatrici dell'allele HLA-A*3101, se possibile, devono essere sottoposti a screening per la ricerca di tale allele, poiché in questi casi potrebbe essere innescato lo sviluppo di reazioni avverse gravi, come reazioni cutanee.

Epilessia.

Il trattamento deve essere iniziato con una bassa dose giornaliera, che successivamente deve essere aumentata gradualmente (aggiustando la dose in base alle esigenze di ciascun paziente) fino al raggiungimento dell'effetto ottimale.

Per determinare la dose ottimale del medicinale può risultare utile la misurazione del livello di carbamazepina nel plasma.

Particolarmente in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere calcolate sulla base della determinazione del livello di carbamazepina nel plasma e dell'efficacia terapeutica.

L'esperienza ha dimostrato che i livelli terapeutici di carbamazepina si collocano nell'intervallo 4–12 µg/ml.

Adulti.

Dose iniziale raccomandata: 100*-200 mg 1-2 volte al giorno, aumentando successivamente gradualmente la dose fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; la dose giornaliera abituale è di 400 mg 2-3 volte al giorno (corrispondente a 800-1200 mg). Ad alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una dose di Carbamazepina-FS fino a 1600 mg/giorno o persino 2000 mg/giorno, sebbene tali dosi elevate debbano essere evitate a causa della maggiore frequenza di effetti indesiderati.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, a causa della possibile interazione farmacologica, la dose del medicinale Carbamazepina-FS deve essere scelta con particolare attenzione. Dose iniziale raccomandata: 100* mg due volte al giorno.

Bambini.

Il trattamento può essere iniziato con una dose di 100* mg/giorno; la dose deve essere aumentata gradualmente di 100* mg ogni settimana.

Generalmente il trattamento viene effettuato con una dose di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (suddivisa in più somministrazioni).

Âge de l'enfant	Dose quotidienne
6–10 ans	400–600 mg (en 2-3 prises)
11–15 ans	600–1000 mg (en 3 prises)

Ai bambini a partire dai 15 anni la posologia è come negli adulti.

Se possibile, la carbamazepina dovrebbe essere somministrata come monoterapia, ma nel caso di associazione con altri medicinali si raccomanda un aumento graduale della dose del farmaco.

Quando la carbamazepina viene somministrata in aggiunta alla terapia antiepilettica in corso, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente senza modificare la dose del (dei) farmaco(i) antiepilettico(i) già in uso o, se necessario, con adeguata regolazione.

Stati maniacali acuti e trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi (bipolari). Il range posologico è compreso tra 400 e 1600 mg/die. In generale, la terapia deve essere condotta con una dose di 400-600 mg/die, suddivisi in 2-3 somministrazioni.

Nel trattamento degli stati maniacali acuti, la dose del medicinale Carbamazepina-FS deve essere aumentata piuttosto rapidamente. In caso di stato maniacale acuto si raccomanda un aumento sufficientemente rapido della dose, mentre al fine di garantire un’ottimale tollerabilità nel trattamento di mantenimento dei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con dosi minime.

Sindrome da astinenza da alcol.

La dose media è di 200 mg 3-4 volte al giorno. Nei casi gravi, nei primi giorni di trattamento la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg 3 volte al giorno (1200 mg/die)). Successivamente la dose deve essere ridotta gradualmente e la terapia interrotta progressivamente. Nei casi di grave sindrome da astinenza da alcol, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione del medicinale Carbamazepina-FS e farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le raccomandazioni posologiche sopra indicate. Dopo il termine della fase acuta del trattamento con Carbamazepina-FS, è possibile proseguire la terapia in monoterapia.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.

La dose iniziale del medicinale Carbamazepina-FS è di 200-400 mg/die (100* mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani). Tale dose deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg 3-4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg 3-4 volte al giorno è sufficiente per mantenere uno stato libero da dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla minima dose di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/die. Successivamente la dose deve essere ridotta lentamente e la terapia interrotta progressivamente.

* utilizzare farmaci a base di carbamazepina nella corretta posologia.

Bambini.

Nei bambini, a causa di un’eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate del farmaco (calcolate per chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Il medicinale Carbamazepina-FS può essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi.

I sintomi e le manifestazioni cliniche che si verificano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al farmaco indicate nella sezione «Effetti indesiderati».

Sistema nervoso centrale (SNC): depressione delle funzioni del SNC; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio confuso, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporelessia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Apparato muscolo-scheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi legata all’effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione indotta dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.

Modifiche degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero in ospedale. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’intossicazione da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Devono essere effettuate evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare ad un assorbimento ritardato e alla ricomparsa ritardata dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. Si deve praticare un trattamento sintomatico e di supporto in un’unità di terapia intensiva, con monitoraggio cardiaco e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari.

In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, somministrare benzodiazepine (ad esempio diazepam) o altri farmaci anticonvulsivanti, come fenobarbital (con cautela, a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), limitare l’assunzione di liquidi e somministrare lentamente e con cautela per via endovenosa una soluzione allo 0,9% di sodio cloruro. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.

Si raccomanda l’effettuazione di emosorzione su sorbenti a carbone. L’emodialisi rappresenta un metodo efficace nel trattamento del sovradosaggio di carbamazepina. È stato riportato l’insuccesso del diuresi forzata, dell’emodialisi e della dialisi peritoneale.

È necessario prevedere la possibilità di un ripetersi dell’intensificazione dei sintomi da sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall’inizio dell’intossicazione, dovuto ad un assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con carbamazepina o con l'uso di dosi iniziali eccessive del farmaco, o nel trattamento di pazienti anziani, si verificano spesso o occasionalmente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito scompaiono entro pochi giorni, sia spontaneamente che dopo una temporanea riduzione della dose del farmaco. Lo sviluppo di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del farmaco o di ampie oscillazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare un monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera del farmaco in dosi più piccole (ad esempio 3-4 dosi).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e quelli identificati sulla base di segnalazioni spontanee post-commercializzazione sono elencati di seguito.

Gli effetti indesiderati si sono verificati con la seguente frequenza: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e parassitosi: non noto – riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Patologie del sistema emolinfopoietico: molto frequente – leucopenia (11%), stabile nel 2% dei casi; frequente – trombocitopenia, eosinofilia; raro – linfadenopatia, carenza di acido folico; molto raro – leucocitosi, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della cute, reticolocitosi, anemia emolitica; non noto – insufficienza del midollo osseo.

Patologie del sistema immunitario: raro – ipersensibilità multiorgano di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; manifestazioni simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso); molto raro – meningite asettica con mioclonus ed eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia; non noto – eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema endocrino: frequente – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici, convulsioni, disorientamento, peggioramento della percezione, disturbi visivi o encefalopatia («sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico», SIADH); molto raro – aumento dei livelli ematici di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone stimolante la tiroide (TSH), che di solito non è accompagnato da manifestazioni cliniche, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, inclusi colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: raro – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raro – aumento dei livelli ematici di colesterolo (incluso aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi), aumento dei livelli ematici di trigliceridi, porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della cute); non noto – iperammoniemia.

Disturbi psichici: raro – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale; molto raro – attivazione del disturbo psicotico.

Patologie del sistema nervoso: molto frequente – capogiri (10-50%), atassia (nei bambini 10,4%, negli adulti 50%), sonnolenza, debolezza generale; frequente – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio offuscamento della vista); non frequente – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "fluttuante", distonia, tic); nistagmo; raro – discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paresi; molto raro – alterazioni della sensibilità gustativa, sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia; non noto – letargia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Patologie dell'occhio: frequente – disturbi dell'accomodazione (ad esempio offuscamento della vista); molto raro – opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: molto raro – disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, aumento della sensibilità uditiva, riduzione della sensibilità uditiva, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.

Patologie cardiache: raro – disturbi della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto raro – bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare), vasculite.

Patologie respiratorie, del torace e del mediastino: molto raro – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Patologie gastrointestinali: molto frequente – nausea, vomito (8% ciascuno); frequente – secchezza della bocca; non frequente – diarrea o stitichezza; raro – dolore addominale; molto raro – glossite, stomatite, pancreatite; non noto – colite.

Patologie epatobiliari: molto frequente – aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente senza significato clinico; frequente – aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue; non frequente – aumento dei livelli di transaminasi; raro – epatite di tipo colostatico, parenchimatoso (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto raro – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: molto frequente – dermatite allergica, prurito, orticaria, talvolta in forma grave; non frequente – dermatite esfoliativa, eritrodermia; raro – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raro – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza «raro»), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione eccessiva, perdita eccessiva dei capelli, ipertricosi; non noto – pustolosi esantematica acuta generalizzata, cheratosi lichenoide, onicomaadesi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: raro – debolezza muscolare; molto raro – artralgia, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che può portare a osteomalacia o osteoporosi); non noto – riduzione della densità minerale ossea, fratture.

Patologie renali e urinarie: molto raro – nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Patologie del sistema riproduttivo: molto raro – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).

Sono stati riportati casi molto rari di alterazioni della fertilità maschile e/o alterazioni della spermatogenesi.

Disturbi generali: molto frequente – debolezza generale.

Alterazioni degli esami di laboratorio e strumentali: molto frequente – aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente senza significato clinico; frequente – aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue; non frequente – aumento dei livelli di transaminasi; molto raro – aumento della pressione intraoculare, ipogammaglobulinemia.

Effetti indesiderati segnalati spontaneamente (frequenza sconosciuta).

Le informazioni sugli effetti indesiderati sopra menzionati sono state ottenute durante l'uso post-registrazione del farmaco da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come «non noto».

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25°C.

Confezione.

10 compresse in un blister; 1, 2, 5 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

TOV «Farma Start», Ucraina.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande relative alla sicurezza dell'uso del medicinale, si prega di rivolgersi al dipartimento di farmacovigilanza di TOV «ASINO UCRAINA» all'indirizzo:

viale Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.