Carbamazepina-FS: información detallada

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento carbamazepina-Ps (carbamazepine-Ps)

Composición:

Principio activo: carbamazepina;

1 tableta contiene 200 mg de carbamazepina;

Excipientes: celulosa microcristalina, gelatina, croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, superficie biconvexa, forma redonda, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Derivados del carboxamida.

Código ATC N03A F01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Como medicamento anticonvulsivante, la carbamazepina es eficaz en crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, así como en crisis tónico-clónicas generalizadas y en combinaciones de estos tipos de crisis.

En estudios clínicos en los que se utilizó carbamazepina como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se observó un efecto psicotrópico del fármaco que se manifestó parcialmente mediante una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como mediante la reducción de la irritabilidad y la agresividad.

Como agente neuroléptico, la carbamazepina es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas: previene los ataques dolorosos en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, la carbamazepina se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas condiciones. En el síndrome de abstinencia alcohólica, la carbamazepina aumenta el umbral convulsivo (que se encuentra reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, tales como excitabilidad, temblor y alteraciones de la marcha.

Se ha demostrado que la carbamazepina, como agente psicotrópico, es eficaz en los trastornos afectivos, específicamente: en el tratamiento de episodios maníacos agudos, y en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o preparaciones de litio.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque de forma relativamente lenta. Tras una dosis única, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza a las 12 horas.

La biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas de carbamazepina para administración oral oscila, según se ha demostrado, entre el 85 y el 100 %.

La ingestión de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.

En dosis de hasta 300 mg de carbamazepina, aproximadamente el 75 % de la cantidad total alcanza la circulación sistémica en un plazo de 6 horas. Por consiguiente, la dosis diaria máxima recomendada para esta forma farmacéutica es de 250 mg cuatro veces al día.

Concentraciones en plasma sanguíneo. No se han observado diferencias clínicamente significativas en el grado de absorción del principio activo tras la administración de diferentes formas farmacéuticas del fármaco por vía oral. Tras una dosis única oral de un comprimido que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmáx del principio activo inalterado alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.

Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de las concentraciones en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Las concentraciones del 10,11-epóxido de carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo) representan aproximadamente el 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.

La concentración en estado de equilibrio del fármaco en plasma sanguíneo se alcanza en un período de 1 a 2 semanas, lo que depende de las características individuales del metabolismo (autoinducción por la carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento.

Dis tribución. La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas oscila entre el 70 y el 80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción del principio activo no unido a proteínas en sangre (20-30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 y el 60 % de su nivel en plasma sanguíneo. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Bajo condiciones de absorción completa, el volumen de distribución teórico oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.

Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente mediante la vía epoxídica, formando varios metabolitos: el derivado 10,11-transdiol y sus conjugados con ácido glucurónico. En la primera etapa se produce la oxidación a carbamazepina-10,11-epóxido, principalmente a través del isoenzima citocromo P450 3A4. Se considera que la epóxido-hidrolasa microsómica humana es responsable de la formación del carbamazepina-10,11-epóxido farmacológicamente activo, que se transforma casi completamente en el derivado 10,11-transdiol y sus glucurónidos. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito secundario: el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras la administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % del principio activo se excreta en la orina en forma de productos finales del metabolismo epoxídico. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivaciones monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT2B7).

La carbamazepina induce su propio metabolismo.

Eliminación. Tras una dosis única, el período de semieliminación (T1/2) de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas en promedio, mientras que tras la administración repetida del fármaco, el T1/2 es de 16 a 24 horas en promedio (debido a la autoinducción de las enzimas del metabolismo), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros fármacos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el T1/2 de la carbamazepina es de aproximadamente 9-10 horas en promedio.

El T1/2 medio del metabolito 10,11-epóxido en plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras la administración oral única del epóxido. Tras una dosis única oral de 400 mg de carbamazepina, el 72 % de la dosis administrada se excreta por la orina y el 28 % por las heces. Aproximadamente el 2 % de la dosis administrada se excreta por la orina en forma inalterada, aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido, aproximadamente el 30 % como carbamazepina-10,11-transdiol y otros metabolitos inactivos.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).

Pacientes con disfunción hepática o renal. Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con disfunción hepática o renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia:
- crisis convulsivas parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
- crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas;
- formas mixtas de crisis convulsivas.
- El medicamento Carbamazepina-FS puede utilizarse tanto en monoterapia como en terapia combinada.
- El medicamento Carbamazepina-FS generalmente no es eficaz en ausencias (forma leve de crisis epiléptica) ni en crisis mioclónicas (véase la sección «Precauciones de uso»).
Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir recaídas o para reducir las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
Síndrome de abstinencia alcohólica.
Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino asociada a esclerosis múltiple (típica y atípica).
Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al carbamazepino, a la oxcarbazepina o a medicamentos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos), o a cualquier otro componente del medicamento;
bloqueo atrioventricular;
antecedentes de episodios de supresión de la médula ósea;
porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;
en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal catalizador en la formación del metabolito activo del carbamazepino: el 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de la epóxido hidrolasa junto con carbamazepino puede provocar un aumento de la concentración plasmática de carbamazepino, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis del medicamento Carbamazepina-FS y realizarse un control de sus niveles en plasma.

La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del carbamazepino, lo que conduce a una posible reducción de la concentración sérica de carbamazepino y a una disminución del efecto terapéutico. De forma similar, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede reducir la velocidad de metabolismo del carbamazepino, provocando un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepino. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Carbamazepina-FS.

El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A4, al inducir su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana (por ejemplo, ácido valproico) puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán) puede provocar una disminución de la concentración plasmática de los anticoagulantes orales de acción directa y, por lo tanto, un aumento del riesgo de trombosis. Por consiguiente, si la combinación es necesaria, los pacientes deben estar bajo un control riguroso para detectar síntomas de trombosis.

Medicamentos que pueden aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepino.

Dado que el aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), debe ajustarse adecuadamente la dosis del medicamento Carbamazepina-FS y/o controlarse sus niveles plasmáticos cuando se administre simultáneamente con los siguientes medicamentos.

Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacino).

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, vortioxetina.

Antiepilépticos: estiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

Antihistamínicos: terfenadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Medicamentos antituberculosos: isoniazida.

Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

Medicamentos para enfermedades del tracto gastrointestinal: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Medicamentos antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: zumo de pomelo, niacinamida (en adultos, solo en dosis altas).

Medicamentos que pueden aumentar los niveles plasmáticos del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepino.

Un aumento de los niveles plasmáticos del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, visión borrosa, nistagmo). Por lo tanto, debe ajustarse adecuadamente la dosis del medicamento Carbamazepina-FS y/o controlarse sus niveles plasmáticos si se administra simultáneamente con medicamentos que aumentan los niveles de este metabolito, como: brivaracetam, loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida.

Medicamentos que pueden disminuir los niveles plasmáticos de carbamazepino.

Puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento Carbamazepina-FS cuando se administre simultáneamente con los siguientes medicamentos.

Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metoxiciclamida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenoxiclamida, fenitoína y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).

Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

Medicamentos antituberculosos: rifampicina.

Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.

Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.

Interacción con otras sustancias: preparaciones a base de hierbas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico del medicamento Carbamazepina-FS. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis del medicamento Carbamazepina-FS.

Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del 10,11-epóxido de carbamazepino; debe controlarse la concentración plasmática de carbamazepino.

Efecto del medicamento Carbamazepina-FS sobre los niveles plasmáticos de otros medicamentos administrados simultáneamente.

El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes medicamentos según las necesidades clínicas.

Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol, fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán).

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Medicamentos antiepilépticos: brivaracetam, clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han notificado tanto aumentos como disminuciones de los niveles plasmáticos de fenitoína tras la administración de carbamazepino, así como casos aislados de aumento de los niveles plasmáticos de metfenitoína. Para evitar la intoxicación por fenitoína y la aparición de concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no supere 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino. Existen informes aislados de aumento de la concentración plasmática de metfenitoína durante el tratamiento con carbamazepino, lo que en casos raros puede provocar confusión mental e incluso coma.

Medicamentos antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketonazol.

Medicamentos antihelmínticos: albendazol, prazicuantel.

Medicamentos antineoplásicos: ciclofosfamida, imatinib, lapatinib, temsirolimus.

Antipsicóticos: aripiprazol, bromperidol, clozapina, haloperidol, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, ziprasidona.

Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.

Medicamentos anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos alternativos).

Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo dihidropiridina), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroides, en particular prednisolona, dexametasona.

Medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafil.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus.

Medicamentos tiroideos: levotiroxina. Se considera que el carbamazepino favorece la eliminación de las hormonas tiroideas y aumenta la necesidad de las mismas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, debe evaluarse la función tiroidea en pacientes que reciben terapia sustitutiva, tanto al inicio como al final del tratamiento con Carbamazepina-FS.

Si es necesario, debe ajustarse la dosis de hormonas tiroideas. La función tiroidea puede alterarse, especialmente en caso de administración concomitante de carbamazepino y otros anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital).

Interacción con otros medicamentos: medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos (deben considerarse métodos anticonceptivos alternativos); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.

La administración prolongada de carbamazepino junto con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociada con el desarrollo de hepatotoxicidad.

La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad del carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida.

A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

La administración concomitantine de carbamazepino y litio o metoclopramida, así como la combinación de carbamazepino con antipsicóticos (haloperidol, tiotixeno), puede provocar un aumento de los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles terapéuticos en plasma). Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente la sintomatología clínica. Debe transcurrir al menos 8 semanas desde la finalización del tratamiento anterior con antipsicóticos. También debe evitarse el tratamiento simultáneo. Los pacientes deben controlarse para detectar síntomas neurotóxicos como marcha inestable, ataxia, nistagmo horizontal, reflejos musculares propioceptivos aumentados y calambres musculares (fasciculaciones).

Según datos publicados, la adición de carbamazepino a un tratamiento antipsicótico en curso puede aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno o síndrome de Stevens-Johnson.

En caso de administración concomitante de isotretinoína (medicamento para el tratamiento del acné) y carbamazepino, debe controlarse el nivel plasmático de carbamazepino.

La terapia combinada con el medicamento Carbamazepina-FS y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

El carbamazepino puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, además, durante su uso puede producirse un sangrado repentino y no programado. Por lo tanto, el anticonceptivo debe contener más de 50 µg de estrógeno o deben recomendarse métodos anticonceptivos alternativos no hormonales.

El carbamazepino puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, y los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente debido a la posibilidad de una finalización más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular.

El carbamazepino, al igual que otros medicamentos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.

El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos de bupropión y aumentar los niveles del metabolito hidroxibupropión, disminuyendo así la eficacia clínica y la seguridad del bupropión.

Interacción contraindicada.

Dado que el carbamazepino es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, el medicamento Carbamazepina-FS está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO); antes de iniciar el tratamiento, debe interrumpirse la administración del inhibidor de MAO (al menos dos semanas antes, o antes si las circunstancias clínicas lo permiten).

Efecto sobre los análisis serológicos.

El carbamazepino puede dar lugar a un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.

El carbamazepino y el 10,11-epóxido pueden dar lugar a un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de uso.

La carbamazepina debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras una evaluación del balance beneficio-riesgo y siempre que se realice un monitoreo cuidadoso de los pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, antecedentes de reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos, trastornos del metabolismo del sodio y pacientes con tratamientos interrumpidos previos con Carbamazepina-FS.

Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

La carbamazepina presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo.

Debe tenerse en cuenta la posible activación de psicosis ocultas, y en pacientes de edad avanzada, la posible activación de confusión mental y excitación ansiosa.

El medicamento generalmente no es eficaz en ausencias (pequeñas crisis epilépticas) ni en crisis mioclónicas. Algunos casos indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.

Efectos hematológicos.

Se ha relacionado el uso del medicamento con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso de carbamazepina. El riesgo general en pacientes que no han recibido tratamiento previo es de 4,7 casos/1.000.000 por año para el desarrollo de agranulocitosis y de 2 casos/1.000.000 por año para anemia aplásica.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas. Se debe advertir al paciente que, si aparecen reacciones como fiebre, angina, infección inguinal, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, hematomas que aparecen fácilmente, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.

Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y se debe realizar un análisis sanguíneo general periódico. Debe suspenderse el tratamiento con Carbamazepina-FS si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El uso de Carbamazepina-FS debe interrumpirse ante signos de supresión de la función de la médula ósea.

Se observa con frecuencia o periodicidad una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos debido al uso de carbamazepina. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha confirmado su carácter transitorio y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente del número de reticulocitos, nivel de hemoglobina y nivel de hierro en suero).

Reacciones dermatológicas graves. Las reacciones dermatológicas graves, que incluyen necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell, y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), son muy raras con el uso de carbamazepina. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y ser letales. La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con carbamazepina. Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1–6 de cada 10.000 nuevos pacientes en países con población predominantemente caucásica. Sin embargo, en pacientes de algunos países asiáticos, el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces. Si aparecen síntomas que indican reacciones dermatológicas graves (por ejemplo SSJ, síndrome de Lyell/NET), debe suspenderse inmediatamente el uso de Carbamazepina-FS y se debe iniciar una terapia alternativa.

Farmacogenómica.

Cada vez hay más evidencia sobre la influencia de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunológico.

Relación con (HLA)-B*1502

Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han demostraron una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre 2 y 12 % en pacientes chinos del grupo Han y es de aproximadamente 8 % en pacientes de Tailandia. Una mayor frecuencia de informes de desarrollo de SSJ (más rara que muy rara) se observa en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática supera el 15 % en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia. La prevalencia fue de 2 % y 6 % respectivamente en Corea e India. La difusión del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante en poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas (< 1 %).

La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en las poblaciones definidas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que tienen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.

En aquellos pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con Carbamazepina-FS. Si el análisis del paciente para detectar el alelo (HLA)-B*1502 es positivo, no se debe iniciar el tratamiento con Carbamazepina-FS, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Al evaluar el riesgo, debe tenerse en cuenta que el alelo HLA-B*1502 también es un factor de riesgo para otros medicamentos antiepilépticos. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para (HLA)-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones son posibles.

Se ha demostrado que la identificación de pacientes con el alelo HLA-B*1502 y la evitación del uso de carbamazepina en estos pacientes del grupo étnico Han reduce la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina.

Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen sudesteasiático tienen riesgo.

El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros medicamentos antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si se puede utilizar una terapia alternativa. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes tienen un coeficiente bajo del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo Carbamazepina-FS, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses de tratamiento, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en los genes del paciente.

Los resultados del cribado genético no deben sustituir el adecuado seguimiento clínico, ya que muchos portadores de HLA-B*1502 no desarrollan SSJ/NET, mientras que otros pacientes sin factores genéticos de riesgo pueden desarrollar SSJ/NET por otras causas. La situación es similar para los portadores del alelo HLA-A*3101 que reciben tratamiento con Carbamazepina-FS. Estos pacientes no necesariamente desarrollan SSJ/NET, DRESS, AGEP o exantema máculo-papular. Sin embargo, en pacientes sin el alelo HLA-A*3101, pueden ocurrir reacciones adversas graves de la piel por otras causas. Hasta la fecha no se han realizado estudios sobre cómo otros factores (como dosis, cumplimiento del régimen, medicamentos concomitantes y enfermedades asociadas) contribuyen al desarrollo de estas reacciones dermatológicas graves.

En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y el desarrollo de SSJ.
Relación con HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, como SSJ, NET, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema exantemático generalizado agudo (AGEP) y exantema máculo-papular. Si el análisis detecta la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe evitar el uso de Carbamazepina-FS.

Datos de análisis retrospectivo en pacientes japoneses y del norte de Europa demostraron una relación entre lesiones graves de la piel (síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, exantema medicamentoso con eosinofilia y manifestaciones sistémicas, exantema exantemático generalizado agudo y exantema máculo-papular) en portadores del alelo HLA-A*3101 del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) y el uso de carbamazepina.

La prevalencia de este alelo puede variar entre diferentes grupos étnicos: aproximadamente 2–5 % en la población europea, aproximadamente 10 % en japoneses. La prevalencia del alelo es inferior al 5 % en la población de Australia, Asia, África y América del Norte. Para la población de Europa Occidental, la prevalencia del alelo HLA-A*3101 se estima en aproximadamente 6,7 % dependiendo de la región geográfica. Las excepciones oscilan entre 5 % y 12 %. Se ha establecido una prevalencia superior al 15 % en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), nativos americanos (tribus Navajo y Sioux, en México – Seri de Sonora), y sur de la India (Tamil Nadu).

Antes de iniciar el tratamiento con Carbamazepina-FS, se recomienda realizar el cribado correspondiente en posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes japoneses, caucásicos, nativos americanos, latinoamericanos, pueblos del sur de la India y árabes) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El uso del medicamento en portadores de este alelo debe considerarse solo cuando el beneficio de la terapia supere el riesgo potencial. El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no se requiere en pacientes que ya han recibido Carbamazepina-FS durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y exantema máculo-papular generalmente solo se observan durante los primeros meses de tratamiento.

Limitaciones del cribado genético

Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico y tratamiento adecuados de los pacientes. Otros posibles factores que pueden influir en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves incluyen la dosificación del antiepiléptico, el cumplimiento del régimen terapéutico y la terapia concomitante. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.

Otras reacciones dermatológicas.

También es posible el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como exantema máculo-papular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosis mantenidas como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que es muy difícil distinguir los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo estrecha vigilancia para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves en la piel por carbamazepina, como síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (exantema máculo-papular). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.

Hipersensibilidad.

Con el uso de carbamazepina se han producido reacciones de hipersensibilidad tipo I (inmediatas), incluyendo erupciones, picazón, urticaria, angioedema (afectando laringe, hendidura de la glotis, labios y párpados), y casos de anafilaxia letal/peligrosa para la vida. Si el paciente presenta estas reacciones durante el uso del medicamento Carbamazepina-FS, debe suspenderse el medicamento y comenzar un tratamiento alternativo.

La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad tipo IVb de aparición retardada, incluyendo exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), múltiples reacciones de hipersensibilidad de tipo lento con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina se les debe informar que aproximadamente el 25-30 % de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad a oxcarbazepina.

Con el uso de carbamazepina y antiepilépticos aromáticos (por ejemplo fenitoína, primidona y fenobarbital) es posible el desarrollo de hipersensibilidad cruzada.

En general, ante la aparición de síntomas que indiquen hipersensibilidad, debe suspenderse inmediatamente el uso de Carbamazepina-FS.

Crisis. Dado que la carbamazepina puede provocar o empeorar ausencias, Carbamazepina-FS debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En estas circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis provocadas, debe suspenderse inmediatamente el uso de Carbamazepina-FS.

El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática. Durante el tratamiento con el medicamento, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de empeoramiento de alteraciones hepáticas o en fase activa de enfermedad hepática, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.

Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.

Hiponatremia. Se conocen casos de desarrollo de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente relacionada con niveles bajos de sodio, o en pacientes con tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, debe medirse cada 2 semanas, luego cada mes durante los primeros 3 meses de tratamiento o según necesidad clínica. Estos factores de riesgo (uso de diuréticos, hiponatremia asociada con medicamentos, traumatismo craneoencefálico, niveles iniciales bajos de sodio) deben considerarse especialmente en pacientes de edad avanzada. Si se observa hiponatremia, la restricción de ingesta de agua es una medida contrarrestante importante si está clínicamente indicada.

Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis de terapia hormonal sustitutiva.

Efectos anticolinérgicos. La carbamazepina presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben estar bajo estrecha vigilancia durante el tratamiento.

Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos obtenidos en estudios controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostró un pequeño aumento en el riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de carbamazepina.

Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. Se debe recomendar a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos y comportamientos suicidas.

Embarazo. El uso de carbamazepina durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas y trastornos del sistema nervioso. Para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, la carbamazepina debe usarse solo si el beneficio potencial justifica los riesgos potenciales. En indicaciones psiquiátricas y dolor neuropático, no debe usarse carbamazepina; para estos pacientes, el tratamiento con carbamazepina debe reemplazarse por métodos alternativos.

A las mujeres embarazadas y a las que planean embarazarse se les debe asesorar adecuadamente sobre el riesgo teratogénico potencial para los niños no nacidos.

Las mujeres que planean quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con carbamazepina y durante 2 semanas después de la última dosis.

Anticonceptivos hormonales. Se han reportado sangrados interrumpidos en mujeres que usan anticonceptivos hormonales. La carbamazepina puede afectar negativamente la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva el uso de métodos anticonceptivos no hormonales alternativos durante el tratamiento con carbamazepina.

Efectos endocrinos. Debido a la inducción de enzimas hepáticas, la carbamazepina puede causar una disminución del efecto terapéutico de los medicamentos con estrógenos y/o progestágenos. Esto puede conducir a una disminución de la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas o sangrados interrumpidos o secreciones sanguinolentas. Las pacientes que toman carbamazepina y para las que la anticoncepción hormonal es necesaria deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 µg de estrógeno, o se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos, eficaces y confiables durante el tratamiento con carbamazepina.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. A pesar de que la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y la eficacia clínica y tolerabilidad no es fiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación de cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración de la absorción, en sospecha de toxicidad y al usar múltiples medicamentos.

Reducción de la dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina de Carbamazepina-FS puede provocar crisis. Si es necesario suspender repentinamente el tratamiento, los pacientes con epilepsia deben comenzar un nuevo medicamento antiepiléptico mientras continúan con el tratamiento adecuado.

Reducción de la dosis y síndrome de abstinencia. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender inmediatamente el medicamento, los pacientes con epilepsia deben comenzar un nuevo medicamento antiepiléptico mientras continúan con el tratamiento adecuado (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).

Caidas. El tratamiento con carbamazepina se asocia con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo (ver «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. En pacientes que presentan estos estados o que toman medicamentos que intensifican estos efectos, se debe realizar periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con carbamazepina.

Otro

Durante el tratamiento con carbamazepina, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar intensa debido al riesgo de fotosensibilización.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

En animales, la administración oral de carbamazepina provocó el desarrollo de defectos.

Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede anular el efecto terapéutico de medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos, lo que puede provocar el fracaso del método anticonceptivo. Por lo tanto, las mujeres que planean quedar embarazadas deben usar métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y confiables durante el tratamiento con carbamazepina.

Embarazo

Existen pruebas claras de riesgo para el feto humano. Por lo tanto, no se debe usar carbamazepina durante el embarazo a menos que sea absolutamente necesario (ver sección «Características de uso, Embarazo»).

Debe tenerse en cuenta que las alteraciones del desarrollo, incluyendo malformaciones congénitas, se observan 2–3 veces más frecuentemente en hijos de mujeres con epilepsia que en personas sanas. El grado en que estos efectos pueden atribuirse a la carbamazepina o a la enfermedad subyacente no está completamente establecido.

Según el Registro Norteamericano de Embarazos, la prevalencia de malformaciones graves, definidas como anomalías estructurales que requieren corrección quirúrgica, médica o cosmética, diagnosticadas dentro de las 12 semanas posteriores al nacimiento, fue del 3,0 % (IC 95 % [intervalo de confianza] 2,1–4,2 %) entre 1033 embarazos en los que se usó carbamazepina como monoterapia durante el primer trimestre, y del 1,1 % (IC 95 % 0,37–2,6 %) entre embarazos sin uso de antiepilépticos (riesgo relativo 2,7; IC 95 % 1,0–7,0 %).

Según el Registro Europeo e Internacional de Antiepilépticos y Embarazo (EURAP), la prevalencia de malformaciones congénitas graves fue del 5,5 % (IC 95 %: 4,5–6,6) entre 1957 embarazos en los que se usó carbamazepina. Las malformaciones congénitas graves se registraron durante los 12 meses posteriores al nacimiento. En comparación con lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina, la carbamazepina se asoció con un mayor riesgo de malformaciones congénitas graves (lamotrigina — OR [razón de odds]: 2,68, IC 95 %: 1,71–4,19; levetiracetam — OR: 2,41, IC 95 %: 1,33–4,38; oxcarbazepina — OR: 2,37, IC 95 %: 1,17–4,80). Se han reportado trastornos del sistema nervioso en hijos de mujeres con epilepsia que recibieron carbamazepina durante el embarazo, ya sea sola o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos. Los resultados de estudios sobre el riesgo de trastornos del neurodesarrollo (como trastornos del espectro autista [TEA], trastorno por déficit de atención con hiperactividad [TDAH], discapacidad intelectual, retraso psicomotor, trastornos cognitivos, dificultades de aprendizaje, esquizofrenia, etc.) en niños expuestos a carbamazepina in utero son contradictorios, y este riesgo no puede descartarse.

En hijos de madres con epilepsia se observa una predisposición a alteraciones del desarrollo intrauterino, incluyendo malformaciones congénitas. Se ha reportado la posibilidad de que la carbamazepina, como la mayoría de los medicamentos antiepilépticos, aumente la frecuencia de estas alteraciones, aunque no existen pruebas convincentes de estudios controlados de monoterapia con carbamazepina. No obstante, se han reportado alteraciones del desarrollo intrauterino y malformaciones congénitas asociadas con el uso de carbamazepina, incluyendo espina bífida y otras anomalías congénitas, como defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadia y anomalías del desarrollo de varios sistemas orgánicos.

En particular, entre el día 20 y el 40 de embarazo, la dosis del medicamento debe ser mínima. Es probable que las anomalías del desarrollo estén relacionadas con los niveles máximos en plasma. Por lo tanto, durante este período, la dosis diaria total debe dividirse en varias dosis a lo largo del día. Se recomienda el monitoreo de niveles en plasma. La concentración en plasma puede mantenerse en el límite inferior del rango terapéutico (4–12 µg/ml) siempre que se controle la epilepsia. Existen datos que indican que el riesgo de malformaciones con el uso de carbamazepina depende de la dosis, es decir, con una dosis <400 mg/día la frecuencia de anomalías fue menor que con dosis más altas de carbamazepina.

Durante el embarazo y después del parto, las pacientes deben permanecer bajo supervisión (monitoreo de niveles en suero y EEG). La concentración en plasma debe mantenerse en el límite inferior del rango terapéutico (3–7 µg de carbamazepina/ml). El riesgo de malformaciones aumenta con la terapia combinada, por lo que debe evitarse la combinación con otros medicamentos antiepilépticos u otros fármacos para reducir aún más el riesgo.

Se recomienda la monoterapia. Existen datos que indican que el riesgo de malformaciones con el uso de carbamazepina en politerapia puede variar según los medicamentos concomitantes y puede ser mayor con combinaciones que incluyen valproato.

Debido a la propiedad de la carbamazepina de inducir enzimas, se recomienda el uso de ácido fólico antes y durante el embarazo (prevención de malformaciones del tubo neural).

Observación y prevención. Se sabe que durante el embarazo puede desarrollarse deficiencia de ácido fólico. Los medicamentos antiepilépticos pueden aumentar el nivel de deficiencia de ácido fólico, por lo que se recomienda la administración adicional de ácido fólico antes y durante el embarazo.

Recién nacidos. Para prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.

Se conocen varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos, atribuidos al uso de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.

Lactancia. En estudios con ratas se observaron efectos adversos en la descendencia de hembras que recibieron carbamazepina. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Los beneficios de la lactancia con una probabilidad remota de efectos adversos en el lactante deben sopesarse cuidadosamente. Generalmente, los beneficios de la lactancia superan el riesgo de efectos adversos. La lactancia debe suspenderse si el niño no aumenta de peso adecuadamente, está excesivamente somnoliento o presenta reacciones alérgicas en la piel. Se han descrito casos de hepatitis colestásica en niños expuestos a carbamazepina prenatalmente o a través de la leche materna, por lo que debe realizarse un seguimiento de estos niños para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar. Las madres que reciben carbamazepina pueden amamantar siempre que el recién nacido sea monitoreado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones alérgicas cutáneas).

Fertilidad.

Muy raramente se han reportado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis. Sin embargo, la relación causal de estas alteraciones con la carbamazepina aún no se ha establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La capacidad del paciente que toma Carbamazepina-FS para reaccionar rápidamente, especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis, puede verse afectada por la aparición de convulsiones debidas a la enfermedad, así como por efectos adversos del uso de carbamazepina, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteraciones de la acomodación y alteraciones visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Carbamazepina-FS debe administrarse por vía oral. Habitualmente, la dosis diaria se distribuye en dos o tres tomas. El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de ellas o entre comidas, acompañado con una pequeña cantidad de líquido.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente sean portadores del alelo HLA-A*3101 por su origen, siempre que sea posible, deben someterse a una prueba para detectar la presencia de este alelo, ya que en tales casos podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, tales como reacciones cutáneas.

Epilepsia.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, que posteriormente debe aumentarse lentamente (ajustándose según las necesidades individuales de cada paciente) hasta alcanzar el efecto óptimo.

Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede resultar útil la medición de la concentración de carbamazepina en el plasma sanguíneo.

Particularmente en el caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse basándose en la concentración de carbamazepina en el plasma sanguíneo y en la eficacia clínica.

La experiencia ha demostrado que los niveles terapéuticos de carbamazepina se encuentran en el rango de 4–12 mcg/ml.

Adultos.

Dosis inicial recomendada: 100*-200 mg 1-2 veces al día, aumentando gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo; habitualmente, la dosis diaria es de 400 mg 2–3 veces al día (lo que equivale a 800-1200 mg). A algunos pacientes puede ser necesario administrar una dosis de Carbamazepina-FS de hasta 1600 mg/día o incluso 2000 mg/día, aunque debe evitarse el uso de estas dosis elevadas debido a la mayor frecuencia de eventos adversos.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, la dosis del medicamento Carbamazepina-FS debe ajustarse cuidadosamente debido al posible riesgo de interacciones medicamentosas. Dosis inicial recomendada: 100* mg dos veces al día.

Niños.

El tratamiento puede iniciarse con una dosis de 100* mg/día; la dosis debe aumentarse gradualmente en 100* mg cada semana.

Habitualmente, el tratamiento se realiza con una dosis de 10-20 mg/kg de peso corporal por día (dividida en varias tomas).

Edad del niño	Dosis diaria
6–10 años	400–600 mg (en 2-3 tomas)
11–15 años	600–1000 mg (en 3 tomas)

A los niños a partir de 15 años se les administrará la misma dosis que a los adultos.

Siempre que sea posible, se recomienda la carbamazepina como monoterapia, pero cuando se utiliza junto con otros medicamentos, se recomienda un régimen con aumento gradual de la dosis similar.

Cuando se añade carbamazepina a un tratamiento antiepiléptico en curso, la dosis del medicamento debe aumentarse progresivamente sin modificar la dosis del (de los) antiepiléptico(s) actual(es) o, si es necesario, ajustarla.

Episodios maníacos agudos y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos (bipolares). La dosis oscila entre 400 y 1600 mg/día. En general, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 400-600 mg/día, repartidos en 2-3 tomas.

En el tratamiento de episodios maníacos agudos, la dosis del medicamento Carbamazepina-FS debe aumentarse bastante rápidamente. En el episodio maníaco agudo se recomienda un aumento bastante rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos bipolares se recomienda un aumento gradual por pequeñas dosis.

Síndrome de abstinencia al alcohol.

La dosis media es de 200 mg, 3-4 veces al día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg 3 veces al día (1200 mg/día)). Posteriormente, la dosis debe reducirse lentamente y el tratamiento debe suspenderse progresivamente. En casos graves de abstinencia al alcohol, el tratamiento debe iniciarse con una combinación del medicamento Carbamazepina-FS y fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las recomendaciones de dosificación anteriores. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento con Carbamazepina-FS, puede continuarse el tratamiento en forma de monoterapia.

Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática.

La dosis inicial del medicamento Carbamazepina-FS es de 200-400 mg/día (100* mg 2 veces al día en pacientes de edad avanzada). Debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (normalmente hasta una dosis de 200 mg 3-4 veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg 3-4 veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg. Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Posteriormente, la dosis debe reducirse lentamente y el tratamiento debe suspenderse progresivamente.

* administrar los medicamentos de carbamazepina en la dosificación adecuada.

Niños.

Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. El medicamento Carbamazepina-FS puede administrarse a niños a partir de 6 años.

Sobredosis.

Síntomas.

Los síntomas y manifestaciones que ocurren en caso de sobredosis reflejan generalmente el daño en el sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio, así como las reacciones adversas al medicamento indicadas en la sección «Reacciones adversas».

Sistema nervioso central (SNC): depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonía, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, ocasionalmente hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado con paro cardíaco que conlleva pérdida de conciencia.

Tracto gastrointestinal: vómitos, retardo del vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad del colon.

Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.

Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación causada por el efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.

Tratamiento.

No existe antídoto específico. El tratamiento inicial debe basarse en el estado clínico del paciente; se recomienda la hospitalización. Debe realizarse la determinación de la concentración de carbamazepina en plasma sanguíneo para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.

Debe realizarse evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante la recuperación. Se debe aplicar tratamiento sintomático de soporte en una unidad de cuidados intensivos, monitorización de la función cardíaca y corrección cuidadosa de los trastornos electrolíticos.

Recomendaciones especiales.

En caso de hipotensión arterial, se recomienda la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros anticonvulsivantes, por ejemplo fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), limitación de la administración de líquidos, infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.

Se recomienda la hemosorción con adsorbentes de carbón. La hemodiálisis es un método eficaz para el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina. Se han notificado casos de ineficacia del diurético forzado, hemodiálisis y diálisis peritoneal.

Debe considerarse la posibilidad de un empeoramiento repetido de los síntomas de sobredosis en el segundo y tercer día tras el inicio, debido a una absorción retardada del medicamento.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento con carbamazepina, al utilizar una dosis inicial excesivamente alta o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, con frecuencia u ocasionalmente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, dolor de cabeza, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del fármaco, en cuestión de días. La aparición de reacciones adversas a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa o a fluctuaciones significativas en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en plasma y fraccionar la dosis diaria en tomas más pequeñas (por ejemplo, 3-4 tomas).

A continuación se enumeran los efectos adversos observados durante estudios clínicos, así como aquellos identificados a partir de notificaciones espontáneas posteriores a la comercialización.

Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); desconocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Enfermedades infecciosas y parasitarias: desconocido — reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Sistema hematológico y del sistema linfático: muy frecuente — leucopenia (11 %), persistente en el 2 % de los casos; frecuente — trombocitopenia, eosinofilia; rara — linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy rara — leucocitosis, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria tardía de la piel, reticulocitosis, anemia hemolítica; desconocido — insuficiencia de médula ósea.

Sistema inmunitario: rara — hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, signos similares a linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en las pruebas de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en distintas combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon); muy rara — meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia; desconocido — erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Sistema endocrino: frecuente — edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, lo que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, dolor de cabeza, confusión mental, alteraciones neurológicas, convulsiones, desorientación, deterioro cognitivo, alteraciones visuales o encefalopatía («síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética», SIADH); muy rara — aumento de los niveles séricos de prolactina, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia, alteraciones en la función tiroidea: disminución de los niveles de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), generalmente sin manifestaciones clínicas, alteraciones en el metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma), lo que puede provocar osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados — aumento de la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.

Trastornos del metabolismo y nutrición: rara — deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy rara — aumento del colesterol sérico (incluyendo aumento de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos), aumento de los niveles séricos de triglicéridos, porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía de la piel); desconocido — hiperamonemia.

Trastornos psiquiátricos: rara — alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental; muy rara — activación de psicosis.

Sistema nervioso: muy frecuente — mareo (10-50 %), ataxia (niños 10,4 %, adultos 50 %), somnolencia, debilidad general; frecuente — dolor de cabeza, diplopía, alteraciones de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa); poco frecuente — movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor «flapping», distonía, tics), nistagmo; rara — discinesia orofacial, alteraciones oculomotoras, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis; muy rara — alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia; desconocido — letargo, efecto sedante, deterioro de la memoria.

Órganos de la vista: frecuente — alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy rara — opacidad del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.

Órganos del oído y del equilibrio: muy rara — trastornos auditivos, como acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción del tono.

Sistema cardiovascular: rara — alteraciones en la conducción intracardiaca; hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy rara — bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, exacerbación de enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar), vasculitis.

Sistema respiratorio, tórax y mediastino: muy rara — reacciones de hipersensibilidad a nivel pulmonar, caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Tracto gastrointestinal: muy frecuente — náuseas, vómitos (8 %); frecuente — sequedad bucal; poco frecuente — diarrea o estreñimiento; rara — dolor abdominal; muy rara — glossitis, estomatitis, pancreatitis; desconocido — colitis.

Sistema hepatobiliar: muy frecuente — aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuente — aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuente — aumento de transaminasas; rara — hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de vías biliares, ictericia; muy rara — hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

Piel y tejido subcutáneo: muy frecuente — dermatitis alérgica, prurito, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuente — dermatitis exfoliativa, eritrodermia; rara — lupus eritematoso sistémico, prurito; muy rara — síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia «rara»), necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y eritema nodoso, alteraciones en la pigmentación de la piel, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo; desconocido — exantema pustuloso generalizado agudo, queratosis liquenoide, onicomaquesis.

Aparato locomotor, tejido conjuntivo y hueso: rara — debilidad muscular; muy rara — artralgia, dolor muscular, espasmos musculares, alteraciones en el metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma, que puede provocar osteomalacia u osteoporosis); desconocido — disminución de la densidad mineral ósea, fracturas.

Riñones y sistema urinario: muy rara — nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones en la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.

Sistema reproductivo: muy rara — disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).

Se han registrado notificaciones muy raras de alteraciones en la fertilidad masculina y/o alteraciones en la espermatogénesis.

Alteraciones generales: muy frecuente — debilidad general.

Alteraciones en pruebas de laboratorio e instrumentales: muy frecuente — aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuente — aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuente — aumento de transaminasas; muy rara — aumento de la presión intraocular, hipogammaglobulinemia.

Reacciones adversas basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida).

La información sobre las reacciones adversas mencionadas anteriormente se obtuvo tras la comercialización del medicamento a partir de notificaciones espontáneas y publicaciones. Dado que las notificaciones son espontáneas, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de aparición de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como «desconocida».

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1, 2, 5 o 10 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Mediante receta médica.

Fabricante.

S.A. «Farma Start», Ucrania.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 03124, ciudad de Kiev, bulevar Václav Havel, 8.

Si aparecen efectos adversos o tiene preguntas sobre la seguridad del uso del medicamento,

por favor, póngase en contacto con el departamento de farmacovigilancia de S.A. «ASINO UCRANIA» en la dirección:

bulevar Václav Havel, 8, ciudad de Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333.