Karbamazepin-FS

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Karbamazepin-FS (carbamazepine-Ps)

Skład:

substancja czynna: karbamazepin;

1 tabletka zawiera 200 mg karbamazepinu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, żelatyna, skrobia glikolian sodu (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub prawie białe, dwuwypukłe, okrągłe, z ryflowaną linią z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne karboksamidu.

Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwdrgawkowy karbamazepina jest skuteczna w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, napadach ogólnych toniczno-klonicznych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów.

W badaniach klinicznych stosowanie karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z epilepsją (szczególnie u dzieci i młodzieży) wykazywało działanie psychotropowe, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem drażliwości i agresywności.

Jako środek neurotropowy karbamazepina jest skuteczna w niektórych chorobach neurologicznych: zapobiega napadom bólowym w przypadku neuropatii nerwu trójdzielnego idiopatycznej i wtórnej. Ponadto karbamazepina stosowana jest w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg podrażnienia drgawkowego (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu.

Potwierdzono, że karbamazepina jako lek psychotropowy jest skuteczna w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu z neuroleptykami, lekami przeciwdrgawkowymi lub lekami litowymi).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym karbamazepina jest wchłaniana niemal całkowicie, choć stosunkowo powoli. Po jednorazowym przyjęciu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach.

Biologiczna dostępność różnych postaci lekarskich karbamazepiny do doustnego przyjmowania wynosiła w granicach 85–100%.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

W dawkach do 300 mg karbamazepiny około 75% ogólnej ilości osiąga krążenie ogólnoustrojowe w ciągu 6 godzin. W związku z tym maksymalna zalecana dawka dobowa dla tej postaci leku wynosi 250 mg cztery razy na dobę.

Stężenia w osoczu krwi. Nie stwierdza się klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po stosowaniu różnych postaci lekarskich do przyjmowania doustnego. Po jednorazowym przyjęciu doustnie tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny, średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej osiąga około 4,5 μg/ml.

Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w wartościach stężeń stacjonarnych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) wynoszą około 30% w porównaniu do stężeń karbamazepiny.

Stężenie stacjonarne leku w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcji układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcji przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości trwania leczenia.

Rozkład. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji substancji czynnej nie związanej z białkami krwi (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy założeniu pełnej absorpcji karbamazepiny warunkowy objętość rozprzestrzenienia wynosi 0,8–1,9 l/kg.

Metabolizm. Karbamazepina jest metabolizowana w wątrobie, głównie drogą epoksydową, z tworzeniem kilku metabolitów: pochodnej 10,11-transdiolu i jej koniugatów z kwasem glukuronowym. W pierwszym etapie zachodzi utlenienie do karbamazepiny-10,11-epoksydu, głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 3A4. Uważa się, że ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza odpowiada za tworzenie farmakologicznie aktywnego karbamazepiny-10,11-epoksydu, który niemal całkowicie przekształca się w pochodną 10,11-transdiol i jej glukuronidy. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoyloakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne ważne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych monohydroksylowych pochodnych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, tworzonego przy udziale uridylofosfano-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Karbamazepina indukuje własny metabolizm.

Wydalanie. Po jednorazowym przyjęciu leku okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny (T1/2) wynosi średnio około 36 godzin, a po wielokrotnym podawaniu – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji enzymów metabolizujących), w zależności od długości trwania leczenia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoinę, fenylobutyral), T1/2 karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni T1/2 metabolitu 10,11-epoksydu z osocza krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu epoksydu. Po jednorazowym doustnym przyjęciu 400 mg karbamazepiny 72% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Około 2% przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie karbamazepiny, około 1% – w formie farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydowego, około 30% – w formie karbamazepiny-10,11-transdiolu i innych nieaktywnych metabolitów.

Osobliwości farmakokinetyki u określonych grup pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. Brak danych wskazujących na zmiany farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną generalizacją lub bez niej;
  • napady padaczkowe toniczno-kloniczne ogólnoustrojowe;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.
  • Lek Karbamazepin-FS może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.
  • Lek Karbamazepin-FS zazwyczaj nie jest skuteczny w przypadku absansów (łagodna forma napadu padaczkowego) i napadów mioklonicznych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• Ostry stan maniakalny; terapia wspierająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania zaostrzeniom lub łagodzenia objawów zaostrzenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Nieprzewidywalna neuralgia trójdzielna i neuralgia trójdzielna w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa).
• Nieprzewidywalna neuralgia nerwu błędnego.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na karbamazepinę, okskarbazepinę lub leki chemicznie spokrewnione (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe) lub na którykolwiek inny składnik preparatu;
• blokada przedsionkowo-komorowa;
• wcześniejsze przypadki zahamowania szpiku kostnego w wywiadzie;
• porfiria wątrobowo (np. ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry) w wywiadzie;
• stosowanie w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksydohydrolazy z karbamazepiną może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Dlatego należy dostosować dawkę leku Karbamazepin-FS i monitorować jego poziom we krwi.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i osłabienia efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może spowalniać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu jej stężenia we krwi. Dlatego może być konieczna korekta dawki leku Karbamazepin-FS.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów faz I i II w wątrobie i może obniżać stężenie innych leków we krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-trans-diolu z 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy (np. kwasu walproinowego) może prowadzić do wzrostu stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny we krwi.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi

Szczególne środki ostrożności.

Karbamazepinę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wywiadem hematologicznych reakcji niepożądanych na inne leki, z zaburzeniami metabolizmu sodu oraz u pacjentów z przerwanymi cyklami terapii lekiem Karbamazepin-FS.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Karbamazepina wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w zakresie możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym aktywowaniu utajonego stanu psychotycznego, a u pacjentów w wieku podeszłym – o możliwym aktywowaniu dezorientacji i pobudzeniu lękowym.

Preparat zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. W pojedynczych przypadkach stwierdzono, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne.

Zastosowanie leku wiąże się z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na niezwykle niską częstość występowania tych stanów trudno ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny. Ogólne ryzyko u chorych, którzy nie otrzymywali terapii, wynosi 4,7 przypadków/1000000 na rok w przypadku rozwoju agranulocytozy i 2 przypadki/1000000 na rok – w przypadku rozwoju anemii aplastycznej.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności i objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak gorączka, zapalenie gardła, infekcja pachwinowa, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plam krwotocznych lub purpura hemorragica, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi istotnie zmniejszy się w trakcie terapii, stan pacjenta należy dokładnie monitorować, konieczne jest regularne wykonywanie ogólnego badania krwi. Leczenie lekiem Karbamazepin-FS należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka, postępująca leukopenia lub towarzyszą jej objawy kliniczne, takie jak gorączka lub ból gardła. Stosowanie leku Karbamazepin-FS należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Ocenia się, że czasem lub często występuje tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek we krwi w związku z przyjmowaniem karbamazepiny. Jednak w większości tych przypadków potwierdzono ich tymczasowy charakter i nie świadczą one o rozwoju anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii i okresowo w jej trakcie należy wykonywać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także, jeśli to możliwe, liczby retikulocytów i stężenia hemoglobiny oraz oznaczenie stężenia żelaza w surowicy krwi).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), przy stosowaniu karbamazepiny występują bardzo rzadko. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrozić życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN występuje w pierwszych kilku miesiącach leczenia karbamazepiną. Według szacunków, te reakcje dermatologiczne występują u 1–6 na 10000 nowych pacjentów w krajach z populacją głównie rasy europejskiej. Jednak u pacjentów niektórych krajów Azji ryzyko może wzrosnąć około 10-krotnie. W przypadku rozwoju objawów wskazujących na ciężkie reakcje dermatologiczne (np. ZSJ, zespół Lyella/TEN), stosowanie leku Karbamazepin-FS należy natychmiast przerwać i rozpocząć terapię alternatywną.

Farmakogenomika.

Pojawia się coraz więcej dowodów na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na wystąpienie reakcji niepożądanych związanych z układem immunologicznym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Częstość występowania tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2 do 12% u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han i wynosi około 8% u pacjentów z Tajlandii. Większa częstość zgłoszeń rozwoju ZSJ (rzadsza niż bardzo rzadka) charakteryzuje niektóre kraje Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie u populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji. Częstość występowania 2% i 6% odpowiednio odnotowano w Korei i Indiach. Częstość występowania allelu (HLA)-B*1502 jest niewielka u ludów europejskich, afrykańskich, rdzennych mieszkańców Ameryki i populacji latynoamerykańskiej (< 1%).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących do grup genetycznego ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Karbamazepin-FS należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli wynik testu pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 jest pozytywny, leczenie lekiem Karbamazepin-FS nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapii. Przy ocenie ryzyka należy pamiętać, że allel HLA-B*1502 jest również czynnikiem ryzyka dla innych leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i otrzymali negatywny wynik w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko możliwe są takie reakcje.

Stwierdzono, że wykrywanie pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 i unikanie stosowania karbamazepiny u tych pacjentów z grupy etnicznej Han zmniejsza częstość przypadków ZSJ/TEN wywołanych karbamazepiną.

Na dzień dzisiejszy z powodu braku danych nie wiadomo dokładnie, czy wszyscy ludzie południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich, którzy przyjmują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN. Należy zatem unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN, u pacjentów, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów narodowości, u których niski jest współczynnik allelu (HLA)-B*1502. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u chorych, którzy już przyjmują Karbamazepin-FS, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy terapii, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich reakcji skórnych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia towarzysząca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie został zbadany.

Związek z HLA-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny może być czynnikiem ryzyka rozwoju reakcji skórnych, takich jak ZSJ, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzematoidna (AGEP), wysypka makularna i plamniczo-płaskorozowe. Jeśli analiza wykazuje obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku Karbamazepin-FS.

Dane analizy retrospektywnej u pacjentów japońskich i mieszkańców północnej Europy wykazały związek między ciężkimi uszkodzeniami skóry (zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi, ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzematoidna i wysypka plamniczo-płaskorozowe) u nosicieli allelu HLA-A*3101 genu ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) a stosowaniem karbamazepiny.

Częstość występowania tego allelu może się różnić w różnych grupach etnicznych: około 2–5% w populacji Europy, około 10% – u Japończyków. Częstość występowania allelu jest mniejsza niż 5% w populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Dla populacji Europy Zachodniej częstość występowania allelu HLA-A*3101 szacowana jest na około 6,7% w zależności od regionu geograficznego. Wyjątki stanowią od 5% do 12%. Częstość większa niż 15% została stwierdzona w niektórych grupach etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennych mieszkańców Ameryki Północnej (plemiona Nawaho i Siuks, w Meksyku – Sanora Seri), południowej Indii (Tamil Nadu).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Karbamazepin-FS u potencjalnych nosicieli allelu HLA-A*3101 (np. pacjentów japońskich, ludzi europejskiego pochodzenia, rdzennych mieszkańców Ameryki, Latynosów, ludów południowych Indii i Arabów) zaleca się odpowiednie badania przesiewowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie leku u nosicieli tego allelu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają potencjalne ryzyko. Badania przesiewowe w kierunku allelu HLA-A*3101 zazwyczaj nie są wymagane u pacjentów, którzy już przyjmowali Karbamazepin-FS przez dłuższy okres, ponieważ ZSJ/TEN, AGEP, DRESS i wysypka plamniczo-płaskorozowe zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia badań genetycznych przesiewowych

Wyniki badań genetycznych przesiewowych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich reakcji skórnych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia towarzysząca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie został zbadany.

Inne reakcje dermatologiczne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niegroźnych dla zdrowia łagodnych reakcji dermatologicznych, np. izolowanej wysypki makularnej lub plamniczo-płaskorozowej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od łagodnych przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku pogorszenia się reakcji.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki plamniczo-płaskorozowe). Jednak nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Nadwrażliwość.

Przy stosowaniu karbamazepiny wystąpiły reakcje nadwrażliwości typu I (natychmiastowego), w tym wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy (obejmujący krtanię, szpary głosowej, wargi i powieki), oraz przypadki śmiertelnej / zagrożonej dla życia anafilaksji. Jeśli u pacjenta pojawiają się takie reakcje podczas stosowania leku Karbamazepin-FS, należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć terapię alternatywną.

Karbamazepina może sprowokować rozwój reakcji nadwrażliwości typu IVb (opóźnionego), w tym wysypkę lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem zaniku przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikiem przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych), które mogą objawiać się w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustkę, mięsień sercowy, jelito grube).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki plamniczo-płaskorozowe).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że u około 25-30% takich pacjentów mogą również występować reakcje nadwrażliwości na okskarbamazepinę.

Przy stosowaniu karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, primidony i fenylobarbitalu) możliwe jest rozwinięcie się nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Karbamazepin-FS należy natychmiast przerwać.

Napady. Ponieważ karbamazepina może wywoływać lub nasilać absansy, lek Karbamazepin-FS należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami mieszanymi, które obejmują absansy (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może prowokować napady. W przypadku prowokowania napadów stosowanie leku Karbamazepin-FS należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstotliwości napadów możliwe jest podczas przejścia z form doustnych leku na supozitory.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem konieczne jest ocenianie funkcji wątroby na poziomie wyjściowym i okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w wieku podeszłym. W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby lub w aktywnej fazie choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenianie funkcji nerek i oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym ze zmniejszonym stężeniem sodu, lub u pacjentów z terapią towarzyszącą lekami obniżającymi stężenie sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć stężenie sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie – co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebami klinicznymi. Te czynniki ryzyka (stosowanie diuretyków, hiponatremia związana z przyjmowaniem leków, uraz czaszki, początkowo niskie wartości sodu) należy szczególnie uwzględnić u pacjentów w wieku podeszłym. Jeśli wystąpi hiponatremia, ograniczenie spożycia wody jest ważnym środkiem przeciwdziałającym, jeśli jest klinicznie wskazane.

Hipotyreoz. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym konieczne jest zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii hormonalnej zastępczej.

Efekty antycholinergiczne. Karbamazepina wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o prawdopodobieństwie aktywowania utajonego stanu psychotycznego, a u pacjentów w wieku podeszłym – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Metaanaliza danych uzyskanych w trakcie badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają wzrostu ryzyka myśli i zachowań samobójczych przy stosowaniu karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych.

Ciąża. Przyjmowanie karbamazepiny w czasie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych i zaburzeń układu nerwowego. W leczeniu padaczki w czasie ciąży karbamazepinę należy stosować wyłącznie w przypadku, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. W przypadku wskazań psychiatrycznych i bólu neuropatycznego nie należy stosować karbamazepiny, dla takich pacjentów należy zastąpić leczenie karbamazepiną alternatywnymi metodami leczenia.

Kobietom w ciąży i kobietom planującym ciążę należy odpowiednio doradzić w zakresie potencjalnego ryzyka teratogennego dla nienarodzonych dzieci.

Kobiety planujące ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia karbamazepiną i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Antykoncepcja hormonalna. Zgłaszano przypadki krwawień przebijających u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Karbamazepina może negatywnie wpływać na skuteczność antykoncepcji hormonalnej. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji w czasie terapii karbamazepiną.

Efekty endokrynologiczne. Z powodu indukcji enzymów wątrobowych karbamazepina może być przyczyną obniżenia efektu terapeutycznego leków estrogenowych i/lub progestagenowych. Może to prowadzić do obniżenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających lub wydzielania krwi. Pacjentki przyjmujące karbamazepinę, dla których antykoncepcja hormonalna jest konieczna, powinny otrzymać preparat zawierający co najmniej 50 µg estrogenów, lub należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych skutecznych i niezawodnych niehormonalnych metod antykoncepcji w czasie leczenia karbamazepiną.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstotliwości napadów, sprawdzaniu przestrzegania leczenia, w czasie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku Karbamazepin-FS może sprowokować napady. W razie konieczności nagłego odstawienia terapii lekiem pacjentów z padaczką należy przejść na nowy lek przeciwpadaczkowy na tle terapii odpowiednim lekiem.

Zmniejszenie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może sprowokować napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez 6 miesięcy. W razie konieczności natychmiastowego odstawienia leku pacjentom z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednimi lekami (np. diazepamy w/ż, doodbytniczo lub fenytoiną w/ż).

Upadki. Leczenie karbamazepiną wiąże się z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Reakcje niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, odpowiednio, złamaniom lub innym urazom. U pacjentów, u których występują te stany lub którzy przyjmują leki nasilające te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków przy długotrwałym leczeniu karbamazepiną.

Inne

W czasie leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać oddziaływania silnego światła słonecznego ze względu na ryzyko fotosensybilizacji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

U zwierząt doustne stosowanie karbamazepiny powodowało rozwój wad.

Dzięki indukcji enzymu karbamazepina może znosić efekt terapeutyczny leków zawierających estrogeny i/lub progestageny, co może prowadzić do porażki ochrony antykoncepcyjnej. Dlatego kobiety planujące ciążę powinny stosować alternatywne skuteczne i niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia karbamazepiną.

Ciąża

Istnieją jednoznaczne dowody ryzyka dla płodu ludzkiego. Dlatego nie należy stosować karbamazepiny w czasie ciąży, chyba że istnieje absolutna potrzeba (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności, Ciąża”).

Należy mieć na uwadze, że zaburzenia rozwoju, w tym wady wrodzone, występują 2–3 razy częściej u dzieci matek z padaczką niż u zdrowych osób. Stopień, w jakim te efekty mogą być związane z karbamazepiną lub podstawową chorobą, nie jest w pełni ustalony.

Według danych Rejestru Ciężarnych z Ameryki Północnej częstość występowania poważnych wad rozwojowych, należących do anomalii strukturalnych wymagających korekty chirurgicznej, farmakologicznej lub kosmetycznej, zdiagnozowanych w ciągu 12 tygodni po urodzeniu, wynosiła 3,0% (95% CI [przedział ufności] 2,1–4,2%) wśród 1033 ciężarnych, które w pierwszym trymestrze przyjmowały karbamazepinę jako monoterapię, oraz 1,1% (95% CI 0,37–2,6%) wśród ciężarnych, które nie przyjmowały żadnych leków przeciwpadaczkowych (ryzyko względne 2,7; 95% CI 1,0–7,0%).

Zgodnie z Europejskim i międzynarodowym rejestrem leków przeciwpadaczkowych i ciąży (EURAP), częstość występowania głównych wad wrodzonych wynosiła 5,5% (95% CI: 4,5–6,6) wśród 1957 przypadków ciąż, w czasie których stosowano karbamazepinę. Główne wady wrodzone rejestrowano w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu. W porównaniu z lamotryginy, lewetyracetamem i okskarbamazepiną karbamazepina była związana z podwyższonym ryzykiem poważnych wad wrodzonych (lamotrygina – OR [szansa]: 2,68, 95% CI: 1,71–4,19; lewetyracetam – OR: 2,41, 95% CI: 1,33–4,38; okskarbamazepina – OR: 2,37, 95% CI: 1,17–4,80). Zgłaszano zaburzenia układu nerwowego u dzieci matek z padaczką, które w czasie ciąży przyjmowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wyniki badań dotyczące ryzyka zaburzeń neurorozwojowych (takich jak zaburzenia spektrum autystycznego (ZSA), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), upośledzenie umysłowe, opóźnienie psychomotoryczne, zaburzenia poznawcze, trudności w nauce, schizofrenia itp.) u dzieci narażonych na działanie karbamazepiny w łonie matki są sprzeczne, i to ryzyko nie można wykluczyć.

U dzieci matek cierpiących na padaczkę stwierdza się skłonność do zaburzeń rozwoju wewnątrzmacicznego, w tym wad wrodzonych. Zgłaszano prawdopodobieństwo, że karbamazepina, podobnie jak większość leków przeciwpadaczkowych, zwiększa częstość tych zaburzeń, jednak przekonujące dowody z ramienia kontrolowanych badań monoterapii karbamazepiną brakują. Jednak zgłaszano zaburzenia rozwoju wewnątrzmacicznego i wady wrodzone związane ze stosowaniem karbamazepiny, w tym przepuklinę kręgosłupa i inne wady wrodzone, np. wady żuchwy i twarzy, wady sercowo-naczyniowe, hipospadię i wady rozwoju różnych układów organizmu.

W szczególności w okresie od 20. do 40. dnia ciąży dawka leku powinna być minimalna. Wady rozwojowe prawdopodobnie są spowodowane szczytowymi stężeniami w osoczu. W związku z tym w tym okresie ogólną dawkę dobową należy podawać w kilku dawkach podzielonych w ciągu doby. Zaleca się monitorowanie stężenia w osoczu krwi. Stężenie w osoczu krwi może być utrzymywane na dolnym końcu zakresu terapeutycznego (4–12 µg/ml) pod warunkiem zapewnienia kontroli napadów. Istnieją dane wskazujące, że ryzyko wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny zależy od dawki, tj. przy dawce <400 mg na dobę częstość wad rozwojowych była mniejsza niż przy wyższych dawkach karbamazepiny.

W trakcie ciąży i po porodzie pacjentki powinny pozostawać pod nadzorem (monitorowanie stężenia w surowicy krwi i EEG). Stężenie w osoczu krwi powinno być utrzymywane na dolnym poziomie zakresu terapeutycznego (3–7 µg karbamazepiny/ml). Ryzyko wad rozwojowych wzrasta przy terapii skojarzonej, dlatego należy unikać połączenia z innymi lekami przeciwpadaczkowymi lub innymi lekami w celu dodatkowego zmniejszenia ryzyka.

Wskazana jest monoterapia. Istnieją dane wskazujące, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny w ramach terapii wielolekowej może różnić się w zależności od leków towarzyszących i może być większe przy stosowaniu kombinacji zawierających walproat.

Ze względu na właściwość karbamazepiny indukowania enzymów, przed i w trakcie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego (profilaktyka wad rozwoju rurki nerwowej).

Obserwacja i profilaktyka. Wiadomo, że w czasie ciąży możliwe jest rozwinięcie się niedoboru kwasu foliowego. Leki przeciwpadaczkowe mogą nasilać niedobór kwasu foliowego, dlatego zaleca się dodatkowe przepisywanie kwasu foliowego przed i w trakcie ciąży.

Noworodki. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków zalecane jest przepisanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są pojedyncze przypadki napadów i/lub niewydolności oddechowej u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Karmienie piersią. W badaniach na szczurach obserwowano skutki niepożądane u potomstwa samic, którym podawano karbamazepinę. Karbamazepina przenika do mleka matki (25-60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści z karmienia piersią przy odległym prawdopodobieństwie wystąpienia skutków niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie rozważyć. Korzyści z karmienia piersią zazwyczaj przeważają nad ryzykiem wystąpienia skutków niepożądanych. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli dziecko źle przybiera na wadze, jest zbyt senne lub u niego występują reakcje alergiczne na skórze. U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę antenatalnie lub z mlekiem matki, opisano przypadki zapalenia wątroby cholesterycznego, w związku z czym należy prowadzić obserwację tych dzieci w celu diagnozowania skutków niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Matki przyjmujące karbamazepinę mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem rozwoju możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznego wysypki skórnego).

Plodność.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchylenia od normy wskaźników spermatogenezy. Jednak związek przyczynowy tych zaburzeń z karbamazepiną nie został jeszcze ustalony.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Możliwość pacjenta przyjmującego lek Karbamazepin-FS do szybkiej reakcji, szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki, może być zaburzona zarówno z powodu wystąpienia napadów spowodowanych chorobą, jak i skutków niepożądanych wynikających ze stosowania karbamazepiny, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Karbamazepin-FS należy przyjmować doustnie. Dawkę dzienną leku należy zazwyczaj podzielić na dwa-trzy przyjęcia. Lek można przyjmować podczas jedzenia, po posiłku lub w odstępach między posiłkami, popijając niewielką ilością płynu.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 ze względu na pochodzenie, powinni, jeśli to możliwe, poddać się badaniu w celu wykrycia tego allelu, ponieważ w takim przypadku może dojść do wywołania ciężkich działań niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Epilepsja.

Leczenie należy rozpoczynać od stosowania niskiej dawki dziennej, którą następnie należy powoli zwiększać (dostosowując do potrzeb konkretnego pacjenta) aż do osiągnięcia optymalnego efektu.

Do doboru optymalnej dawki leku może okazać się przydatne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi i skuteczności leczenia.

Doświadczenie pokazuje, że terapeutyczne stężenia karbamazepiny znajdują się w zakresie 4–12 μg/ml.

Dorośli.

Zalecana dawka początkowa – 100*-200 mg 1-2 razy na dobę, następnie stopniowo zwiększać dawkę aż do osiągnięcia optymalnego efektu; zazwyczaj dawka dzienna wynosi 400 mg 2–3 razy na dobę (co odpowiada 800–1200 mg). Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki leku Karbamazepin-FS dochodzącej do 1600 mg/dobę lub nawet 2000 mg/dobę, jednak tak wysokich dawek należy unikać ze względu na większą częstość działań niepożądanych.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku ze względu na możliwą interakcję lekową dawkę leku Karbamazepin-FS należy dobrać ostrożnie. Zalecana dawka początkowa to 100* mg dwa razy dziennie.

Dzieci.

Leczenie można rozpocząć od dawki 100* mg/dobę; dawkę należy stopniowo zwiększać – co tydzień o 100* mg.

Zazwyczaj leczenie prowadzi się dawką 10–20 mg/kg masy ciała na dobę (w kilku dawkach).

Dzieciom powyżej 15. roku życia dawkowanie jak u dorosłych.

Jeśli to możliwe, karbamazepinę należy stosować jako monoterapię, jednak w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami, zaleca się taki sam stopniowy wzrost dawki leku.

W przypadku przepisywania karbamazepiny dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej, dawkę leku należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego leku (lub leków) przeciwpadaczkowego lub, w razie potrzeby, dostosować.

Ostre stany maniakalne i leczenie wspierające zaburzeń afektywnych (dwubiegunowych). Zakres dawek wynosi od 400 do 1600 mg/dobę. Ogólnie terapię należy prowadzić w dawce 400–600 mg/dobę w 2–3 dawkach.

W leczeniu ostrych stanów maniakalnych dawkę leku Karbamazepina-FS należy zwiększać dość szybko. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii wspierającej przy zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie dawki małymi dawkami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy.

Średnia dawka wynosi 200 mg 3–4 razy na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do dawki 400 mg 3 razy na dobę (1200 mg/dobę)). Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy leczenie. W przypadku ciężkich objawów abstynencji alkoholowej leczenie należy rozpocząć od połączenia leku Karbamazepina-FS z lekami uspokajająco-senno-sedatywnymi (np. z kloremiazolem, chlorodiazepoksydem), zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenia lekiem Karbamazepina-FS można kontynuować monoterapię.

Idiopatyczna neuralgia nerwu trójdzielnego i neuralgia nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowa i nietypowa). Idiopatyczna neuralgia nerwu językowo-gardłowego.

Początkowa dawka leku Karbamazepina-FS wynosi 200–400 mg/dobę (100* mg 2 razy na dobę u pacjentów w wieku podeszłym). Należy ją powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy na dobę). U większości pacjentów dawka 200 mg 3–4 razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dawka dobową 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka to 1200 mg/dobę. Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy leczenie.

* stosować leki karbamazepiny w odpowiednim dawkowaniu.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Lek Karbamazepina-FS można stosować u dzieci powyżej 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy.

Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także reakcje niepożądane wymienione w sekcji „Reakcje niepożądane”.

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN): osłabienie funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, kścienie, ataksja, dyskineza, nadwrażliwość (początkowo), osłabienie odruchów (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midryaza.

Układ oddechowy: osłabienie oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, czasem – nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenie związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, zmniejszona perystaltyka jelita grubego.

Układ mięśniowo-szkieletowy: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwasobrzuszność metaboliczna, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie.

Nie ma specyficznego antydota. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Należy przeprowadzić oznaczenie stężenia karbamazepiny we krwi, aby potwierdzić zatrucie tym lekiem i ocenić stopień przedawkowania.

Należy przeprowadzić opróżnienie żołądka, przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego. Późne opróżnienie treści żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji. Stosować leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie czynności serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne zalecenia.

W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest wewnętrzne podanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku wystąpienia drgawek – podanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia osłabienia oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (zatrucia wodnego) – ograniczenie podawania płynów, powolna, ostrożna infuzja dożylna 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się prowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia przedawkowania karbamazepiny. Brak skuteczności wymuszonego moczowania, hemodializy i dializy otrzewnowej został zgłoszony.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w drugim i trzecim dniu od jego początku, co jest spowodowane opóźnionym wchłanianiem leku.

Efekty uboczne.

Na początku leczenia karbamazepiną lub przy stosowaniu zbyt wysokiej dawki początkowej, a także u pacjentów w podeszłym wieku, często lub rzadziej występują pewne typy niepożądanych reakcji, takie jak ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, podwójne widzenie), ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty) lub alergicze reakcje skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku. Wystąpienie niepożądanych reakcji ze strony OUN może być wynikiem względnego przedawkowania lub znacznych wahań stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dawki dobowej na mniejsze dawki (np. 3–4 dawki dziennie).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz efekty uboczne zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu na rynek wymieniono poniżej.

Niepożądane reakcje wystąpiły z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i choroby pasożytnicze: nieznana – reaktywacja wirusa opryszczki ludzkiej typu VI.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia (11%), trwała u 2% przypadków; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; bardzo rzadko – leukocytoza, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopenia, anemia, anemia megaloblastyczna, ostrza przerywana porfiria, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna; nieznana – niedostateczność szpiku kostnego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – wieloorganowa nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniaka; bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią i zmienionymi parametrami czynności wątroby oraz zespołem znikania przewodów żółciowych (zniszczenie i zanik przewodów wewnątrzwątrobowych), występującymi w różnych kombinacjach. Mogą występować zaburzenia innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); bardzo rzadko – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe z mioklonią i obwodową eozynofilią; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia; nieznana – lekowe wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Zaburzenia układu endokrynnego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolalności osocza w wyniku działania przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej osłabieniem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją, zaburzeniami neurologicznymi, drgawkami, dezorientacją, pogorszeniem percepcji, zaburzeniami wzroku lub encefalopatią („zespół nieodpowiedniego wydzielania hormonu antydiuretycznego”, SIADH); bardzo rzadko – podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie objawom takim jak galaktoreja, ginekomastia, zmiany parametrów czynności tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (wolnej tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trójiodotyroniny (T3)) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholokalciferolu we krwi), co może prowadzić do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: rzadko – niedobór folianów, zmniejszenie apetytu; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu cholesterolu we krwi (w tym poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów), podwyższenie poziomu trójglicerydów we krwi, ostra porfiria (ostra przerywana porfiria i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry); nieznana – hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja; bardzo rzadko – aktywacja psychotyczna.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy (10–50%), ataksja (u dzieci 10,4%, u dorosłych 50%), senność, osłabienie ogólne; często – ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazanie widzenia); rzadko – nieprawidłowe ruchy mimowolne (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tiki), kierunkowe drżenie gałek ocznych; rzadko – dyskineza oro-facjalna, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatetoid, neuropatia obwodowa, mrowienie, osłabienie mięśniowe i porażenie; bardzo rzadko – zaburzenia węchu, zespół neuroleptyczny złośliwy (NMS), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyczynowe z mioklonią i obwodową eozynofilią, dysgezja; nieznana – osłabienie, działanie uspokajające, pogorszenie pamięci.

Zaburzenia narządu wzroku: często – zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia); bardzo rzadko – zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższona wrażliwość słuchowa, obniżona wrażliwość słuchowa, zaburzenia percepcji wysokości dźwięku.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko – bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps cyrkulacyjny, niewydolność serca, nasilenie choroby niedokrwotnej serca, zatorowość tętnic płucnych, zapalenie żył z zakrzepem, zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: bardzo rzadko – reakcje nadwrażliwościowe ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty (po 8%); często – suchość w ustach; rzadko – biegunka lub zaparcie; rzadko – ból brzucha; bardzo rzadko – gloszyt, stomatyt, zapalenie trzustki; nieznana – zapalenie okrężnicy.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (w wyniku indukcji enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz; rzadko – zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko – zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – alergiczne zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; rzadko – egzfoliatywne zapalenie skóry, erytrodermia; rzadko – toczeń rumieniowaty układowy, świąd; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczny epidermalny nekroliz, nadwrażliwość na światło, erytema wielopostaciowe i guzkowe, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, intensywne wypadanie włosów, hirsutyzm; nieznana – ostra ogólna pustulka egzantematyczna, keratoza lichenoidna, onychomadeza.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: rzadko – osłabienie mięśni; bardzo rzadko – ból stawów, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholokalciferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy); nieznana – obniżenie gęstości mineralnej kości, złamania.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek typu kanalikowo-śródmiąższowego, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego: bardzo rzadko – dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erekcji, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zarejestrowano bardzo rzadkie doniesienia o zaburzeniach płodności u mężczyzn i/lub zaburzeniach spermatogenezy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie ogólne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – zwiększenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, rzadko – zwiększenie poziomu transaminaz, bardzo rzadko – zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, hipogamaglobulinemia.

Reakcje niepożądane na podstawie spontanicznych zgłoszeń (częstość nieznana).

Informacje o powyższych efektach ubocznych pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i publikacji po rejestracji leku. Ponieważ zgłoszenia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i wiarygodnej oceny częstości występowania efektów ubocznych, dlatego częstość ich występowania sklasyfikowano jako „nieznana”.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25°C.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 1 lub 2 lub 5 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Farma Start”, Ukraina.

Adres producenta oraz miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela, 8.

W przypadku wystąpienia efektów ubocznych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku

prosimy o kontakt z działem farmakonadzoru sp. z o.o. „ASINO UKRAINA” pod adresem:

bulwar Wacława Havela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.