Karbamazepina-Zdorovia Forte

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KARBAMAZEPINA-ZDOROVIA FORTE

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera|zawierają| karbamazepiny| 400 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, kopowidon, powidon, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, stearynian wapnia, sodowy laurylosiarczan.

Postać leku. Tabletki|tabletki|.

Główne właściwości fizykochemiczne|fizykochemiczne|: tabletka biała lub prawie biała, płasko-cylindryczna, z ryflowaniem i faską.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne karboksamidu. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Jako środek przeciwpadaczkowy: zakres aktywności leku jako środka przeciwpadaczkowego obejmuje: napady częściowe (proste i złożone) z wtórną generalizacją i bez niej; ogólnoustrojowe napady toniczno-kloniczne oraz kombinacje wymienionych typów napadów.

Mechanizm działania karbamazepiny – substancji czynnej leku – jest poznany tylko częściowo. Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych wyładowań neuronów i zmniejsza przewodzenie synaptyczne impulsów pobudzających. Bardzo prawdopodobnie głównym mechanizmem działania leku może być zapobieganie powstawaniu powtarzalnych potencjałów czynnościowych zależnych od sodu w neuronach depolaryzowanych poprzez blokadę kanałów sodowych, która zależy od czasu działania i napięcia.

Podczas gdy obniżenie uwalniania glutaminianu i stabilizacja błon neuronów może wyjaśniać działanie przeciwpadaczkowe leku, efekt przeciwmaniakalny karbamazepiny może wynikać z hamowania metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

Podczas stosowania leku jako monoterapii u pacjentów z padaczką (szczególnie u dzieci i nastolatków) zaobserwowano działanie psychotropowe leku, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem drażliwości i agresywności. Według wyników szeregu badań wpływ leku na funkcje poznawcze i wskaźniki psychomotoryczne zależał od dawki i był albo wątpliwy, albo negatywny. W innych badaniach zaobserwowano pozytywny wpływ leku na wskaźniki charakteryzujące uwagę, zdolność do nauki i zapamiętywania.

Jako środek neurotroopowy lek jest skuteczny w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku neuralgii trójdzielnej idiopatycznej i wtórnej. Ponadto lek stosuje się w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach, w tym w suchoście rdzenia kręgowego, paraestezjach pourazowych i neuralgii pourazherpetycznej. W zespole abstynencyjnym alkoholowym lek podnosi próg podatności na napady (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie, zaburzenia chodu. U chorych na mocznicę niecukrzycową o centralnym pochodzeniu lek zmniejsza diurezę i uczucie pragnienia.

Potwierdzono, że jako środek psychotropowy lek jest skuteczny w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu ze środkami neuroleptycznymi, antydepresyjnymi lub preparatami litu).

Farmakokinetyka. Po przyjęciu tabletek karbamazepina wchłania się niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po pojedynczym przyjęciu zwykłej tabletki stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu osiągane jest po 12 godzinach. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po zastosowaniu różnych postaci lekarskich karbamazepiny do doustnego przyjmowania. Po jednorazowym doustnym przyjęciu tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej osiąga około 4,5 μg/ml.

Wykazano, że biodostępność różnych postaci lekarskich karbamazepiny do doustnego przyjmowania mieści się w granicach 85–100%.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Stężenia stanie równowagi leku w osoczu osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane równocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia. Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w wartościach stężeń stanie równowagi w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) osiągają prawie 30% w porównaniu ze stężeniami karbamazepiny.

Biodostępność różnych preparatów karbamazepiny może się różnić; taka cecha pozwala uniknąć zmiany postaci lekarskiej, która może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego przy stosowaniu leku lub ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych na tle przyjmowania leku, albo pojawienia się nadmiernych działań niepożądanych.

Przy pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do części substancji czynnej nie związanej z białkami (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu.

Karbamazepina metabolizowana jest w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-trans-diolowa i jej koniugat z kwasem glukuronowym. Głównym izoenzymem zapewniającym biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoiloakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywa się w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne istotne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych monohydroksylowych pochodnych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylo-dyfosfo-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Po jednorazowym doustnym przyjęciu leku średni okres półtrwania (T½) niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym przyjmowaniu leku – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby) w zależności od długości leczenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoina, fenobarbital) T½ karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni T½ metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie, a około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Dzieci. U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny do utrzymania stężeń terapeutycznych może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny w przeliczeniu na mg/kg masy ciała w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma danych świadczących o tym, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych o farmakokinetyce karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną generalizacją lub bez niej;
  • napady padaczkowe ogólnoustrojowe toniczno-kloniczne;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.

Lek może być stosowany zarówno jako monoterapia, jak i w ramach terapii skojarzonej.

• Ostry stan maniakalny; terapia wspomagająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania nasileniom lub osłabienia objawów nasilenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Nietypowa i typowa neuralgia nerwu trójdzielnego oraz neuralgia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego.
• Nietypowa neuralgia nerwu błędnego.

Przeciwwskazania. Leku nie należy stosować:

• u chorych z potwierdzoną nadwrażliwością na karbamazepinę lub na leki pokrewne chemicznie (np. trójcykliczne leki przeciwdziałające depresji) lub na którykolwiek składnik produktu leczniczego;
• w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego;
• u chorych z wcześniejszym stwierdzeniem zahamowania szpiku kostnego;
• u chorych z porfirią wątrobową (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry) w wywiadzie;
• w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – epoksykarbamazepiny-10,11. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować występowanie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny we krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie zakończenie stosowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymatycznych układów faz I i II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków we krwi poprzez indukcję ich metabolizmu, jeśli są one głównie metabolizowane przez CYP3A4.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-trans-diolu z epoksykarbamazepiny-10,11. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia epoksykarbamazepiny-10,11 we krwi.

Leki mogące zwiększać stężenie karbamazepiny we krwi. Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), należy odpowiednio dostosować dawkowanie leku i/lub monitorować jego stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: dekstropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, dżozamycyna, klaritromycyna), cyprofloksacyna.

Antydepresanty: dezypramina, fluoksetyna, fluwoksymina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wloksazyna.

Przeciwpadaczkowe: styrypenetrol, wigabatryna.

Środki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, fluwkonazol, worykonazol). Chorym otrzymującym leczenie worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loxapina, kwezapina.

Leki przeciwbólowe: izoniazyd.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Środki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego: cyklosporyna, omeprazol.

Miorelaksanty: oksybutynina, dantrolen.

Środki przeciwzakrzepowe: tyklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacinamid (u dorosłych tylko w wysokich dawkach).

Leki mogące zwiększać stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi. Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi może prowadzić do rozwoju działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), należy odpowiednio dostosować dawkowanie leku i/lub monitorować jego stężenie we krwi, jeśli lek jest stosowany jednocześnie z następującymi lekami:

Leki przeciwpsychotyczne: loxapina, kwezapina.

Przeciwpadaczkowe: primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamyd, walpromid i brivaraceta.

Leki mogące obniżać stężenie karbamazepiny we krwi. Może być konieczna korekta dawki leku przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Przeciwpadaczkowe: felbamid, metuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się skorygować stężenie fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na ten temat są sprzeczne).

Przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Przeciwbólowe: ryfampicyna.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina, aminofilina.

Środki dermatologiczne: izotretynoina.

Interakcje z innymi substancjami: zioła lecznicze zawierające naparstnicę (Hypericum perforatum).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwpadaczkowego działania leku. W związku z tym dawkę leku należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny i epoksykarbamazepiny-10,11; należy monitorować stężenia karbamazepiny we krwi.

Wpływ leku na stężenie współpodawanych leków we krwi. Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków we krwi i osłabiać lub niwelować ich działanie. Może być konieczna korekta dawkowania poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulanta: doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol i acenokumarol).

Antydepresanty: bupropion, cytalopram, mianseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójcykliczne antydepresanty (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozaprymina).

Środki przeciwwymiotne: aperpitan.

Przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamid, lamotrygina, okskarbazepina, primidon, tiagabin, topiramata, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny, a także pojedyncze przypadki wzrostu stężenia mefenytoiny we krwi.

Środki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol. Chorym otrzymującym leczenie worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Środki przeciwpasożytnicze: prazkwantel, albendazol.

Przeciwnowotworowe: imatydynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Neuroleptyki: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwezapina, rysperydon, ziprazidon, arypiprazol, paliperidon.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Środki uspokajające: alprazolam, midazolam.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina.

Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod antykoncepcji).

Środki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: w szczególności prednizolon, dexametazon.

Środki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: tadalafil.

Immunosupresanty: cyklosporyna, ewerolimus, tacrolymus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyroxyna.

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestageny (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji); buprenoryfina, gestrynon, tybolon, toremifenu, mianseryna, sertalina.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozważenia. Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (nawet przy terapeutycznych stężeniach we krwi w przypadku ostatniej kombinacji).

Terapia skojarzona lekiem i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec niedepolaryzujących środków rozkurczowych mięśni (np. pankuronium). Może być konieczność zwiększenia dawek tych leków, a pacjenci wymagają starannego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwano zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożywania alkoholu.

Przeciwwskazana interakcja. Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie zbliżona do trójcyklicznych antydepresantów, nie zaleca się stosowania jej jednocześnie z inhibitorami MAO; przed rozpoczęciem stosowania leku należy przerwać przyjmowanie inhibitora MAO (co najmniej dwa tygodnie wcześniej lub wcześniej, jeśli pozwolą na to okoliczności kliniczne).

Wpływ na badania serologiczne. Karbamazepina może powodować fałszywie dodatni wynik analizy HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w oznaczaniu stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i jej metabolit 10,11-epoksyd mogą powodować fałszywie dodatni wynik immunologicznego testu fluorescencyjnej polarizacji w oznaczaniu stężenia trójcyklicznych antydepresantów.

Szczególności stosowania.

Lek należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka i przy warunku dokładnego monitorowania pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wcześniejszymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki, oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii karbamazepiną.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Lek wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym pobudzeniu utajonego psychotycznego stanu, a u pacjentów w starszym wieku – o możliwym pobudzeniu dezorientacji i niepokoju.

Lek zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z nietypowymi absansami.

Efekty hematologiczne. Zastosowanie leku wiąże się z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na niezwykle niską częstość występowania tych stanów trudno ocenić istotne ryzyko podczas przyjmowania leku. Ogólne ryzyko u chorych, którzy nie otrzymywali terapii, wynosi 4,7 przypadki/1 000 000 na rok dla rozwoju agranulocytozy i 2 przypadki/1 000 000 na rok – dla rozwoju anemii aplastycznej.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności i objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak gorączka, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia jamy ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plamki krwotoczne lub purpura hemoragiczna, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacznie spada w trakcie terapii, stan pacjenta podlega dokładnemu monitorowaniu i należy wykonywać regularne ogólne badanie krwi. Leczenie lekiem należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się leukopenia, która jest poważna, postępująca lub towarzyszy jej objawy kliniczne, np. gorączka lub ból gardła. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku objawów nacisku na funkcję szpiku kostnego.

Okazjonalnie lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek w związku z przyjmowaniem leku. Jednakże w większości przypadków potwierdzono ich tymczasowy charakter i nie świadczą one o rozwoju anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii i okresowo w trakcie jej trwania należy wykonywać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także, ewentualnie, liczby retikulocytów i poziomu hemoglobiny).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym zespół Lyella (ZL) i zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), przy stosowaniu leku występują bardzo rzadko. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrozić życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/ZL odnotowano w pierwszych kilku miesiącach leczenia lekiem. W przypadku rozwoju objawów i objawów świadczących o ciężkich reakcjach dermatologicznych (np. ZSJ, ZL), przyjmowanie leku należy natychmiast przerwać i zastosować terapię alternatywną.

Farmakogenomika. Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na skłonność pacjenta do wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z układem odpornościowym.

Związek z (HLA)-B*1502. Istnieją dane z badań retrospektywnych u pacjentów chińskich etnicznej grupy Han, które wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/ZL związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Wyższa częstość doniesień o rozwoju ZSJ (raczej rzadko, niż bardzo rzadko) charakterystyczna jest dla niektórych krajów Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie wśród populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach, w Tajlandii, w Hongkongu i Malezji, około 10% – na Tajwanie, prawie 4% – w północnym Chinach, około od 2% do 4% – w południowej Azji (w tym Indie) i mniej niż 1% – w Japonii i Korei. Rozprzestrzenienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie wśród ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennie amerykańskiej i latynoamerykańskiej.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących do grupy ryzyka genetycznego, przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie lekiem nie powinno być rozpoczynane, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma innych opcji terapeutycznych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i otrzymali wynik negatywny w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje mogą nadal występować.

Obecnie ze względu na brak danych nie jest dokładnie wiadome, czy wszyscy ludzie południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/ZL u pacjentów chińskich, którzy przyjmują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/ZL. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/ZL, pacjentom, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów narodowości, u których współczynnik allelu (HLA)-B*1502 jest niski. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u pacjentów, którzy już przyjmują lek, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/ZL jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

U pacjentów rasy europejskiej brak związku między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem ZSJ.

Związek z HLA-A*3101. Antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak ZSJ, ZL, DRESS, AGEP, wysypki makulopapularne. Jeśli analiza wykazuje obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku.

Ograniczenia badań genetycznych. Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia współistniejąca, odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skóry nie zostały przebadane.

Inne reakcje dermatologiczne. Możliwy jest również rozwój przemijających i niegroźnych, łagodnych reakcji dermatologicznych, np. izolowanej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od łagodnych przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku, jeśli reakcja pogorszy się po jego kontynuowaniu.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednakże nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może świadczyć o ryzyku wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Zespół nadwrażliwości. Lek może sprowokować rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym DRESS, wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artreą, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zniknięciem przewodów wewnątrz wątroby), które mogą występować w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, jelito grube).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że u około 25-30% takich pacjentów mogą również występować reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Przy stosowaniu karbamazepiny i fenytoiny możliwy jest rozwój nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, przy wystąpieniu objawów i objawów świadczących o nadwrażliwości, stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Napady. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi, w tym z absansami (typowymi lub nietypowymi). W takich okolicznościach lek może prowokować napady. W przypadku prowokowania napadów stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstości napadów jest możliwe podczas przejścia z postaci doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem konieczne jest ocenienie funkcji wątroby na poziomie wyjściowym i okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w starszym wieku. W przypadku zaostrzenia zaburzeń funkcji wątroby lub u pacjentów z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Niektóre parametry badań laboratoryjnych, za pomocą których ocenia się funkcję wątroby, u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza. Prawdopodobnie dzieje się to na skutek indukcji enzymów wątrobowych. Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu poziomu fosfatazy alkalicznej. Takie zwiększenie funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby w wyniku stosowania karbamazepiny obserwuje się bardzo rzadko. W przypadku wystąpienia objawów i objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie lekiem wstrzymać do uzyskania wyników badań.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek i oznaczenie poziomu azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie cyklu terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym ze zmniejszonym poziomem sodu, lub u pacjentów z terapią współistniejącą lekami obniżającymi poziom sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć poziom sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie – co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebami klinicznymi. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów w starszym wieku. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreoidyzm. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym konieczne jest zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreoidyzmem.

Efekty antycholinergicze. Lek wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym pobudzeniu utajonego stanu psychotycznego i u pacjentów w starszym wieku – dezorientacji lub pobudzeniu.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Dostępne są informacje o metaanalizie danych uzyskanych w badaniach placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych, która również wykazała niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają wzrostu ryzyka myśli i zachowań samobójczych dla karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Efekty endokrynologiczne. Ze względu na indukcję enzymów wątrobowych lek może być przyczyną obniżenia efektu terapeutycznego leków estrogenowych i/lub progestagenowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających się. Kobiety przyjmujące lek, dla których konieczna jest antykoncepcja hormonalna, powinny przyjmować lek zawierający co najmniej 50 µg estrogenów, lub należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych niesterydowych metod antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym. Karbamazepina może szkodzić płodowi przy stosowaniu przez ciężarną kobietę. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększyć ryzyko poważnych wad wrodzonych rozwoju i innych niekorzystnych skutków (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność”).

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyść z zastosowania karbamazepiny przeważa nad potencjalnymi ryzykami, karbamazepina nie powinna być stosowana u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia efektu terapeutycznego antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność”).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem, gdy planowane jest zajście w ciążę, aby omówić przejście na terapię alternatywną przed zapłodnieniem i zakończeniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zajęły w ciążę lub pacjentka myśli, że może być w ciąży i przyjmuje karbamazepinę.

Monitorowanie poziomu leku w osoczu krwi. Mimo że korelacja między dawkowaniem a poziomem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między poziomem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją jest niepewna, monitorowanie poziomu leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstości napadów, sprawdzeniu kompliance pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i młodzieży; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności i przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku może sprowokować napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez 6 miesięcy. W przypadku konieczności nagłego odstawienia terapii lekiem, pacjentów z padaczką należy przełożyć na nowy lek przeciwpadaczkowy na tle odpowiednich leków (np. diazepamu dożylnie, doodbytniczo lub fenytoinę dożylnie).

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP).

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, które przyjmują terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielać konsultacji medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego z napadów i stosowania leków przeciwpadaczkowych.

Należy unikać nagłego zaprzestania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w czasie ciąży preferowana jest monoterapia, ponieważ terapia kilkoma LPP może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych rozwoju.

Ryzyka związane z karbamazepiną.

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększyć ryzyko wad wrodzonych rozwoju i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstotliwością poważnych wad rozwoju 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, gdzie częstotliwość wynosi 2–3%. Opisywano takie wady rozwoju jak wady rurki nerwowej płodu, wady czaszkowo-twarzowe, takie jak rozszczep wargi/podniebienia, wady sercowo-naczyniowe, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie dotyczące różnych układów organizmu dziecka urodzonego przez matkę, która stosowała karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczne obserwowanie prenatalne tych wad rozwoju. Opisywano zaburzenia rozwoju nerwowego wśród dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP. Badania związane z ryzykiem rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży otrzymywały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko ich rozwoju nie może być wykluczone.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyść przeważa nad ryzykiem, karbamazepina nie powinna być stosowana kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwoju przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli na podstawie dokładnej oceny korzyści/ryzyka alternatywna opcja leczenia nie nadaje się, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię karbamazepiną w najniższej skutecznej dawce i monitorować jej poziom w osoczu krwi. Stężenie w osoczu można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 µg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Opisywano, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają poziom folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości wad wrodzonych rozwoju u dziecka urodzonego przez matkę z padaczką. Przed i w czasie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka, zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży, a także noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przejść na odpowiednią terapię alternatywną przed zapłodnieniem i zakończeniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajęła w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć opcje alternatywne.

U zwierząt doustne stosowanie karbamazepiny powodowało rozwój wad.

Karmienie piersią.

Karbamazepina przenika do mleka matki (25-60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległej możliwości wystąpienia efektów niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie rozważyć. Matki, które przyjmują lek, mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Płodność.

Bardzo rzadko opisywano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchylenia od normy parametrów spermatogenezy.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Karbamazepina nie powinna być stosowana kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z zastosowania karbamazepiny przeważa nad potencjalnym ryzykiem alternatywnych opcji leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu przy przyjmowaniu karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia efektu terapeutycznego antykoncepcji hormonalnej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń. Szybkość reakcji pacjenta przyjmującego lek (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być zaburzona w wyniku wystąpienia zawrotów głowy i senności, dlatego przy prowadzeniu samochodu lub innych urządzeń pacjent powinien być ostrożny.

Sposób stosowania|przyjmowania| i dawki. Lek należy przyjmować doustnie; zazwyczaj dobową dawkę leku należy podzielić na dwa lub trzy przyjęcia. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub w odstępach między posiłkami razem z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101, powinni, jeśli to możliwe, przejść badanie na obecność allelu, ponieważ w tym przypadku może zostać sprowokowany rozwój ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

W razie potrzeby przepisania dawki 100 mg należy stosować lek Karbamazepina-Zdorovia Forte.

Padaczka. Leczenie należy rozpocząć od stosowania niskiej dawki dobowej z stopniowym zwiększaniem dawki leku, którą należy dostosować z uwzględnieniem potrzeb każdego pacjenta.

Do doboru optymalnej dawki leku może okazać się pomocne oznaczenie poziomu karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia poziomu karbamazepiny w osoczu krwi i skuteczności.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100-200 mg 1-2 razy na dobę. Następnie dawkę należy powoli zwiększać do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dobowa wynosi 800-1200 mg. Niektórym pacjentom może być potrzebna dawka leku dochodząca do 1600 mg lub nawet 2000 mg na dobę.

Pacjenci w starszym wieku: pacjentom w starszym wieku, ze względu na możliwą interakcję lekową, dawkę leku należy dobrać ostrożnie.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od stosowania 100 mg/dobę; dawkę należy zwiększać stopniowo – co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10-20 mg/kg masy ciała na dobę (przyjmowana w kilku dawkach).

Dzieci w wieku od 15 lat: dawkowanie jak u dorosłych.

Jeśli to możliwe, lek powinien być stosowany jako monoterapia, jednak w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami zaleca się stopniowe zwiększanie dawki leku w ten sam sposób.

W przypadku przepisywania leku dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej, dawkę leku należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego leku (lub leków) przeciwpadaczkowego lub, w razie potrzeby, dostosowując ją.

Ostre stany maniakalne i terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych. Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę, podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii utrzymującej w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie dawki małymi dawkami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy. Średnia dawka – 200 mg trzykrotnie na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do 400 mg trzykrotnie na dobę). W ciężkich przejawach zespołu abstynencyjnego alkoholowego leczenie należy rozpocząć od połączenia leku z lekami uspokajająco-senonymi (np. z kloremiazolem, chlorodiazepoksydem), przestrzegając powyższych wskazówek dotyczących dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenia można kontynuować terapię jako monoterapię.

Neuralgia idiopatyczna nerwu trójdzielnego i neuralgia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa). Idiopatyczna neuralgia nerwu językowo-gardłowego. Początkowa dawka leku wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku podeszłym). Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg trzy lub cztery razy na dobę). Dla większości pacjentów dawka leku 200 mg trzy lub cztery razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dawka dobową 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej.

Dzieci. U dzieci, ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na 1 kg masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Lek można stosować u dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zwykle odzwierciedlają uszkodzenie układu nerwowego środkowego, układu sercowo-naczyniowego i układu oddechowego.

Układ nerwowy środkowy: depresja funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, kinezja, ataksja, dyskineza, hiperrefleksja (początkowo), hiporefleksja (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midryza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, obniżona perystaltyka jelita grubego.

Układ mięśniowo-kostny: donoszono o pojedynczych przypadkach rabdomiozy powiązanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria, zatrzymanie płynu; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwasobłonnik metaboliczny, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatynofosfokinazy.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie powinno być oparte na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Należy określić stężenie karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Należy przeprowadzić opróżnienie żołądka, przepłukanie żołądka, podać węgiel aktywny. Późne opróżnienie zawartości żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji. Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie czynności serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne zalecenia. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest wewnętrzne podanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku wystąpienia drgawek – podać benzodiazepiny (np. diazepamu) lub inne leki przeciwdrgawkowe, np. fenylobutyrazol (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko depresji oddychania) lub paraldehyd; w przypadku rozwoju hiponatremii (zatrucie wodne) – ograniczenie podawania płynów, powolna, ostrożna infuzja dożylna 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się prowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Donoszono o nieskuteczności wymuszonego moczowania i dializy opławkowej.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od początku zatrucia, spowodowanego opóźnionym wchłanianiem leku.

Działania niepożądane.

Na początku leczenia lekiem lub przy stosowaniu zbyt dużej dawki początkowej, a także u pacjentów w wieku podeszłym, mogą wystąpić pewne typy niepożądanych reakcji, takie jak ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub reakcje alergiczne skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku. Rozwój niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego może być następstwem względnego przedawkowania leku lub znacznych wahań stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej w osoczu krwi oraz podział dawki dobowej leku na mniejsze dawki (np. 3–4 dawki dziennie).

Ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego: leukopenia, trombocytopenia, eozynofilia, leukocytoza, limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopenia, anemia, anemia megaloblastyczna, ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego.

Ze strony układu odpornościowego: nadwrażliwość wieloorganiowa typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawy przypominające chłoniaka; bóle stawów, leukopenia, eozynofilia, hepatosplenomegalia i zmienione wskaźniki funkcji wątroby oraz zespół zanikania dróg żółtkowych (destrukcja i zanikanie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), występujące w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy), opon mózgowych bezobjawowych z mioklonusem i eozynofilią obwodową, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia, lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu endokrynnego: obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza krwi w wyniku działania podobnego do działania hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji, towarzyszonej letargiem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją i zaburzeniami neurologicznymi; podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie takim objawom jak galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholokalciferolu w osoczu krwi), co prowadzi do osteomalacii/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Ze strony metabolizmu i zaburzeń odżywiania: niedobór folianów, obniżenie apetytu, ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry), hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja, aktywacja psychotyczna.

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazanie widzenia), nieprawidłowe mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tiki), kierunkowe drżenie gałek ocznych, dyskineza oro-facjalna, zaburzenia ruchów oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choremia-atezja, neuropatia obwodowa, parestezje, osłabienie mięśni i paraliż, zaburzenia wrażliwości smakowej, złośliwy zespół neuroleptyczny, oponiak bezobjawowy z mioklonią i eozynofilią obwodową, dysgeuzja, efekt uspokajający, pogorszenie pamięci.

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia), zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższenie wrażliwości słuchowej, obniżenie wrażliwości słuchowej, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca i naczyń: zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego, nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze, bradykardia, arytmię, blokadę przedsionkowo-komorową z omdleniem, kolaps cyrkulacyjny, niewydolność serca, nasilenie choroby niedokrwiennej serca, zapalenie żył głębokich, zatorowość (np. zatorowość płucna).

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: reakcje nadwrażliwościowe ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, suchość w ustach, biegunka lub zaparcie, ból brzucha, zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (w wyniku indukcji enzymu wątrobowego), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi; podwyższenie stężenia transaminaz; zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół zanikania dróg żółciowych, żółtaczka, zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: alergiczny zapalenie skóry, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; zapalenie skóry egzfoliatywne, erytrodermia, toczeń układowy, swędzenie, zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczny zespół martwiczy nabłonka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy i węzłowy, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, zwiększone pocenie się, intensywne wypadanie włosów, hirsutyzm, ostra ogólna pustulka egzantematyczna (AGEP), keratoza lihenoidna, onychomadeza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: osłabienie mięśni, bóle stawów, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholokalciferolu w osoczu krwi), prowadzące do osteomalacii/osteoporozy, złamania.

Ze strony nerek i układu moczowego: zapalenie nerek typu kanalikowo-śródmiąższowego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie stężenia mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erekcji, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie ogólne.

Zakażenia i choroby pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki człowieka typu VI.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, stężenia transaminaz, ciśnienia wewnątrzgałkowego; podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi, podwyższenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, podwyższenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmiany wskaźników funkcji tarczycy: obniżenie stężenia L-tyroksyny (FT4, T4, T3) i podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego, co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, hipogamaglobulinemia, obniżenie gęstości mineralnej kości.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki 400 mg № 10×5 w foliach w pudełku.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ul. Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispił, ul. Szewczenki 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”)