Carbamazepina-Zdorov'ya Forte

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CARBAMAZEPINA-ZDOROV'YA FORTE

Composición:

Principio activo: 1 tableta contiene|contienen| carbamazepina| 400 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, copovidona, povidona, croscarmelosa sódica, estearato de calcio, laurilsulfato de sodio.

Forma farmacéutica. Tabletas|tabletas|.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas de color blanco o casi blanco, cilíndricas planas, con una línea de división y bisel.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Derivados del carboxamida. Código ATC N03A F01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia. Como medicamento antiepiléptico: el espectro de actividad del medicamento como agente antiepiléptico incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, así como combinaciones de los tipos de crisis mencionados.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, sustancia activa del medicamento, solo ha sido parcialmente elucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, inhibe la aparición de descargas neuronales repetitivas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitatorios. Es muy probable que el mecanismo principal de acción del medicamento sea la prevención de la formación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, mediante el bloqueo de los canales de sodio, dependiente de la duración de la aplicación y del voltaje.

Mientras que la reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden explicar el efecto anticonvulsivante del medicamento, el efecto antimaniacal de la carbamazepina podría deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.

Al utilizar el medicamento como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se ha observado un efecto psicotrópico del medicamento, que se manifestó parcialmente con una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como con una reducción de la irritabilidad y la agresividad. Según diversos estudios, la influencia del medicamento sobre la función cognitiva y los parámetros psicomotores dependía de la dosis y fue o bien dudosa o negativa. En otros estudios se observó un efecto positivo del medicamento sobre los parámetros relacionados con la atención, la capacidad de aprendizaje y la memoria.

Como agente neuroléptico, el medicamento es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas: por ejemplo, previene los ataques de dolor en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, el medicamento se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas afecciones, incluyendo la mielitis, las parestesias postraumáticas y la neuralgia posherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, el medicamento aumenta el umbral de convulsividad (que se encuentra reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, como la excitabilidad, el temblor y los trastornos de la marcha. En pacientes con diabetes insípida de origen central, el medicamento reduce la diuresis y la sensación de sed.

Se ha confirmado que, como psicótropo, el medicamento es eficaz en los trastornos afectivos, específicamente: para el tratamiento de episodios maníacos agudos, y para el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o sales de litio.

Farmacocinética. Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque algo lentamente. Tras una dosis única de tableta convencional, la Cmax en plasma se alcanza a las 12 horas. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción de la sustancia activa tras la administración de diferentes formas farmacéuticas orales de carbamazepina. Tras una dosis única oral de una tableta del medicamento que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmax de la sustancia activa inalterada alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.

La biodisponibilidad de diferentes formas farmacéuticas de carbamazepina por vía oral se ha demostrado que oscila entre el 85 y el 100 %.

La ingestión de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.

Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del medicamento se alcanzan entre 1 y 2 semanas, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción por la carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos coadministrados), así como del estado del paciente, la dosis del medicamento y la duración del tratamiento. Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de concentraciones en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Las concentraciones de carbamazepina-10,11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo) alcanzan casi el 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.

La biodisponibilidad de diferentes preparaciones de carbamazepina puede variar; esta propiedad permite evitar el cambio de forma farmacéutica, que podría conducir a una reducción del efecto terapéutico, al riesgo de aparición de crisis epilépticas durante el tratamiento o a la aparición de efectos adversos excesivos.

Bajo condiciones de absorción completa, el volumen aparente de distribución de la carbamazepina oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas es del 70-80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es proporcional a la fracción de sustancia activa no unida a proteínas (20-30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 y el 60 % de su nivel en plasma.

La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formando como metabolitos principales el derivado transdiol-10,11 y su conjugado con ácido glucurónico. El isoenzima principal responsable de la biotransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito «menor»: el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras una administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se excreta en la orina como productos finales del metabolismo epoxídico. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivados monohidroxilados, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT2B7).

Tras una dosis única oral del medicamento, la semivida (T½) de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas, y tras dosis repetidas, de aproximadamente 16-24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que simultáneamente toman otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), la T½ de la carbamazepina es de aproximadamente 9-10 horas.

La semivida media del metabolito 10,11-epóxido en plasma es de aproximadamente 6 horas tras una administración oral única del epóxido.

Tras una dosis oral única de carbamazepina de 400 mg, el 72 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta por orina como medicamento inalterado y aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo, el 10,11-epóxido.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.

Niños. Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas de carbamazepina (mg/kg de peso corporal) en comparación con los adultos, para mantener concentraciones terapéuticas del medicamento.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).

Pacientes con disfunción hepática o renal. Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Epilepsia:
  • crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
  • crisis tónico-clónicas generalizadas;
  • formas mixtas de crisis epilépticas.

El medicamento puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antiepilépticos.

• Trastornos maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir recaídas o reducir la gravedad de los síntomas durante las exacerbaciones.
• Síndrome de abstinencia alcohólica.
• Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino asociada a esclerosis múltiple (típica y atípica).
• Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática.

Contraindicaciones. No se debe administrar el medicamento:

• en caso de hipersensibilidad conocida al carbamazepino, a fármacos químicamente relacionados (como los antidepresivos tricíclicos) o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• en presencia de bloqueo auriculoventricular;
• en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;
• en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;
• en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la principal responsable de catalizar la formación del metabolito activo del carbamazepino: el epóxido-10,11 del carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 puede elevar la concentración plasmática del carbamazepino, lo que a su vez puede provocar reacciones adversas. La administración simultánea de inductores del CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del carbamazepino, lo que puede reducir potencialmente su concentración sérica y su efecto terapéutico. Asimismo, la interrupción del tratamiento con un inductor del CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo del carbamazepino, elevando así su nivel en plasma.

El carbamazepino es un potente inductor del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados dihidroxilados trans-10,11 del epóxido-10,11 del carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de esta enzima puede elevar las concentraciones plasmáticas del epóxido-10,11 del carbamazepino.

Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepino en plasma. Dado que un aumento de la concentración plasmática del carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia y diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Analgésicos, antiinflamatorios: dexpropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, vortioxetina.

Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivirales: inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Fármacos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

Medicamentos para trastornos digestivos: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en altas dosis).

Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo carbamazepino-10,11-epóxido en plasma. Dado que un aumento de la concentración plasmática del metabolito activo carbamazepino-10,11-epóxido puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar la dosis del medicamento y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre simultáneamente con los siguientes fármacos:

Antipsicóticos: loxapina, quetiapina.

Antiepilépticos: primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, valpromida, brivaracetam.

Medicamentos que pueden reducir el nivel de carbamazepino en plasma. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenoxicimida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino), fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).

Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o medicamentos contra el asma: teofilina, aminofilina.

Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.

Interacción con otras sustancias: preparaciones a base de plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede manifestar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico del medicamento. Por tanto, será necesario ajustar la dosis del medicamento.

Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del epóxido-10,11 del carbamazepino; es necesario controlar las concentraciones plasmáticas del carbamazepino.

Efecto del medicamento sobre los niveles plasmáticos de otros fármacos administrados simultáneamente. El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes fármacos según las necesidades clínicas.

Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepino junto con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol y acenocumarol).

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han descrito tanto aumentos como disminuciones en los niveles plasmáticos de fenitoína tras la administración de carbamazepino, así como casos aislados de aumento en los niveles plasmáticos de mephenitoína.

Antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketoconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.

Antihelmínticos: prazicuantel, albendazol.

Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

Neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazola, paliperidona.

Antivirales: inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

Broncodilatadores o medicamentos contra el asma: teofilina.

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos alternativos de anticoncepción).

Fármacos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo dihidropiridinas), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroides: especialmente prednisona, dexametasona.

Medicamentos para la disfunción eréctil: tadalafilo.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Preparados tiroideos: levotiroxina.

Interacción con otros medicamentos: preparaciones que contienen estrógenos y/o progestágenos (se debe considerar métodos alternativos de anticoncepción); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial. La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede aumentar la toxicidad del carbamazepino.

La administración simultánea de carbamazepino e isoniazida puede intensificar la hepatotoxicidad de la isoniazida.

La administración conjunta de carbamazepino y litio o metoclopramida, así como la combinación de carbamazepino con neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede aumentar los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el caso de esta última combinación).

La terapia combinada con el medicamento y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

El carbamazepino puede antagonizar el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos fármacos, y los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente debido a la posibilidad de una recuperación más rápida de la bloqueo neuromuscular de lo esperado.

El carbamazepino, al igual que otros psicofármacos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por ello, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.

Interacción contraindicada. Dado que el carbamazepino es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, no se recomienda su administración conjunta con inhibidores de la MAO; antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, debe interrumpirse el tratamiento con inhibidores de la MAO (al menos dos semanas antes, o antes si las circunstancias clínicas lo permiten).

Efecto sobre pruebas serológicas. El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.

El carbamazepino y su metabolito 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de aplicación.

El medicamento debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras una evaluación del balance beneficio-riesgo y con un monitoreo cuidadoso de los pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, antecedentes de reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos, así como de pacientes con tratamientos previos interrumpidos con carbamazepina.

Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante la terapia.

El medicamento presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis ocultas, y en pacientes de edad avanzada, la posibilidad de activación de confusión mental y excitación ansiosa.

El medicamento generalmente no es eficaz en ausencias (pequeñas crisis epilépticas) ni en crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse una exacerbación de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.

Efectos hematológicos. Se ha relacionado el uso del medicamento con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo asociado con su administración. El riesgo general en pacientes no tratados es de 4,7 casos por 1.000.000 al año para el desarrollo de agranulocitosis y de 2 casos por 1.000.000 al año para el desarrollo de anemia aplásica.

Los pacientes deben informarse sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas. Se debe advertir al paciente que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad oral, hematomas fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.

Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y debe realizarse periódicamente un análisis sanguíneo completo. El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El uso del medicamento debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.

Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos asociada con la administración del medicamento. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha demostrado que son transitorios y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante su aplicación, debe realizarse un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también el número de reticulocitos y el nivel de hemoglobina).

Reacciones dermatológicas graves. Las reacciones dermatológicas graves, incluyendo el síndrome de Lyell (SL) y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), son muy raras durante el tratamiento con este medicamento. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y tener carácter letal. La mayoría de los casos de SSJ/SL ocurren durante los primeros meses de tratamiento. Si aparecen signos o síntomas que sugieran reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, SSJ, SL), la administración del medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa.

Farmacogenómica. Cada vez hay más evidencia sobre la influencia de distintos alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.

Relación con (HLA)-B*1502. Existen datos de estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han que demuestran una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/SL asociadas con la carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. La mayor frecuencia de informes sobre el desarrollo de SSJ (más rara que muy rara) es característica de algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502 en la población. La prevalencia de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, aproximadamente el 10 % en Taiwán, casi el 4 % en el norte de China, entre el 2 % y el 4 % en el sur de Asia (incluyendo la India), y menos del 1 % en Japón y Corea. La distribución del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante entre las poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas.

En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con el medicamento. Si el análisis del paciente para detectar el alelo (HLA)-B*1502 es positivo, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para (HLA)-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones aún pueden ocurrir.

Actualmente, debido a la falta de datos, no se conoce con certeza si todos los individuos de origen sudeste asiático tienen riesgo.

El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/SL en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/SL. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos asociados con SSJ/SL en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si existe una terapia alternativa disponible. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades con bajo coeficiente del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo el medicamento, ya que el riesgo de SSJ/SL está significativamente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en el genoma del paciente.

En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y la aparición de SSJ.

Relación con HLA-A*3101. El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, tales como SSJ, SL, DRESS, AGEP y exantemas maculopapulares. Si el análisis revela la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe evitar el uso del medicamento.

Limitaciones del cribado genético. Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico y tratamiento adecuado del paciente. Otros factores posibles también pueden influir en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves, como la dosis del antiepiléptico, la adherencia al régimen terapéutico y la terapia concomitante. El impacto de otras enfermedades y el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas no han sido estudiados.

Otras reacciones dermatológicas. También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como exantemas máculares o maculopapulares aislados. Normalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosis mantenidas como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que los signos iniciales de reacciones dermatológicas más graves pueden ser muy difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones cutáneas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (exantemas maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia del (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.

Hipersensibilidad. El medicamento puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo DRESS, reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo lento con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los índices de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diversas combinaciones. También puede afectar a otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves a la carbamazepina en la piel, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (exantemas maculopapulares).

A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se les debe informar de que aproximadamente entre el 25 % y el 30 % de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad al oxcarbazepina.

Puede ocurrir hipersensibilidad cruzada con fenitoína durante la administración de carbamazepina y fenitoína.

En general, ante la aparición de signos y síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Crisis. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se desencadenan crisis, el uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente.

El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática. Durante el tratamiento con el medicamento, debe evaluarse la función hepática inicialmente y periódicamente durante la terapia, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de empeoramiento de alteraciones hepáticas o en pacientes con enfermedad hepática activa, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.

Algunos parámetros de laboratorio utilizados para evaluar la función hepática pueden estar fuera del rango normal en pacientes que toman carbamazepina, especialmente la gamma-glutamil transferasa. Esto probablemente se debe a la inducción de enzimas hepáticas. La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado en el nivel de fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no es indicación para suspender la carbamazepina.

Las reacciones graves en el hígado asociadas con la carbamazepina son muy raras. En caso de aparición de signos y síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, debe realizarse una evaluación inmediata del paciente y debe suspenderse temporalmente el tratamiento hasta obtener los resultados del estudio.

Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Hiponatremia. Se han reportado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada a niveles bajos de sodio, o en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos o medicamentos asociados con una secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas y luego mensualmente durante los primeros 3 meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto es especialmente relevante para pacientes de edad avanzada. En tales casos, se debe limitar la ingesta de agua.

Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo.

Efectos anticolinérgicos. El medicamento presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada o retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante el tratamiento.

Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latentes y, en pacientes de edad avanzada, de confusión mental o excitación.

Pensamientos y comportamiento suicida. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos de estudios controlados con placebo también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no descartan un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con carbamazepina.

Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas, y si es necesario, debe iniciarse un tratamiento adecuado. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe recomendar que consulten al médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Efectos endocrinos. Debido a la inducción de enzimas hepáticas, el medicamento puede reducir el efecto terapéutico de los fármacos con estrógenos y/o progesterona. Esto puede provocar una disminución en la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas o sangrados intermenstruales o hemorragias. Las pacientes que toman el medicamento y que requieren anticoncepción hormonal deben recibir un fármaco que contenga al menos 50 µg de estrógeno, o se debe considerar la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos.

Mujeres en edad fértil. La carbamazepina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. La exposición prenatal a la carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros efectos adversos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Período de lactancia. Fertilidad»).

Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio del uso de carbamazepina supere los riesgos potenciales, no se debe administrar carbamazepina a mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres fértiles.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de su finalización. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Período de lactancia. Fertilidad»).

Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Período de lactancia. Fertilidad»).

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que consulten inmediatamente al médico si se produce un embarazo o si sospechan que podrían estar embarazadas mientras toman carbamazepina.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad, no es fiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación del cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; ante sospecha de alteración de la absorción, toxicidad sospechosa y al usar más de un medicamento.

Reducción de la dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe retirarse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender el tratamiento de forma repentina, en pacientes epilépticos se debe iniciar un nuevo antiepiléptico manteniendo la terapia con medicamentos adecuados (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).

Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE).

A todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, y especialmente a aquellas que planean un embarazo o están embarazadas, se les debe proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto derivado de las convulsiones y del uso de medicamentos antiepilépticos.

Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones con consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.

Si es posible, durante el embarazo se debe preferir la monoterapia para el tratamiento de la epilepsia, ya que la terapia con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgos asociados con la carbamazepina.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a la carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros efectos adversos en el desarrollo. El uso de carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2 a 3 veces mayor que en la población general, donde la frecuencia es del 2-3 %. Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural fetal, defectos craneofaciales como fisura labial/palatina, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías que afectan a distintos sistemas del organismo del niño nacido de una madre que usó carbamazepina durante el embarazo. Se recomienda un seguimiento antenatal especializado para detectar estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina sola o en combinación con otros MAE durante el embarazo. Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y no puede descartarse el riesgo de su desarrollo.

Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, no se debe administrar carbamazepina a mujeres durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.

Los datos indican que el riesgo de malformaciones con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa beneficio-riesgo, no se considera adecuada una alternativa terapéutica y se continúa el tratamiento con carbamazepina, se debe usar monoterapia con carbamazepina a la dosis más baja eficaz y monitorear su nivel en plasma. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico (de 4 a 12 µg/ml), siempre que se mantenga el control de las convulsiones.

Se ha reportado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen el nivel de folatos en suero. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de malformaciones congénitas en el niño nacido de una madre con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. También se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos para prevenir trastornos de la coagulación en el niño.

Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada mientras toma carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el tratamiento y considerar alternativas.

En animales, la administración oral de carbamazepina provocó defectos.

Lactancia.

La carbamazepina atraviesa a la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma). Los beneficios de la lactancia frente a la probabilidad remota de efectos adversos en el lactante deben evaluarse cuidadosamente. Las madres que reciben el medicamento pueden amamantar, siempre que el lactante sea monitoreado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).

Fertilidad.

Muy raramente se han reportado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis.

Mujeres en edad fértil.

No se debe administrar carbamazepina a mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial del uso de carbamazepina supere el riesgo potencial de otras alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto si toma carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la suspensión del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. La capacidad del paciente que toma el medicamento para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de dosis) puede verse afectada por la aparición de mareo y somnolencia; por lo tanto, el paciente debe tener precaución al conducir automóviles u otra maquinaria.

Vía de administración|ingesta| y dosis. El medicamento debe administrarse por vía oral; generalmente la dosis diaria debe dividirse en dos o tres tomas. El medicamento puede tomarse durante, después de las comidas o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente son portadores del alelo HLA-A*3101 por su origen deben, si es posible, someterse a una prueba de detección del alelo, ya que en tal caso podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, como reacciones cutáneas.

Si es necesario prescribir una dosis de 100 mg, se debe utilizar el medicamento Carbamazepina-Zdorovia.

Epilepsia. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, aumentando gradualmente la dosis del medicamento, que debe ajustarse según las necesidades individuales de cada paciente.

La determinación del nivel de carbamazepina en plasma puede ser útil para determinar la dosis óptima del medicamento.

Especialmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse basándose en la determinación del nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia.

Adultos: la dosis inicial recomendada es de 100-200 mg 1-2 veces al día. Luego, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente la dosis diaria es de 800-1200 mg. Algunos pacientes pueden necesitar una dosis de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg al día.

Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, la dosis del medicamento debe ajustarse cuidadosamente debido a la posible interacción medicamentosa.

Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse gradualmente en 100 mg por semana.

La dosis habitual del medicamento es de 10-20 mg/kg de peso corporal al día (dividida en varias tomas).

Edad del niño	Dosis diaria
5-10 años	400-600 mg (en 2-3 tomas)
10-15 años	600-1000 mg (en 2-5 tomas)

A los niños a partir de 15 años se les administrará la misma dosis que a los adultos.

Si es posible, el medicamento debe administrarse como monoterapia, pero en caso de uso concomitante con otros medicamentos, se recomienda el mismo régimen de aumento gradual de la dosis del medicamento.

Cuando el medicamento se administre como tratamiento adicional a la terapia antiepiléptica actual, la dosis del medicamento debe aumentarse gradualmente, sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actualmente en uso o, si es necesario, ajustándola.

Episodios maníacos agudos y terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares. Rango de dosis: aproximadamente de 400 a 1600 mg por día; habitualmente de 400 a 600 mg por día, divididos en 2-3 tomas. En el episodio maníaco agudo se recomienda un aumento de dosis relativamente rápido, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco de la terapia de mantenimiento en trastornos bipolares se recomienda un aumento gradual con dosis bajas.

Síndrome de abstinencia alcohólica. Dosis media: 200 mg tres veces al día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg tres veces al día). En manifestaciones graves del síndrome de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación del medicamento y fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda, el tratamiento puede continuarse con el medicamento como monoterapia.

Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del glosofaríngeo idiopática. La dosis inicial del medicamento es de 200-400 mg por día (100 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada). Debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg. Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento.

Niños. Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas del medicamento (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. El medicamento puede administrarse a niños a partir de 5 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas. Los síntomas y manifestaciones que ocurren en caso de sobredosis generalmente reflejan el daño en el sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio.

Sistema nervioso central: depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.

Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la motilidad del colon.

Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.

Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos; hiperhidratación provocada por el efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.

Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica la hospitalización. Debe realizarse la determinación de la concentración de carbamazepina en plasma para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.

Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante el período de recuperación. Se aplica tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, monitorización de las funciones cardíacas y corrección cuidadosa de los desequilibrios electrolíticos.

Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros fármacos anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), limitación de la administración de líquidos, infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.

Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. Se ha informado sobre la ineficacia del diuresis forzada y la diálisis peritoneal.

Debe considerarse la posibilidad de un nuevo empeoramiento de los síntomas de sobredosis el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del medicamento.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento con el medicamento, al administrar una dosis inicial excesiva o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento, generalmente en cuestión de días. La aparición de reacciones adversas a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa o a grandes fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en plasma y fraccionar la dosis diaria en tomas más pequeñas (por ejemplo, en 3-4 dosis).

Del sistema sanguíneo y linfático: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria tardía cutánea, reticulocitosis, anemia hemolítica, insuficiencia medular.

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía; signos que simulan linfoma; artralgias, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos y síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en distintas combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmón, riñón, páncreas, miocardio, colon), meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica, reacción anafiláctica, angioedema, hipogamaglobulinemia, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema endocrino: edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos; aumento de los niveles sanguíneos de prolactina, con o sin manifestaciones clínicas como galactorrea, ginecomastia, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma), lo que puede conducir a osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados, aumento de la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.

Del metabolismo y alteraciones nutricionales: deficiencia de folatos, disminución del apetito, porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía cutánea), hiperamonemia.

Trastornos psiquiátricos: alucinaciones (visuales u auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental, activación de psicosis.

Del sistema nervioso: mareo, ataxia, somnolencia, debilidad general, cefalea, diplopía, alteraciones de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa), movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblor, temblor finísimo, distonía, tics), nistagmo, discinesia orofacial, alteraciones oculares, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis, alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno, meningitis aséptica con mioclono y eosinofilia periférica, disgeusia, efecto sedante, deterioro de la memoria.

De los órganos de la vista: alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa), opacidades del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.

De los órganos del oído y del equilibrio: alteraciones auditivas, como acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción del tono del sonido.

Del corazón y los vasos sanguíneos: alteraciones en la conducción intracardiaca, hipertensión arterial o hipotensión arterial, bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, exacerbación de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar).

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Del sistema digestivo: náuseas, vómitos, sequedad de boca, diarrea o estreñimiento, dolor abdominal, glossitis, estomatitis, pancreatitis, colitis.

Del sistema hepatobiliar: aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; aumento de las transaminasas; hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de los conductos biliares, ictericia, hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

De la piel y tejido subcutáneo: dermatitis alérgica, urticaria, a veces en forma grave; dermatitis exfoliativa, eritrodermia, lupus eritematoso sistémico, prurito, síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países de Asia también se ha notificado este efecto adverso con frecuencia «rara»), necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y eritema nodoso, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo, pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), queratosis liquenoide, onicomaidez.

Del aparato locomotor, sistema de tejido conectivo y tejido óseo: debilidad muscular, artralgias, mialgias, calambres musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma), que pueden conducir a osteomalacia/osteoporosis, fracturas.

De los riñones y sistema urinario: nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.

Del sistema reproductivo: disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).

Alteraciones generales: muy frecuente – debilidad general.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, de las transaminasas, de la presión intraocular; aumento del colesterol en sangre, aumento de las lipoproteínas de alta densidad, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros funcionales de la glándula tiroides: disminución de L-tiroxina (FT4, T4, T3) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides, generalmente sin manifestaciones clínicas; aumento de la prolactina en sangre, hipogamaglobulinemia, disminución de la densidad mineral ósea.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas | tableta | de 400 mg, 10×5 en blísters en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA».

SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP»)