Finlepsin®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale FINLEPSIN® (FINLEPSIN®)

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, gelatina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore bianco con doppio smusso e una scanalatura profonda da un lato, bombate dall'altro lato, con superficie liscia, bordi regolari e aspetto uniforme.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Derivati del carbossammide. Carbamazepina. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante: lo spettro di attività di Finlepsin® comprende le crisi parziali (semplici e complesse), con e senza generalizzazione secondaria, le crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate, nonché le combinazioni di questi tipi di crisi.

Il meccanismo d'azione del carbamazepina – sostanza attiva del farmaco – è noto solo in parte. La carbamazepina stabilizza le membrane dei neuroni ipereccitati, inibisce la ripetizione dei scariche neuronali e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori. È molto probabile che il meccanismo principale d'azione del farmaco sia la prevenzione della ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, mediante il blocco dei canali del sodio, che dipende dalla durata dell'applicazione e dal voltaggio. Mentre la riduzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali possono spiegare l'effetto anticonvulsivante del farmaco, l'effetto antimaniacale della carbamazepina potrebbe essere determinato dall'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Nell'uso della carbamazepina come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare nei bambini e negli adolescenti) è stata osservata un'azione psicotropa del farmaco, che si manifesta parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività. Secondo diversi studi, l'effetto della carbamazepina sulla funzione cognitiva e sugli indicatori psicomotori era dose-dipendente e risultava o dubbio o negativo. In altri studi è stato osservato un effetto positivo del farmaco sugli indicatori relativi all'attenzione, all'apprendimento e alla memoria.

Come agente neurotropo, Finlepsin® è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, la carbamazepina viene utilizzata per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la mielosi sifilitica, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, la carbamazepina aumenta la soglia convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti affetti da diabete insipido di origine centrale, la carbamazepina riduce la diuresi e la sensazione di sete.

È stato dimostrato che, come agente psicotropo, Finlepsin® è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti, nel trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o preparati di litio.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene assorbita in modo leggermente lento e quasi completamente. Il tempo di emieliminazione è di 8,5 ore e presenta un ampio intervallo (circa 1,72-12 ore). Dopo una singola dose, la concentrazione massima di carbamazepina nel plasma sanguigno negli adulti viene raggiunta dopo 4-16 ore (molto raramente dopo 35 ore), nei bambini dopo circa 4-6 ore. La concentrazione di carbamazepina nel plasma sanguigno non è in relazione lineare con la dose e, con l'uso di dosi più elevate, la curva della concentrazione nel plasma assume un andamento a plateau.

La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 2-8 giorni. Non esiste una correlazione stretta tra la dose di carbamazepina e la concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno.

Per quanto riguarda le concentrazioni terapeutiche e tossiche di carbamazepina nel plasma sanguigno, si ritiene che le crisi possano cessare con un livello nel plasma di 4-12 mcg/ml. Concentrazioni del farmaco nel plasma superiori a 20 mcg/ml possono peggiorare il quadro clinico della malattia.

Con una concentrazione della sostanza attiva nel plasma di 5-18 mcg/ml, si ottiene l'effetto analgesico nella nevralgia del trigemino.

Il 70-80% della carbamazepina è legato alle proteine plasmatiche. La frazione non legata alle proteine della carbamazepina, con una concentrazione di 50 mcg/ml, rimane costante.

Il 48-53% del metabolita farmacologicamente attivo, carbamazepina-10,11-epossido, è legato alle proteine plasmatiche. La concentrazione di carbamazepina nel liquido cerebrospinale corrisponde al 33% di quella nel plasma sanguigno.

La carbamazepina attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno.

Dopo una singola dose, la carbamazepina viene eliminata dal plasma con un'emivita di 36 ore. Con un trattamento prolungato, l'emivita si riduce del 50% a causa dell'induzione degli enzimi microsomiali epatici.

In soggetti sani, la clearance plasmatica totale è di circa 19,8 ml/ora/kg, nei pazienti in monoterapia di circa 54,6 ml/ora/kg e nei pazienti in terapia combinata di circa 113,3 ml/ora/kg. Dopo una singola dose orale di carbamazepina, il 72% della dose viene eliminato dai reni sotto forma di metaboliti. Il restante 28% viene eliminato con le feci, parzialmente in forma invariata. Solo il 2-3% della sostanza escreta con le urine è carbamazepina in forma invariata.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Bambini. Nei bambini, a causa di un'eliminazione più rapida della carbamazepina, potrebbe essere necessario somministrare dosi più elevate (in base al chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti per mantenere concentrazioni terapeutiche del farmaco.

Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino un cambiamento della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani (rispetto ai giovani adulti).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi epilettiche.

Finlepsin® può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia idiopatica del trigemino e nevralgia del trigemino in corso di sclerosi multipla (tipica e atipica).
• Nevralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.

Controindicazioni.

Finlepsin® non deve essere somministrato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine o ad altri farmaci chimicamente correlati (ad esempio antidepressivi triciclici), o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• in caso di blocco atrioventricolare;
• ai pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• ai pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva cutanea) in anamnesi;
• in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e per almeno 14 giorni dopo l’interruzione del loro trattamento;
• in combinazione con voriconazolo, poiché il trattamento potrebbe risultare inefficace.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l’enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina, con conseguente rischio di reazioni avverse. La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, riducendone potenzialmente la concentrazione plasmatica e l’effetto terapeutico. Analogamente, l’interruzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, portando a un aumento della sua concentrazione plasmatica.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l’induzione del loro metabolismo.

L’epossido-idrolasi microsomiale umana è l’enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diol della carbamazepina. La somministrazione concomitante di inibitori dell’epossido-idrolasi microsomiale umana può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina-10,11-epossido.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma

Poiché un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguatamente correggere il dosaggio del farmaco e/o monitorarne il livello plasmatico quando somministrato concomitantemente ai seguenti medicinali.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destrorofossifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina.

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, viloxazina, trazodone.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: terfenadina, loratadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: verapamil, diltiazem.

Farmaci per il trattamento delle malattie del tratto gastrointestinale: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: nicotinamide (negli adulti, solo in dosi elevate), succo di pompelmo.

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido nel plasma

Poiché un aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguatamente correggere il dosaggio della carbamazepina e/o monitorarne il livello plasmatico quando Finlepsin® viene assunto contemporaneamente a: loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, brivaracetam e valpromide.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Finlepsin® quando somministrato concomitantemente ai seguenti farmaci.

Antiepilettici: felbamato, metossifene, osscarbazepina, fenobarbital, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest’ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: doxorubicina, cisplatino.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o antiastmatici: teofillina, aminofillina.

Derivati della pelle: isotretinoina.

Altri: preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all’effetto antiepilettico della carbamazepina. Di conseguenza, la dose di carbamazepina deve essere adeguatamente corretta.

L’isotretinoina altera la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del carbamazepina-10,11-epossido; è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di carbamazepina.

Effetto della carbamazepina sul livello plasmatico di farmaci somministrati contemporaneamente

La carbamazepina può ridurre il livello plasmatico di alcuni farmaci e ridurre o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l’uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), tramadolo, fenazone (antipirina).

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etossimide, felbamato, primidone, lamotrigina, osscarbazepina, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sotto l’effetto della carbamazepina, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina possono aumentare o diminuire. In casi eccezionali ciò può causare confusione mentale e persino coma. Esistono segnalazioni isolate di aumento della concentrazione plasmatica di mefenitoina.

Antifungini: voriconazolo, itraconazolo, chetoconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio ritonavir, indinavir, saquinavir).

Ansiolitici: midazolam, alprazolam.

Broncodilatatori o antiastmatici: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali. In pazienti che assumono contraccettivi ormonali, l’efficacia contraccettiva può diminuire e può insorgere sanguinamento intermestruale improvviso. Pertanto, si dovrebbe considerare l’uso di metodi contraccettivi alternativi.

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (classe delle diidropiridine), ad esempio felodipina, digossina, isradipina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: prednisolone, desametasone.

Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Farmaci tiroidei: levotiroxina.

Altri: buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono una valutazione specifica

La somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare ad un aumento della tossicità della carbamazepina.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide può aumentare l’epatotossicità dell’isoniazide.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e litio o metoclopramide, così come di carbamazepina e neurolettici (aloperidolo, tioridazina), può aumentare gli effetti neurologici indesiderati (nel caso dell’ultima combinazione, anche a livelli plasmatici terapeutici).

L’associazione di Finlepsin® con la maggior parte dei diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina può antagonizzare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per la possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all’alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

La somministrazione concomitante di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può ridurre la concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti, aumentando così il rischio di trombosi. Pertanto, se l’associazione è necessaria, è richiesto un attento monitoraggio del paziente per segni e sintomi di trombosi.

Altre interazioni

L’effetto neurotossico può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di carbamazepina e sali di litio. È necessario un attento monitoraggio della concentrazione di entrambi i farmaci. I pazienti non devono assumere neurolettici negli 8 settimane precedenti l’inizio del trattamento con carbamazepina né durante il trattamento stesso.

Particolare attenzione deve essere prestata ai seguenti sintomi di neurotossicità: andatura instabile, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi esagerati, spasmo muscolare.

La letteratura riporta che l’assunzione di carbamazepina in pazienti che assumono neurolettici aumenta il rischio di sviluppare il sindrome neurolettico maligno o la sindrome di Stevens-Johnson.

La carbamazepina può aumentare l’eliminazione degli ormoni tiroidei, determinando un aumento del fabbisogno di tali ormoni nei pazienti con ipotiroidismo. È necessario determinare la concentrazione degli ormoni tiroidei all’inizio e alla fine del trattamento nei pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose degli ormoni. La funzione tiroidea può variare, specialmente durante la somministrazione concomitante di carbamazepina e altri farmaci antiepilettici (come fenobarbital).

Nel caso di somministrazione concomitante di carbamazepina e inibitori della ricaptazione della serotonina (ad esempio con fluoxetina), può svilupparsi il sindrome serotoninergico.

Finlepsin® non deve essere utilizzato in associazione con nefazodone (antidepressivo), poiché può causare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di nefazodone e una completa perdita della sua efficacia. L’assunzione contemporanea di nefazodone e Finlepsin® aumenta la concentrazione plasmatica di carbamazepina e riduce quella del suo metabolita attivo, carbamazepina-10,11-epossido.

L’assunzione concomitante di carbamazepina con farmaci antiaritmici, antidepressivi triciclici o eritromicina aumenta il rischio di alterazioni della conduzione cardiaca.

Interazione controindicata

Poiché la carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, Finlepsin® non è raccomandato in associazione con inibitori della MAO. Deve trascorrere un intervallo di almeno due settimane (o più, se lo stato clinico del paziente lo permette) tra l’interruzione degli inibitori della MAO e l’inizio del trattamento con carbamazepina.

Effetto sugli esami sierologici

La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nel test HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

La carbamazepina e il carbamazepina-10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nel test immunologico di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche di impiego.

Il carbamazepina deve essere somministrata solo sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca, epatica o renale, con alterazioni del metabolismo del sodio, distrofia miotonica, reazioni ematologiche avverse ad altri farmaci in anamnesi o pazienti con terapie a cicli interrotti di carbamazepina.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e periodicamente durante la terapia.

La carbamazepina ha una lieve attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio.

È necessario considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile attivazione di confusione mentale e lo sviluppo di agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace negli assenze (piccole crisi epilettiche) e nelle crisi miocloniche. Alcuni casi indicano che nei pazienti con assenze atipiche può verificarsi un peggioramento delle crisi. Finlepsin® non deve essere utilizzato nei pazienti con assenze.

Effetti ematologici. L’uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica, tuttavia, a causa della frequenza estremamente bassa di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo dell’assunzione di carbamazepina.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere nella cavità orale, ematomi facilmente insorgenti, petecchie o porpora emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.

La formula ematica deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento, poi ogni settimana per un mese e successivamente una volta al mese. Dopo 6 mesi di terapia, è sufficiente effettuare da 2 a 4 analisi all’anno. Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente e deve essere effettuato regolarmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con carbamazepina deve essere interrotto se si sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o dolore alla gola. L’uso della carbamazepina deve essere interrotto in caso di comparsa di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Occasionalmente o frequentemente si osserva una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o leucociti in relazione all’assunzione di carbamazepina. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione è temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell’inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, deve essere effettuato un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di emoglobina). Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di leucopenia (soprattutto neutropenia), trombocitopenia, anche se accompagnata da sintomi allergici, febbre, dolore alla gola, ematomi cutanei o emorragie.

A causa delle reazioni avverse sopra menzionate e delle reazioni di ipersensibilità, è necessario monitorare la formula ematica, la funzionalità renale ed epatica, la concentrazione di carbamazepina nel sangue e la concentrazione di altri farmaci antiepilettici durante la terapia combinata, specialmente durante trattamenti prolungati.

È richiesto un esame del sangue a intervalli ravvicinati (settimanalmente) in caso di: aumento della temperatura corporea, infezione, eruzioni cutanee, affaticamento, dolore alla gola, ulcere nella cavità orale, ematomi, aumento dell’attività delle aminotransferasi, riduzione del numero di leucociti < 3000/mm³ o granulociti < 1500/mm³, riduzione del numero di piastrine < 125000/mm³, riduzione del numero di reticolociti < 0,3 % = 20000/mm³, aumento della concentrazione di ferro nel plasma > 150 µg%.

L’interruzione della carbamazepina è richiesta in caso di: ematomi o emorragie purpuriche, insufficienza epatica, riduzione del numero di eritrociti < 4000000/mm³, riduzione dell’ematocrito < 32 %, riduzione della concentrazione di emoglobina al di sotto di 11 g%, riduzione del numero di leucociti < 2000/mm³ e, di conseguenza, granulociti < 1000/mm³ o piastrine < 80000/mm³, alterazioni ematopoietiche sintomatiche.

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET) o la sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l’uso della carbamazepina. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ospedalizzazione poiché tali condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 su 10000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazioni dermatologiche gravi, come SSJ, sindrome di Lyell/NET (ad esempio eruzioni cutanee progressive associate a formazione di vescicole o alterazioni delle mucose), l’uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità e devono essere attentamente monitorati per rilevare reazioni cutanee.

I migliori risultati nel trattamento di SSJ e NET si ottengono con una diagnosi precoce e l’interruzione immediata di tutti i farmaci che potrebbero esserne la causa. L’interruzione precoce è associata a una prognosi migliore.

In caso di sviluppo di SSJ o NET associati all’uso di carbamazepina, non si deve riprendere il trattamento con carbamazepina.

Farmacogenomica

Emergono sempre più evidenze sull’influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi su pazienti cinesi del gruppo etnico Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET legate alla carbamazepina e la presenza dell’antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502. Un numero maggiore di segnalazioni di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l’allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, Hong Kong e Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nella Cina settentrionale, circa dal 2% al 4% nell’Asia meridionale (inclusa l’India) e meno dell’1% in Giappone e Corea. La diffusione dell’allele (HLA)-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, tra i nativi americani e la popolazione latinoamericana.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell’inizio del trattamento con carbamazepina si deve effettuare un test per la ricerca dell’allele (HLA)-B*1502. Se il test per l’allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato, tranne nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L’allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET nei pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici associati a SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l’uso di altri farmaci associati a SSJ/NET nei pazienti con allele (HLA)-B*1502, se è possibile utilizzare un’altra terapia alternativa. Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening genetico nei pazienti appartenenti a gruppi etnici con un coefficiente basso dell’allele (HLA)-B*1502. Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening in soggetti già in trattamento con carbamazepina, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è significativamente limitato ai primi mesi, indipendentemente dalla presenza dell’allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste un’associazione tra l’allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Associazione con (HLA)-A*3101

L’antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, NET, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), eruzioni maculopapulari in individui di origine europea e giapponesi.

La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia significativamente tra diversi gruppi etnici. Nella popolazione europea è del 2-5%, mentre nei giapponesi è circa del 10%.

La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (principalmente di grado lieve) dal 5% nella popolazione generale al 26% negli individui di origine europea, mentre l’assenza di questo allele può ridurre il rischio sopra menzionato dal 5% al 3,8%.

Non ci sono dati sufficienti a supporto della raccomandazione di effettuare uno screening per HLA-A*3101 prima dell’inizio del trattamento con carbamazepina.

Se l’analisi rivela la presenza dell’allele HLA-A*3101 nei pazienti di origine europea o giapponesi, la possibilità di utilizzare carbamazepina deve essere considerata solo se il beneficio supera i rischi.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un’adeguata sorveglianza clinica e il trattamento dei pazienti. Altri possibili fattori, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l’aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L’impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche. Possono verificarsi anche reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi maculari o maculopapulari isolati. Di solito scompaiono dopo alcuni giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo la riduzione della dose del farmaco. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere dalle reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la sua continuazione.

La presenza dell’allele (HLA)-A*3101 è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come il sindrome di ipersensibilità ai farmaci antiepilettici o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato stabilito che la presenza di (HLA)-B*1502 possa indicare un rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.

Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono evitare l’esposizione al sole a causa della fotosensibilità.

Ipersensibilità. La carbamazepina può provocare reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità ritardata con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (compresa la distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni.

È possibile anche l’effetto su altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può avere anche reazioni di ipersensibilità all’ossicarbazepina.

In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di ipersensibilità, l’uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto.

È possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata con l’uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici della serie aromatica (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital).

Crisi. La carbamazepina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con crisi miste che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali circostanze il farmaco può provocare crisi. In caso di provocazione di crisi, l’uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto. Un aumento della frequenza delle crisi è possibile durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzionalità epatica. Durante la terapia è necessario valutare la funzionalità epatica all’inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con malattie epatiche in anamnesi e nei pazienti anziani. In caso di riacutizzazione delle alterazioni della funzionalità epatica o nei pazienti con malattia epatica in fase attiva, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare lo stato funzionale del fegato nei pazienti che assumono carbamazepina possono essere fuori dai limiti normali, in particolare la gamma-glutamiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all’induzione degli enzimi epatici. L’induzione degli enzimi può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione all’interruzione della carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi dovute all’uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, è necessario esaminare urgentemente il paziente e sospendere temporaneamente il trattamento con carbamazepina fino all’ottenimento dei risultati dell’esame.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale, effettuare un esame delle urine e determinare il livello di azotemia all’inizio e periodicamente durante il corso della terapia.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l’uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti con terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni due settimane, poi a intervalli mensili durante i primi tre mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Ciò riguarda soprattutto i pazienti anziani. In questo caso, si deve limitare l’assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei, pertanto è necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo.

Effetti anticolinergici. La carbamazepina ha una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia. Nei pazienti con glaucoma, la pressione intraoculare deve essere misurata regolarmente.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibilità di attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, confusione mentale o agitazione.

Avvertenza: se la carbamazepina viene utilizzata per prevenire crisi convulsive nel sindrome da astinenza da alcol, il farmaco deve sempre essere somministrato in condizioni ospedaliere.

Si deve considerare che gli effetti avversi della carbamazepina possono essere simili ai sintomi di astinenza da alcol. Questo aspetto deve essere tenuto presente durante il trattamento con Finlepsin® di pazienti con sindrome da astinenza da alcol.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati segnalati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici. Un’analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di sviluppo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con la carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. Sono state osservate emorragie intermestruali in donne che assumevano contemporaneamente contraccettivi ormonali e carbamazepina.

Donne in età fertile. La carbamazepina, se assunta durante la gravidanza, può danneggiare il feto. L’esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo.

La carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile, a meno che, dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritenga che il beneficio superi i rischi. Le donne in età fertile devono essere completamente informate del possibile rischio per il feto se la carbamazepina viene utilizzata durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina in una donna in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento. A causa dell’induzione degli enzimi, la carbamazepina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico per l’uso di altri metodi contraccettivi efficaci.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di esserlo mentre assumono carbamazepina.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma sanguigno, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma sanguigno ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza delle crisi, verifica dell’aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell’assorbimento, sospetta tossicità e nell’uso di più farmaci.

Se in situazioni eccezionali Finlepsin® deve essere utilizzato contemporaneamente al litio per la prevenzione di crisi maniaco-depressive (ciò può essere necessario se la terapia con litio è poco efficace), si deve evitare l’interazione controllando la concentrazione di carbamazepina nel plasma sanguigno. La concentrazione di carbamazepina deve essere di 8 µg/ml, il livello di litio deve essere mantenuto entro stretti limiti terapeutici da 0,3 a 0,8 mEq/l e il paziente non deve ricevere terapia con neurolettici nelle precedenti 8 settimane e non deve riceverla attualmente.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione del farmaco. L’interruzione improvvisa del farmaco può provocare crisi; pertanto, la carbamazepina deve essere sospesa gradualmente nel periodo di 6 mesi. Se necessario, in caso di interruzione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire in concomitanza con un’adeguata terapia (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Incidenti di caduta. Il trattamento con carbamazepina può essere associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia, che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Nei pazienti con malattie o condizioni che causano tali alterazioni o con l’uso di farmaci che aggravano tali condizioni, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento prolungato con carbamazepina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile. La carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile, tranne nei casi in cui il possibile beneficio supera i rischi e dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il rischio di possibile danno al feto se la carbamazepina viene utilizzata durante la gravidanza e, di conseguenza, comprendere l’importanza della pianificazione della gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina in una donna in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento. A causa dell’induzione degli enzimi, la carbamazepina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico per l’uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (come un dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi che si completano a vicenda, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione.

Gravidanza. Sono state segnalate morti fetali, alterazioni della crescita e difetti in animali che hanno ricevuto carbamazepina durante la gravidanza.

Rischio associato all’uso di farmaci antiepilettici (FAE) in generale

Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare quelle che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere raccomandazioni mediche sui possibili rischi per il feto derivanti sia dalle crisi convulsive che dal farmaco antiepilettico.

Si deve evitare l’interruzione improvvisa della terapia con FAE, poiché ciò può portare a crisi convulsive che possono avere conseguenze gravi per la donna e per il futuro bambino.

Per il trattamento dell’epilessia durante la gravidanza, se possibile, si preferisce la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici coinvolti.

Rischi associati alla carbamazepina

La carbamazepina attraversa la placenta umana. L’esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L’esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza nell’uomo è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono stati segnalati difetti come difetti del tubo neurale (spina bifida), difetti cranio-facciali come labio e palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che interessano diversi sistemi corporei nei bambini di donne che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per questi difetti. Sono stati segnalati disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina da sola o in combinazione con altri FAE durante la gravidanza. Gli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

La carbamazepina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il possibile beneficio supera i rischi dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell’uso di carbamazepina durante la gravidanza.

I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l’uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, un’alternativa terapeutica non è accettabile e il trattamento con carbamazepina continua, si deve utilizzare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il controllo del livello del farmaco nel plasma. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 µg/ml, purché sia mantenuto il controllo sulle crisi convulsive.

È stato segnalato che alcuni farmaci antiepilettici, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero sanguigno. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nei bambini di donne in trattamento per l’epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l’assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda anche l’uso di vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e prima dell’interruzione della contraccezione per passare a un farmaco alternativo appropriato. Se una donna rimane incinta durante l’assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento con carbamazepina e considerare alternative terapeutiche.

Sono stati segnalati alcuni casi di crisi e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetito nei neonati, associati all’assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti. Questi possono anche essere manifestazioni del sindrome da astinenza nei neonati.

Allattamento. La carbamazepina attraversa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma sanguigno). I vantaggi dell’allattamento al seno con la remota probabilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno solo se il neonato è monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche, mancato aumento di peso adeguato).

Fertilità. Molto raramente sono stati segnalati casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

La capacità del paziente che assume carbamazepina (anche nel rispetto delle raccomandazioni) di reagire rapidamente (soprattutto all’inizio della terapia o durante l’aggiustamento della dose, con l’uso del farmaco ad alte dosi e/o con l’uso combinato con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC)) può essere compromessa a causa dell’insorgenza di effetti avversi sul SNC (vertigini, sonnolenza, affaticamento). Pertanto, il paziente deve essere cauto nella guida di autoveicoli o di altri macchinari e nel lavoro che richiede una posizione del corpo senza supporto. Si deve ricordare che l’assunzione di alcol riduce ulteriormente l’attenzione e prolunga il tempo di reazione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Finlepsin® va somministrato per via orale. La dose giornaliera viene generalmente suddivisa in 2-3 somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, accompagnato da una piccola quantità di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua). La compressa di Finlepsin® può essere divisa a metà. Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari, affezioni epatiche o insufficienza renale e negli anziani, può essere sufficiente una dose inferiore. Nella maggior parte dei casi, l'effetto terapeutico è ottimale quando la dose giornaliera viene suddivisa in 4-5 somministrazioni. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti appartenenti al gruppo etnico cinese Han o di origine tailandese dovrebbero, se possibile, essere sottoposti a screening per la presenza dell'allele HLA-B*1502, poiché questo allele può scatenare lo sviluppo del grave sindrome di Stevens-Johnson associato al carbamazepino.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti potenzialmente portatori dell'allele HLA-A*3101 dovrebbero, se possibile, essere sottoposti a screening per la presenza di tale allele, poiché in questi casi potrebbero manifestarsi gravi reazioni avverse, come reazioni cutanee.

Epilessia

Il trattamento deve essere avviato con una bassa dose giornaliera, che successivamente va aumentata gradualmente (adattando la dose alle esigenze individuali di ciascun paziente) fino al raggiungimento dell'effetto ottimale.

Ove possibile, Finlepsin® dovrebbe essere somministrato come monoterapia; tuttavia, quando viene utilizzato in associazione con altri farmaci, si raccomanda un analogo aumento graduale della dose. Se Finlepsin® viene aggiunto a una terapia antiepilettica già in atto, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente, mantenendo invariata la dose dei farmaci già in uso o modificandola solo se necessario.

Per determinare la dose ottimale del farmaco, può essere utile misurare la concentrazione plasmatica di carbamazepina.

In particolare, nel caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche dovrebbero essere calcolate sulla base della concentrazione plasmatica di carbamazepina e dell'efficacia clinica. I livelli terapeutici di carbamazepina sono compresi tra 4 e 12 µg/ml.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 15 anni

Dose iniziale raccomandata: 100-200 mg 1-2 volte al giorno, da aumentare gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale. La dose giornaliera è generalmente compresa tra 800 e 1200 mg. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose di Finlepsin® fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno. La dose giornaliera generalmente non supera i 1600 mg, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse.

Pazienti anziani

A causa delle interazioni farmacologiche e della diversa farmacocinetica degli antiepilettici, la dose di Finlepsin® nei pazienti anziani deve essere adattata con cautela.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni

Il trattamento può essere avviato con una dose di 100 mg al giorno, aumentando gradualmente la dose di 100 mg ogni settimana.

Generalmente, il trattamento deve essere effettuato con una dose di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (suddivisa in diverse somministrazioni).

Bambini di età compresa tra 6 e 10 anni: 400-600 mg al giorno (in 2-3 somministrazioni).

Bambini di età compresa tra 11 e 15 anni: 600-1000 mg al giorno (in 3-5 somministrazioni).

Stati maniacali acuti e trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi (bipolari)

L'intervallo di dose è compreso tra 400 e 1600 mg al giorno. In generale, la terapia deve essere condotta con una dose di 400-600 mg al giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Nel trattamento degli stati maniacali acuti, la dose di Finlepsin® deve essere aumentata piuttosto rapidamente. Nella terapia di mantenimento dei disturbi bipolari, al fine di garantire un'ottimale tollerabilità, si raccomanda un aumento graduale con dosi ridotte.

Sindrome da astinenza da alcol

La dose media è di 200 mg 3 volte al giorno. Nei casi gravi, nei primi giorni di trattamento la dose può essere aumentata (ad esempio, a 400 mg 3 volte al giorno). Nei casi di grave astinenza alcolica, il trattamento deve essere avviato con una combinazione di Finlepsin® e farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio, clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per le dosi. Al termine della fase acuta, il trattamento con Finlepsin® può proseguire come monoterapia.

Neuralgia trigemina idiopatica e neuralgia trigemina associata a sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia glossofarigea idiopatica

La dose iniziale di Finlepsin® è di 200-400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani). Tale dose deve essere aumentata gradualmente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg 3-4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg 3-4 volte al giorno è sufficiente per mantenere uno stato libero da dolore. In alcuni casi, può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento.

Bambini

Nei bambini, a causa di un'eliminazione più rapida del carbamazepina, può essere necessaria una dose più elevata (per chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Il carbamazepina in questa forma farmaceutica può essere somministrato ai bambini a partire dai 6 anni di età.

Sovradosaggio.

In caso di intossicazione, si deve considerare la possibilità di un sovradosaggio con diversi farmaci, ad esempio in caso di tentativo di suicidio.

I sintomi da sovradosaggio di carbamazepina si sono manifestati solo dopo ingestione di dosi molto elevate (da 4 a 10 g). La concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno è risultata sempre superiore a 20 µg/ml.

Sintomi. I sintomi e i disturbi osservati in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, del sistema cardiovascolare e del sistema respiratorio.

Dal punto di vista del SNC: vertigini, depressione del SNC; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, stordimento, ansia, eccitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflssia (successivamente); crisi convulsive, disturbi psicomotori, movimenti involontari, tremore, mioclonus, opistotono, ipotermia, midriasi; possibile alterazione del ritmo all'elettroencefalogramma, come rallentamento dell'attività di base e presenza di onde libere.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: depressione respiratoria (talvolta arresto respiratorio), edema polmonare.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, cianosi, aritmie e disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; blocco atrioventricolare; arresto cardiaco, accompagnato da perdita di coscienza.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, ritardo dello svuotamento gastrico, ridotta motilità del colon.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi, legata all'effetto tossico del carbamazepina.

Dal punto di vista del sistema urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione, indotta dall'effetto del carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi. Sono stati osservati casi di leucocitosi, leucopenia, neutropenia, glucosuria e chetonuria.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l'intossicazione da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Devono essere effettuate evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare a un assorbimento ritardato e alla ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. È indicato un trattamento sintomatico e di supporto in un reparto di terapia intensiva, con monitoraggio delle funzioni cardiache e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, è indicata la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, somministrazione di benzodiazepine (ad esempio, diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), limitazione dell'assunzione di liquidi e infusione endovenosa lenta e cauta di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. Queste misure possono essere utili per prevenire l'edema cerebrale. Secondo dati riportati in letteratura, non è raccomandato l'uso di barbiturici, poiché esercitano un effetto depressivo sul sistema respiratorio, specialmente nei bambini.

Si raccomanda l'effettuazione di emosorbimento su sorbenti al carbone. Sono stati riportati dati sulla mancata efficacia della diuresi forzata, dell'emodialisi e della dialisi peritoneale, poiché il carbamazepina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche.

È necessario prevedere la possibilità di un ripetersi dell'intensificazione dei sintomi da sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall'inizio, dovuta a un assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

In base alla dose, e soprattutto all'inizio del trattamento, possono manifestarsi alcuni effetti indesiderati. In generale, questi scompaiono spontaneamente entro pochi giorni o dopo una temporanea riduzione della dose. Gli effetti indesiderati osservati si verificano più frequentemente durante un trattamento combinato rispetto alla monoterapia.

All'inizio del trattamento con carbamazepina, o in caso di somministrazione di una dose iniziale molto elevata del farmaco, o nel trattamento di pazienti anziani, si possono verificare molto spesso o frequentemente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni allergiche cutanee.

Lo sviluppo di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del farmaco o di ampie fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare un monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera in dosi più piccole (ad esempio 3-4 dosi singole).

Gli effetti indesiderati si sono verificati con la seguente frequenza: molto spesso (> 1/10); spesso (≥ 1/100, < 1/10); raramente (≥ 1/1000, < 1/100); molto raramente (< 1/10000), inclusi casi isolati.

Apparato emolinfopoietico: molto spesso – leucopenia; spesso – trombocitopenia, eosinofilia; raramente – leucocitosi, linfadenopatia, carenza di acido folico; molto raramente – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle, reticolocitosi, anemia emolitica.

Apparato immunitario: raramente – ipersensibilità multiosciale di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; sintomi simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e risultati anomali dei test di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si manifestano in diverse combinazioni; possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon); molto raramente – meningite asettica con mioclonus e eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Apparato endocrino: spesso – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica dovuta all'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico (ADH), che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; molto raramente – aumento del livello ematico di prolattina con o senza sintomi clinici come galattorrea e ginecomastia; risultati anomali nei test di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento dell'ormone tireotropo, generalmente senza manifestazioni cliniche, alterazioni dei parametri del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; aumento del livello di colesterolo, inclusi lipoproteine ad alta densità, colesterolo e trigliceridi. La carbamazepina può ridurre il livello di acido folico nel siero ematico. Sono stati inoltre segnalati una riduzione del livello di vitamina B12 nel siero ematico e un aumento del livello di omocisteina indotti dalla carbamazepina.

Metabolismo e nutrizione: raramente – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raramente – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); frequenza sconosciuta – iperamonemia.

Psichiatrici: raramente – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, comportamento aggressivo, agitazione, confusione mentale; molto raramente – attivazione di un disturbo psicotico latente.

Sistema nervoso: molto spesso – vertigini, atassia, sonnolenza, debolezza generale, affaticamento aumentato; spesso – cefalea; raramente – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, asterixis, distonia, tic), nistagmo; molto raramente – discinesia orofacciale, difficoltà di pensiero, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesia, debolezza muscolare e paralisi. Sono state segnalate esacerbazioni dei sintomi della sclerosi multipla indotte dalla carbamazepina. Come con altri farmaci antiepilettici, la carbamazepina può aumentare la frequenza delle crisi epilettiche. Le crisi di tipo assenza (una particolare forma di crisi epilettica che inizia in entrambi gli emisferi cerebrali) possono essere aggravate o indotte.

Organi della vista: spesso – diplopia, disturbi dell'accomodazione (annebbiamento della vista); raramente – disturbi oculomotori; molto raramente – opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: molto raramente – disturbi dell'udito, ad esempio ronzio nelle orecchie, iperacusia, ipoacusia, alterazione della percezione dell'altezza del suono.

Apparato cardiocircolatorio: raramente – disturbi della conduzione intracardiaca, ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto raramente – bradicardia, aritmia, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, insufficienza cardiaca congestizia, peggioramento della cardiopatia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare).

Apparato respiratorio: molto raramente – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite; fibrosi polmonare. In caso di comparsa di tali reazioni di ipersensibilità, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta.

Apparato digerente: molto spesso – nausea, vomito; spesso – secchezza orale; raramente – diarrea, stipsi; molto raramente – dolore addominale; molto raramente – glossite, gengivite, stomatite, pancreatite.

Sistema epatobiliare: molto spesso – aumento del livello di gamma-glutamil transferasi (a causa dell'induzione degli enzimi epatici), generalmente senza significato clinico; spesso – aumento del livello di fosfatasi alcalina; raramente – aumento del livello di transaminasi; molto raramente – epatite di tipo colestasico, parenchimatoso (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto raramente – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto spesso – dermatite allergica, orticaria, talvolta in forma grave; raramente – dermatite esfoliativa, eritrodermia; molto raramente – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raramente – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato segnalato questo effetto indesiderato con frequenza «raramente»), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), fotosensibilità, eritema multiforme, eritema nodoso, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione aumentata, alopecia, irsutismo.

Un numero crescente di evidenze indica un legame tra marcatori genetici e l'insorgenza di reazioni avverse cutanee come SSJ, NET, DRESS, GHEP ed eruzioni maculopapulari. Nei pazienti di origine giapponese ed europea portatori dell'allele HLA-A*3101, dopo l'assunzione di carbamazepina sono state osservate reazioni di questo tipo. Un altro marcatore che mostra una forte associazione con l'insorgenza di SSJ e NET è l'allele HLA-B*1502 in persone di origine cinese (gruppo etnico Han), tailandese o provenienti da altri paesi asiatici (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Apparato muscoloscheletrico: raramente – debolezza muscolare; molto raramente – artralgia, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che può portare a osteomalacia o osteoporosi).

Renale e apparato urinario: molto raramente – nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio proteinuria, ematuria, oliguria, aumento dell'azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Apparato riproduttivo: molto raramente – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della fertilità negli uomini, alterazioni del desiderio sessuale, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero e/o della mobilità degli spermatozoi).

Disturbi generali: molto spesso – debolezza generale.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: sono stati segnalati singoli casi di cadute (associate ad atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia legati all'assunzione di carbamazepina).

Effetti indesiderati segnalati spontaneamente (frequenza sconosciuta)

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso post-commercializzazione della carbamazepina. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati; pertanto la loro frequenza è classificata come «sconosciuta».

Infezioni e infestazioni: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Apparato emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.

Sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Apparato gastrointestinale: colite.

Apparato immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Pelle e tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica acuta generalizzata (GHEP), cheratosi lichenoidi, onicomadesi.

Apparato muscoloscheletrico: fratture.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: riduzione della densità minerale ossea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister. 5 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

ul. Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.