Карбамазепин-фс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства карбамазепин-ФС (carbamazepine-Ps)

Состав:

действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит 200 мг карбамазепина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, желатин, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Производные карбоксамида.

Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при парциальных приступах (простых и сложных) с вторичной генерализацией и без неё; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при сочетании указанных типов приступов.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки.

Доказано, что карбамазепин как психотропное средство эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального применения карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и относительно медленно. После однократного приёма максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается через 12 часов.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приёма, как показано, составляет 85–100 %.

Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

При дозах до 300 мг карбамазепина примерно 75 % от общей количества достигает системного кровотока в течение 6 часов. Соответственно, максимальная рекомендуемая суточная доза для данной лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки.

Концентрации в плазме крови. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приёма внутрь. После однократного приёма внутрь таблетки, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение С_max неизменённого активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция печеночных ферментных систем карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками крови (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При условии полной абсорбции карбамазепина условный объём распределения составляет 0,8–1,9 л/кг.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени, преимущественно эпоксидным путём, с образованием нескольких метаболитов: 10,11-трансдиола и его конъюгатов с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, преимущественно посредством изофермента цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксидгидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепин-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиола и его глюкурониды. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит — 9-гидроксиметил-10-карбамилоакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилидифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2B7).

Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм.

Выведение. После однократного приёма препарата период полувыведения неизменённого карбамазепина (Т_1/2) составляет в среднем около 36 часов, а после повторного применения — в среднем 16–24 часа (в результате аутоиндукции ферментов метаболизма) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), Т_1/2 карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний Т_1/2 метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет около 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида. После однократного приёма внутрь 400 мг карбамазепина 72 % принятой дозы выводится с мочой и 28 % — с калом. Около 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизменённого карбамазепина, около 1 % — в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита, около 30 % — в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми молодого возраста).

Пациенты с нарушениями функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия:
- сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
- генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
- смешанные формы судорожных припадков.
- Лекарственное средство Карбамазепин-ФС можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
- Лекарственное средство Карбамазепин-ФС обычно неэффективно при абсансах (легкая форма эпилептического приступа) и миоклонических припадках (см. раздел «Особенности применения»).
Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к карбамазепину и окскарбазепину или к схожим по химическому строению лекарственным средствам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата;
атриовентрикулярная блокада;
наличие в анамнезе эпизодов угнетения костного мозга;
печеночная порфирия (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи) в анамнезе;
в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксид-гидролазы с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать развитие побочных реакций. Следовательно, необходимо скорректировать дозу препарата Карбамазепин-ФС и обеспечить контроль его уровней в плазме крови.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и уменьшению терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может замедлять метаболизм карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Следовательно, может быть необходимым корректирование дозы препарата Карбамазепин-ФС.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, за счет индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиол-производных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к появлению побочных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Карбамазепин-ФС необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в больших дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию, затуманенность зрения, нистагм). Поэтому дозировку лекарственного средства Карбамазепин-ФС необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Карбамазепин-ФС принимать одновременно с препаратами, которые повышают уровень этого метаболита в плазме, например: бриварацетам, локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может быть необходима коррекция дозы препарата Карбамазепин-ФС при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта препарата Карбамазепин-ФС. Поэтому дозу препарата Карбамазепин-ФС необходимо скорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Карбамазепин-ФС на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол, феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: аперпипрант.

Противоэпилептические препараты: бриварацетам, клобазам, клоназепам, эслицарбазепин, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется, чтобы плазменная концентрация фенитоина не превышала 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях приводит к спутанности сознания и даже коме.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол.

Антигельминтные препараты: альбендазол, празиквантел.

Противоопухолевые препараты: циклофосфамид, иматиниб, лапатиниб, темсиролимус.

Антипсихотические препараты: арипипразол, бромперидол, клозапин, галоперидол, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, зипрасидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды, в частности, преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения препаратом Карбамазепин-ФС.

При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, при одновременном применении карбамазепина и других противосудорожных средств (например, фенобарбитала).

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют особого рассмотрения.

Длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и антипсихотиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Должно пройти не менее 8 недель после окончания предыдущего лечения антипсихотиками. Также следует избегать одновременного лечения. Пациентов следует контролировать на предмет появления таких нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).

Согласно опубликованным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии антипсихотическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса — Джонсона.

В случае одновременного применения изотретиноина (средства для лечения акне) и карбамазепина следует контролировать уровень карбамазепина в плазме.

Комбинированная терапия препаратом Карбамазепин-ФС и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может ослаблять эффект гормональных контрацептивов, кроме того, при применении гормональных контрацептивов может возникнуть внезапное прорывное кровотечение. Поэтому либо контрацептив должен содержать более 50 мкг эстрогена, либо следует рекомендовать другие, негормональные, методы контрацепции.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Карбамазепин может снижать уровни бупропиона в плазме крови и повышать уровень метаболита гидроксибупропиона, тем самым снижая клиническую эффективность и безопасность бупропиона.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, Карбамазепин-ФС противопоказано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Карбамазепин следует принимать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения пользы/риска и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушением метаболизма натрия и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом Карбамазепин-ФС.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а также у пожилых пациентов — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты.

При применении препарата отмечают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме карбамазепина. Общий риск для пациентов, которые не получали терапию, составляет 4,7 случая/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 случая/1000000 в год — для развития апластической анемии.

Пациентов необходимо информировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как лихорадка, ангина, паховая инфекция, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, петехии или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Карбамазепин-ФС необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Карбамазепин-ФС следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приемом карбамазепина отмечается периодически или часто. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временная природа, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина) и определять уровень железа в сыворотке крови.

Тяжелые дерматологические реакции. Тяжелые дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с тяжелыми дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии симптомов, указывающих на тяжелые дерматологические реакции (например, ССД, синдром Лайелла/ТЕН), прием препарата Карбамазепин-ФС следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-В*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8% у пациентов из Таиланда. Большая частота сообщений о развитии ССД (чаще редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где у населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространенность до 2% и 6% соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 является незначительным у европейских, африканских народов, коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1%).

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения препаратом Карбамазепин-ФС следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то лечение препаратом Карбамазепин-ФС начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противосудорожных препаратов. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции возможны.

Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных карбамазепином.

На сегодняшний день из-за отсутствия данных точно неизвестно, существует ли риск у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Карбамазепин-ФС, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами терапии, независимо от наличия у генов пациента аллеля (HLA)-В*1502.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЕН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЕН может развиваться по другим причинам. Ситуация аналогична для носителей аллеля HLA-A*3101, получающих лечение препаратом Карбамазепин-ФС. У этих пациентов не обязательно возникают ССД/ТЕН, DRESS, AGEP или макулопапулезная сыпь. Однако у пациентов без аллеля HLA-A*3101 тяжелые побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводилось исследований о том, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных тяжелых дерматологических реакций.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с HLA-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Карбамазепин-ФС следует воздержаться.

Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и макулопапулезная сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространенность этого аллеля может различаться в разных этнических группах: около 2–5% в населении Европы, около 10% — у японцев. Распространенность аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля HLA-A*3101 оценивается приблизительно до 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5% до 12%. Распространенность более 15% установлена в некоторых этнических группах Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Сонора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).

Перед началом лечения препаратом Карбамазепин-ФС возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить соответствующий скрининг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только тогда, когда польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю HLA-A*3101, как правило, не требуется у пациентов, которые уже получали Карбамазепин-ФС в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулезная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможен риск развития кратковременных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от легких кратковременных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае ухудшения реакции при его продолжении.

Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность.

При применении карбамазепина возникали реакции гиперчувствительности I типа (немедленного типа), в частности высыпания, зуд, крапивница, ангионевротический отек (включающий гортань, голосовую щель, губы и веки), и случаи летальной / опасной для жизни анафилаксии. Если у пациента возникают такие реакции во время применения лекарственного средства Карбамазепин-ФС, следует прекратить прием препарата и начать альтернативное лечение.

Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа IVb, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен эффект на другие органы (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо информировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут возникать реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен риск перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Карбамазепин-ФС следует немедленно прекратить.

Припадки. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Карбамазепин-ФС следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Карбамазепин-ФС следует немедленно прекратить.

Увеличение частоты припадков возможно во время перехода с пероральных форм препарата на суппозитории.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пожилых пациентов. При обострении нарушений функции печени или в случае активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со снижением уровня натрия, или у пациентов с сопутствующей терапией лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или по клинической необходимости. Эти факторы риска (применение диуретиков, гипонатриемия, связанная с приемом лекарственных средств, черепно-мозговая травма, изначально низкие показатели натрия) следует особенно учитывать для пожилых пациентов. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение потребления воды является важной мерой, если это клинически показано.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с чем необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Следовательно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации скрытого психоза, а также у пожилых пациентов — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Были зарегистрированы несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если необходимо, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Беременность. При приеме карбамазепина во время беременности могут возникнуть врожденные пороки развития и расстройства нервной системы. Для лечения эпилепсии во время беременности карбамазепин следует принимать только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. При психиатрических показаниях и невропатической боли карбамазепин не следует применять, для таких пациентов следует заменить лечение карбамазепином на альтернативные методы лечения.

Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует надлежащим образом проконсультировать относительно потенциального тератогенного риска для нерожденных детей.

Женщины, планирующие беременность, должны использовать надежную контрацепцию во время лечения карбамазепином и в течение 2 недель после последней дозы.

Гормональные контрацептивы. Сообщалось о прорывных кровотечениях у женщин, которые применяли гормональные контрацептивы. Карбамазепин может негативно повлиять на эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать альтернативные негормональные методы контрацепции во время терапии карбамазепином.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции печеночных ферментов карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, которые принимают карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных эффективных и надежных негормональных методов контрацепции во время лечения карбамазепином.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозрении на токсичность и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Карбамазепин-ФС может спровоцировать припадки. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Падения. Лечение карбамазепином связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, переломам или другим травмам. У пациентов, у которых возникают указанные состояния или которые принимают лекарственные средства, усиливающие эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков падений при длительном лечении карбамазепином.

Другое

Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации.

Применение в период беременности или кормления грудью.

У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.

Благодаря индукции фермента карбамазепин может отменить терапевтический эффект препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестероны, что может привести к отказу от контрацептивной защиты. Поэтому женщины, планирующие беременность, должны использовать альтернативные эффективные и надежные методы контрацепции во время лечения карбамазепином.

Беременность

Имеются четкие доказательства риска для человеческого плода. Поэтому не следует применять карбамазепин во время беременности, если нет абсолютной необходимости (см. раздел «Особенности применения, Беременность»).

Следует иметь в виду, что нарушения развития, включая врожденные пороки, наблюдаются в 2–3 раза чаще у детей пациенток с эпилепсией, чем у здоровых лиц. Степень, до которой эти эффекты могут быть связаны с карбамазепином или основным заболеванием, полностью не установлена.

Согласно данным Североамериканского регистра беременных, распространенность серьезных пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составила 3,0 % (95 % ДИ [доверительный интервал] 2,1–4,2 %) среди 1033 беременных, которые принимали в первом триместре карбамазепин как монотерапию, и 1,1 % (95 % ДИ 0,37–2,6 %) среди беременных, которые не принимали никаких противосудорожных препаратов (относительный риск 2,7; 95 % ДИ 1,0–7,0 %).

Согласно Европейскому и международному регистру противосудорожных препаратов и беременности (EURAP), распространенность основных врожденных пороков развития составила 5,5 % (95 % ДИ: 4,5–6,6) среди 1957 случаев беременности, во время которых применяли карбамазепин. Основные врожденные пороки развития регистрировались в течение 12 месяцев после рождения. По сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и окскарбазепином, карбамазепин ассоциировался с повышенным риском серьезных врожденных пороков развития (ламотриджин — ОШ [отношение шансов]: 2,68, 95 % ДИ: 1,71–4,19; леветирацетам — ОШ: 2,41, 95 % ДИ: 1,33–4,38; окскарбазепин — ОШ: 2,37, 95 % ДИ: 1,17–4,80). Сообщалось о расстройствах нервной системы у детей женщин с эпилепсией, которые во время беременности получали карбамазепин отдельно или в комбинации с другими противосудорожными средствами. Результаты исследования относительно риска расстройств нейроразвития (таких как расстройства аутистического спектра (РАС), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), умственная отсталость, психомоторная задержка, когнитивные расстройства, нарушения обучения, шизофрения и др.) у детей, подвергшихся воздействию карбамазепина в утробе матери, противоречивы, и этот риск нельзя исключить.

У детей, матери которых страдают от эпилепсии, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, включая врожденные пороки развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противосудорожных средств, увеличивает частоту этих нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Тем не менее сообщалось о связанных с применением карбамазепина нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, включая расщелину позвоночника и другие врожденные аномалии, например, челюстно-лицевые дефекты, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадию и аномалии развития различных систем организма.

В частности, в период с 20-го по 40-й день беременности доза препарата должна быть минимальной. Аномалии развития, вероятно, обусловлены пиковыми уровнями в плазме. Соответственно, в течение этого периода общую суточную дозу следует вводить несколькими разделенными дозами в течение суток. Рекомендуется мониторинг уровней в плазме крови. Концентрация в плазме крови может поддерживаться на нижней границе конца терапевтического диапазона (4–12 мкг/мл) при условии обеспечения контроля судорог. Имеются данные о том, что риск пороков развития при применении карбамазепина зависит от его дозы, т.е. при дозе <400 мг в сутки частота аномалий развития была ниже, чем при более высоких дозах карбамазепина.

Во время беременности и после родов пациентки должны оставаться под наблюдением (мониторинг уровней в сыворотке крови и ЭЭГ). Концентрация в плазме крови должна поддерживаться на нижнем уровне терапевтического диапазона (3–7 мкг карбамазепина/мл). Риск пороков развития повышается при комбинированной терапии, поэтому следует избегать комбинации с другими противосудорожными средствами или другими препаратами для дополнительного снижения риска.

Показана монотерапия. Имеются данные о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина в составе политерапии может различаться в зависимости от сопутствующих препаратов и может быть выше при применении комбинаций, включающих вальпроат.

Учитывая свойство карбамазепина индуцировать ферменты, до и во время беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты (профилактика пороков развития нервной трубки).

Наблюдение и профилактика. Известно, что во время беременности возможен риск развития дефицита фолиевой кислоты. Противосудорожные препараты могут повышать уровень дефицита фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты до и во время беременности.

Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, связанных с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов.

Кормление грудью. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Кормление грудью следует прекратить, если ребенок плохо набирает вес, слишком сонлив или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, которые получают карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонений от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с карбамазепином пока не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего препарат Карбамазепин-ФС, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена как вследствие возникновения припадков, вызванных заболеванием, так и побочных эффектов в результате применения карбамазепина, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушения аккомодации и нарушения зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Карбамазепин-ФС следует назначать перорально. Обычно суточную дозу препарата распределяют на два-три приёма. Принимать препарат можно во время еды, после еды или в промежутках между приёмами пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

Перед началом лечения пациенты, потенциально являющиеся носителями аллеля HLA-A*3101 по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие этого аллеля, поскольку в этом случае может спровоцироваться развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия.

Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем необходимо постепенно повышать (корректировать с учётом потребностей каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности лечения.

Опыт показывает, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл.

Взрослые.

Рекомендуемая начальная доза — по 100*-200 мг 1-2 раза в сутки, затем постепенно увеличивать дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 400 мг 2–3 раза в сутки (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата Карбамазепин-ФС до 1600 мг/сут или даже 2000 мг/сут, однако таких высоких доз следует избегать из-за более высокой частоты нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства Карбамазепин-ФС следует подбирать с осторожностью. Рекомендуемая начальная доза — 100* мг дважды в день.

Дети.

Лечение можно начинать с применения 100* мг/сут; дозу необходимо повышать постепенно — каждую неделю на 100* мг.

Обычно лечение проводят дозой 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приёмов).

Возраст ребенка	Суточная доза
6–10 лет	400–600 мг (в 2–3 приема)
11–15 лет	600–1000 мг (в 3 приема)

Детям в возрасте от 15 лет дозировка как у взрослых.

Если возможно, карбамазепин следует назначать в качестве монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется режим постепенного повышения дозы препарата.

При назначении карбамазепина дополнительно к текущей противосудорожной терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противосудорожного(ых) препарата(ов) или, при необходимости, корректируя её(их).

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия аффективных (биполярных) расстройств. Диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг/сут. Обычно терапию следует проводить в дозе 400–600 мг/сут в 2–3 приёма.

При лечении острых маниакальных состояний дозу препарата Карбамазепин-ФС следует повышать достаточно быстро. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции.

Средняя доза составляет по 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сут)). Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать комбинацией препарата Карбамазепин-ФС с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировкам. После завершения острой фазы лечения препаратом Карбамазепин-ФС можно продолжать в виде монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Начальная доза препарата Карбамазепин-ФС составляет 200–400 мг/сут (100* мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата по 200 мг 3–4 раза в сутки достаточна для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сут. Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают.

* применять препараты карбамазепина в соответствующей дозировке.

Дети.

Детям в связи с более быстрой элиминацией карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчёте на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Лекарственное средство Карбамазепин-ФС можно применять детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Симптомы.

Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на препарат, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система (ЦНС): угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; помутнение зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Опорно-двигательная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, схожим по действию с антидиуретическим гормоном.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение.

Специфического антидота нет. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводить определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применять симптоматическую поддерживающую терапию в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательную коррекцию электролитных нарушений.

Особые рекомендации.

При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью, в связи с повышенным риском развития угнетения дыхания) или параальдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на второй и третий день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения карбамазепином или при применении слишком высокой начальной дозы препарата, а также при лечении пациентов пожилого возраста часто или нечасто возникают определённые виды нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные эффекты, возникавшие во время клинических исследований, и побочные эффекты, выявленные на основании спонтанных постмаркетинговых сообщений, перечислены ниже.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: неизвестно — реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (11 %), стойкая в 2 % случаев; часто — тромбоцитопения, эозинофилия; редко — лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко — лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия; неизвестно — недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: редко — полиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдромом исчезновения жёлчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), встречающимися в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко — асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия; неизвестно — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны эндокринной системы: часто — отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией («синдром нарушения секреции антидиуретического гормона», SIADH); очень редко — повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), приводящее к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях — повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко — дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко — повышение уровня холестерина в крови (в том числе повышение уровней липопротеидов высокой плотности и триглицеридов), повышение уровней триглицеридов в крови, острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно — гипераммониемия.

Психические расстройства: редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко — активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение (10–50 %), атаксия (у детей 10,4 %, у взрослых 50 %), сонливость, общая слабость; часто — головная боль, диплопия, нарушение аккомодации зрения (например, помутнение зрения); нечасто — аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко — орофациальная дискинезия, нарушение движений глаз, нарушение речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко — нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия; неизвестно — вялость, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны органов зрения: часто — нарушение аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко — помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко — нарушения слуха, например, шум в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко — брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороком, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия лёгочных сосудов), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота (по 8 %); часто — сухость во рту; нечасто — диарея или запор; редко — абдоминальная боль; очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит; неизвестно — колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции печеночного фермента), как правило, не имеет клинического значения; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения жёлчных путей, желтуха; очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто — экссудативный дерматит, эритродермия; редко — системная красная волчанка, зуд; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловатая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм; неизвестно — острый генерализованный экзантематозный пустулёз, лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко — мышечная слабость; очень редко — артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушение костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу); неизвестно — снижение минеральной плотности костной ткани, переломы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто — общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), как правило, не имеет клинической значимости; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; очень редко — повышение внутриглазного давления, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о вышеуказанных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или 2, или 5, или 10 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Фарма Старт», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.