Finlepsyn®

ULOTKA DO LEKU DO STOSOWANIA U CZŁOWIEKA Finlepsyn® (Finlepsyn®)

Skład:

substancja czynna: karbamazepina;

1 tabletka zawiera 200 mg karbamazepiny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, żelatyna, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe tabletki z dwustronną fasetą, głęboką rysą podziałową z jednej strony, wypukłe z drugiej strony, z gładką powierzchnią, gładkimi krawędziami i jednolitym wyglądem zewnętrznym.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne karboksamidu. Karbamazepina. Kod ATX N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwpadaczkowy: zakres działania preparatu Finlepsyn® obejmuje napady częściowe (proste i złożone) z wtórną generalizacją i bez niej, napady toniczno-kloniczne ogólnoustrojowe, a także kombinacje wymienionych typów napadów.

Mechanizm działania karbamazepiny – substancji czynnej preparatu – jest poznany tylko częściowo. Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych komórek nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych rozładów neuronalnych i zmniejsza przewodzenie synaptyczne impulsów pobudzających. Najprawdopodobniej głównym mechanizmem działania leku może być zapobieganie powstawaniu powtarzalnych potencjałów czynnościowych zależnych od sodu w zdepolaryzowanych neuronach poprzez blokadę kanałów sodowych zależną od czasu działania i napięcia. Podczas gdy obniżenie uwalniania glutaminianu i stabilizacja błon neuronów może wyjaśniać działanie przeciwpadaczkowe leku, efekt przeciwbłahanny karbamazepiny może wynikać z hamowania metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

Przy stosowaniu karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z epilepsją (szczególnie u dzieci i nastolatków) zaobserwowano działanie psychotropowe leku, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem pobudliwości i agresywności. Według wyników szeregu badań wpływ karbamazepiny na funkcje poznawcze i parametry psychomotoryczne zależał od dawki i był albo niejednoznaczny, albo negatywny. W innych badaniach odnotowano pozytywny wpływ leku na parametry charakteryzujące uwagę, zdolność do nauki i zapamiętywania.

Jako środek neurotroopowy Finlepsyn® jest skuteczny w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku neuropatii nerwu trójdzielnego idiopatycznej i wtórnej. Ponadto karbamazepinę stosuje się w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach, w tym w zespole rdzenia kręgowego, parestezjach pourazowych i neuropatii poherpetycznej. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg podatności na drgawki (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu. U chorych na niesłodowe cukrzycę o podłożu centralnym karbamazepina zmniejsza objętość diurezy i uczucie pragnienia.

Potwierdzono, że jako środek psychotropowy Finlepsyn® jest skuteczny w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu utrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu ze środkami neuroleptycznymi, antydepresyjnymi lub lekami litu).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym karbamazepina wchłania się nieco wolno i niemal całkowicie. Okres półtrwania wynosi 8,5 godziny i charakteryzuje się dużym zakresem (około 1,72–12 godziny). Po pojedynczym dawce maksymalna stężenie karbamazepiny w osoczu krwi u dorosłych osiągane jest po 4–16 godzinach (bardzo rzadko – po 35 godzinach), u dzieci – po około 4–6 godzinach. Stężenie karbamazepiny w osoczu krwi nie znajduje się w liniowej zależności od dawki, a przy stosowaniu wyższych dawek krzywa stężenia w osoczu ma kształt plateau.

Stężenie równowagowe osiągane jest po 2–8 dniach. Nie istnieje ścisła korelacja między dawką karbamazepiny a stężeniem równowagowym w osoczu krwi.

W odniesieniu do stężeń terapeutycznych i toksycznych karbamazepiny w osoczu krwi podaje się, że napady mogą ustąpić przy jej stężeniu w osoczu krwi 4–12 μg/ml. Stężenia leku w osoczu krwi przekraczające 20 μg/ml pogarszają obraz choroby.

Przy stężeniu substancji czynnej w osoczu krwi 5–18 μg/ml ustępuje ból w neuropatii nerwu trójdzielnego.

70–80 % karbamazepiny wiąże się z białkami osocza krwi. Część niezwiązana z białkami karbamazepiny przy jej stężeniu 50 μg/ml pozostaje stała.

48–53 % farmakologicznie aktywnego metabolitu – karbamazepiny-10,11-epoksydu – wiąże się z białkami osocza krwi. Stężenie karbamazepiny w płynie mózgowo- rdzeniowym wynosi 33 % stężenia w osoczu krwi.

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki.

Po przyjęciu pojedynczej dawki karbamazepina wydala się z osocza krwi z okresem półtrwania 36 godzin. Przy długotrwałym leczeniu okres półtrwania zmniejsza się o 50 % z powodu indukcji enzymów mikrosomalnych w wątrobie.

U zdrowych ludzi całkowity klirens osocza wynosi około 19,8 ml/godz/kg, u chorych przy monoterapii – około 54,6 ml/godz/kg, u chorych przy leczeniu skojarzonym – około 113,3 ml/godz/kg. Po jednorazowym doustnym przyjęciu karbamazepiny 72 % dawki w postaci metabolitów wydala się z organizmu przez nerki. Pozostałe 28 % wydala się z kałem, częściowo w postaci niezmienionej. Tylko 2–3 % substancji wydalanej z moczem to karbamazepina w postaci niezmienionej.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Dzieci. U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny do utrzymania stężeń terapeutycznych może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny (przeliczonych na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma danych wskazujących na to, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Dotychczas nie ma danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną generalizacją lub bez niej;
  • napady toniczno-kloniczne ogólnoustrojowe;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.

Finlepsyn® może być stosowany jako monoterapia, jak również w ramach terapii skojarzonej.

• Ostry stan maniakalny; leczenie wspierające w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania zaostrzeniom lub złagodzenia objawów klinicznych zaostrzenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Nieprzewidywalna neuralgia nerwu trójdzielnego i neuralgia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa).
• Nieprzewidywalna neuralgia nerwu językowo-gardłowego.

Przeciwwskazania.

Finlepsyn® nie powinien być stosowany:

• u chorych z ustaloną nadwrażliwością na karbamazepinę lub na leki podobne pod względem chemicznym (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), lub na inne składniki preparatu;
• u chorych z blokiem przedsionkowo-komorowym;
• u chorych z wcześniejszym stłumieniem szpiku kostnego;
• u chorych z porfirią wątrobową (np. ostrą porfiwią przerywaną, porfiwią mieszaną, późną porfiwią skóry) w wywiadzie;
• w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) oraz przez 14 dni po zakończeniu ich stosowania;
• w połączeniu z worykonazolem, ponieważ leczenie może być nieskuteczne.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksykarbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi, co z kolei może powodować rozwój działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie zakończenie stosowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów faz I i II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków w osoczu krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4, poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-transdiolowych pochodnych karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia 10,11-epoksykarbamazepiny w osoczu krwi.

Leki, które mogą podnosić stężenie karbamazepiny w osoczu krwi

Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny w osoczu krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie w osoczu krwi podczas jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, dżozamycyna, klaritromycyna), cyprofloksacyna.

Leki przeciwdepresyjne: dezypromina, fluoksetyna, fluwoksymina, nefazodon, paroksetyna, wiloaksazyna, trazodon.

Środki przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryna.

Środki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, fluwokonazol, worykonazol). Chorym, którzy otrzymują leczenie worykonazolem lub itrakonazolem, mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Środki przeciwhistaminowe: terfenadyna, loratadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loxapina, kwekciapina.

Leki przeciwbólowe: izoniazyd.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy w leczeniu HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Leki sercowo-naczyniowe: werapamil, diltiazem.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego: cyklosporyna, omeprazol.

Miorelaksanta: oksybubynina, dantrolen.

Środki przeciwagregacyjne: tyklopidyna.

Inne substancje: niacynamid (u dorosłych tylko w wysokich dawkach), sok grejpfrutowy.

Leki, które mogą podnosić stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi

Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi może powodować rozwój działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę karbamazepiny należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować stężenie leku w osoczu krwi, jeśli Finlepsyn® jest stosowany jednocześnie z następującymi lekami: loxapina, kwekciapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamid, brivaraceta i walpromid.

Leki, które mogą obniżać stężenie karbamazepiny w osoczu krwi

Może być konieczna korekta dawki leku Finlepsyn® przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Środki przeciwpadaczkowe: felbamid, metuksymid, okskarbazepina, fenylobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się skorygować stężenie fenytoiny w osoczu krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na ten temat są sprzeczne).

Środki przeciwnowotworowe: doksorubicyna, cisplatyna.

Leki przeciwbólowe: ryfampicyna.

Bronchodilatatory lub leki przeciwasma: teofilina, aminofilina.

Środki dermatologiczne: izotretynoina.

Inne: leki zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwpadaczkowego działania karbamazepiny. W związku z tym dawkę karbamazepiny należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina zmienia biodostępność i/lub klirens karbamazepiny i 10,11-epoksykarbamazepiny; należy monitorować stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Wpływ karbamazepiny na stężenie jednoczesnie stosowanych leków w osoczu krwi

Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków w osoczu krwi i osłabiać lub niwelować ich działanie. Może być konieczna korekta dawkowania poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), tramadol, fenazon (antypiryna).

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulanta: doustne leki przeciwkrzepne (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol, acenokumarol).

Leki przeciwdepresyjne: bupropion, cytalopram, mienseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozaprymina).

Środki przeciwwymiotne: aperpitan.

Środki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, eslikarbazepina, etosuksymid, felbamid, primidon, lamotrygina, okskarbazepina, tiagabina, topiramata, kwas walproinowy, zonisamid. Pod wpływem karbamazepiny mogą wzrastać lub maleć stężenia fenytoiny w osoczu krwi. W wyjątkowych przypadkach może to prowadzić do stanu dezorientacji i nawet śpiączki. Istnieją nieliczne doniesienia o wzroście stężenia mefenytoiny w osoczu krwi.

Środki przeciwgrzybicze: worykonazol, itrakonazol, ketokonazol. Chorym, którzy otrzymują leczenie worykonazolem lub itrakonazolem, mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Środki antyhelmintyczne: prazkwantel, albendazol.

Środki przeciwnowotworowe: imatinib, cyklofosfamid, lapatylib, temsyrorymus.

Leki neuroleptyczne: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, ryspirydon, kwekciapina, ziprazydon, arytypiprazol, paliperidon.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy w leczeniu HIV (np. rytonawir, indynawir, sakwinawir).

Środki przeciwlękowe: midazolam, alprazolam.

Bronchodilatatory lub leki przeciwasma: teofilina.

Środki antykoncepcyjne: doustne środki antykoncepcyjne. U pacjentek stosujących doustne środki antykoncepcyjne może zmniejszyć się skuteczność antykoncepcji i niespodziewanie może wystąpić krwawienie międzymiesiączkowe. Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod antykoncepcji.

Leki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, derywaty, izradypina, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, lawastatyna, cyrywastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: prednizolon, dexametazon.

Środki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: tadalafil.

Immunosupresanta: cyklosporyna, ewerolimus, tacrolymus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyroksyna.

Inne: buprenorfina, gestrynon, tybolon, toremifeno, mienseryna, sertalina.

Połączenia leków, które wymagają osobnego rozważenia

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazidu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazidu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (w przypadku ostatniej kombinacji – nawet przy poziomach terapeutycznych w osoczu krwi).

Skombinowane stosowanie leku Finlepsyn® z większością diuretyków (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie niepolaryzujących relaksantów mięśniowych (np. pancuronium). Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki tych leków, a pacjenci wymagają dokładnego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwano zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożywania alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi lekami przeciwkrzepnymi o działaniu bezpośrednim (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżenia stężenia doustnych leków przeciwkrzepnych o działaniu bezpośrednim w osoczu krwi i, w ten sposób, do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie, wymagana jest dokładna kontrola stanu pacjenta pod kątem objawów i symptomów zakrzepicy.

Inne interakcje

Działanie neurotoksyczne może być nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny i soli litu. Należy przeprowadzać dokładny monitoring stężenia obu leków. Pacjenci nie powinni stosować neuroleptyków przez 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną, jak i bezpośrednio podczas leczenia karbamazepiną.

Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące objawy neurotoksyczności: niestabilny chód, ataksja, poziomy nystagmus, nadmierne odruchy, skurcze mięśni.

W literaturze są doniesienia o tym, że przy stosowaniu karbamazepiny u pacjentów, którzy przyjmują neuroleptyki, zwiększa się ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu Stevensa-Johnsona.

Karbamazepina może nasilać eliminację hormonów tarczycy, prowadząc tym samym do zwiększenia zapotrzebowania na te hormony u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Należy oznaczyć stężenie hormonów tarczycy na początku i na końcu leczenia u pacjentów stosujących zastępcze leczenie hormonami tarczycy. Może być konieczna korekta dawki hormonów. Funkcja tarczycy może ulec zmianie, szczególnie podczas jednoczesnego przyjmowania karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych (np. fenylobarbital).

W przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny z inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (np. z fluoksetyną) może rozwinąć się zespół serotoniny.

Finlepsyn**®** nie powinien być stosowany w połączeniu z nefazodonem (lek przeciwdepresyjny), ponieważ może spowodować istotne obniżenie stężenia nefazodonu w osoczu krwi i całkowitą utratę jego skuteczności. Przy jednoczesnym przyjmowaniu nefazodonu i leku Finlepsyn**®** zwiększa się stężenie karbamazepiny w osoczu krwi i zmniejsza się stężenie jego aktywnego metabolitu, 10,11-epoksykarbamazepiny.

Przy jednoczesnym przyjmowaniu karbamazepiny z lekami przeciwarytmicznymi, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub erytromycyną zwiększa się ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodnictwa mięśnia sercowego.

Przeciwwskazana interakcja

Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie podobna do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, Finlepsyn® nie powinien być stosowany jednocześnie z inhibitorami MAO. Między rozpoczęciem przyjmowania karbamazepiny a zakończeniem przyjmowania inhibitorów MAO powinno upłynąć co najmniej dwa tygodnie lub więcej, jeśli pozwala na to stan kliniczny pacjenta.

Wpływ na badania serologiczne

Karbamazepina może dawać fałszywie dodatni wynik analizy HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w celu oznaczenia stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i karbamazepina-10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie dodatni wynik immunologicznego testu fluorescencji polaryzacyjnej w celu oznaczenia stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Karbamazepinę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, po wcześniejszej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami funkcji serca, wątroby lub nerek, z zaburzeniami gospodarki sodowej, z dystrofią miotoniczną, z wcześniejszymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki, lub u pacjentów z przerwanymi cyklami terapii karbamazepiną.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo podczas terapii.

Karbamazepina wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym wywołaniu ukrytych psychóz, a u pacjentów w podeszłym wieku – o możliwym wywołaniu dezorientacji i rozwoju niepokoju.

Preparat jest zazwyczaj nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Istnieją pojedyncze przypadki, w których u pacjentów z atypowymi absansami wystąpiło nasilenie napadów. Finlepsyn® nie powinien być stosowany u pacjentów z absansami.

Efekty hematologiczne. Stosowanie leku wiązano z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej, jednakże z uwagi na bardzo niską częstość występowania tych stanów trudno jest ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji skórnych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak uczucie gorąca, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plam krwotocznych lub purpury hemoragicznej, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Skład morfologiczny krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, następnie kontrolować co tydzień przez pierwszy miesiąc, a później raz na miesiąc. Po 6 miesiącach leczenia wystarczy wykonywać 2–4 badania rocznie. Jeśli podczas terapii stwierdza się istotne zmniejszenie liczby leukocytów lub trombocytów, stan pacjenta należy dokładnie monitorować, a także wykonywać regularne ogólne badanie krwi. Leczenie karbamazepiną należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym (np. gorączce, bólowi gardła) leukopenia. Stosowanie karbamazepiny należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Okazjonalnie lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby trombocytów lub leukocytów w wyniku przyjmowania karbamazepiny. Jednakże większość tych przypadków potwierdza ich tymczasowy charakter i nie wskazuje na rozwój anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo podczas jej trwania należy wykonywać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby trombocytów (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia hemoglobiny). Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpi leukopenia (głównie neutropenia), trombocytopenia, w tym towarzysząca objawom alergii, podwyższonej temperaturze ciała, bólowi gardła, siniakom na skórze lub krwotokom.

Z uwagi na występowanie niepożądanych reakcji, o których mowa powyżej, oraz reakcji nadwrażliwości, należy monitorować skład morfologiczny krwi, funkcję nerek i wątroby, stężenie karbamazepiny we krwi oraz stężenie innych leków przeciwpadaczkowych podczas terapii skojarzonej, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Badanie krwi w krótkich odstępach czasu (co tydzień) jest wymagane w przypadku wystąpienia: podwyższonej temperatury ciała, infekcji, wysypki skórnej, uczucia zmęczenia, bólu gardła, owrzodzeń w jamie ustnej, siniaków, wzrostu aktywności aminotransferaz, obniżenia liczby leukocytów ˂ 3000/mm³ lub granulocytów ˂ 1500/mm³, obniżenia liczby trombocytów ˂ 125000/mm³, obniżenia liczby retikulocytów ˂ 0,3 % = 20000/mm³, wzrostu stężenia żelaza w osoczu krwi ˃ 150 µg%.

Przerywanie stosowania karbamazepiny jest wymagane w przypadku: siniaków lub krwotoków pęcherzykowych, niewydolności wątroby, obniżenia liczby erytrocytów ˂ 4000000/mm³, obniżenia hematokrytu ˂ 32 %, obniżenia stężenia hemoglobiny poniżej 11 g%, obniżenia liczby leukocytów ˂ 2000/mm³ oraz odpowiednio granulocytów ˂ 1000/mm³ lub trombocytów ˂ 80000/mm³, objawowych zaburzeń krwiotworzenia.

Ciężkie reakcje skórne. Ciężkie reakcje skórne, w tym toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół
Stevensa-Johnsona (ZSJ), występują bardzo rzadko podczas stosowania karbamazepiny. Pacjenci z ciężkimi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN występuje w pierwszych miesiącach leczenia karbamazepiną. Szacuje się, że te reakcje skórne występują u 1–6 na 10000 nowych pacjentów w krajach o dominującym składzie etnicznym europejskim. Jednakże u pacjentów z niektórych krajów Azji ryzyko może być około 10 razy wyższe. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na ciężkie reakcje skórne, takie jak ZSJ, zespół Lyella / TEN (np. postępująca wysypka skórna towarzysząca powstawaniu pęcherzy lub zmian błon śluzowych), stosowanie karbamazepiny należy natychmiast przerwać i zastosować terapię alternatywną. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach wskazujących na reakcję nadwrażliwości oraz dokładnie monitorować w celu wykrycia reakcji skórnych.

Najlepsze wyniki leczenia ZSJ i TEN osiąga się dzięki wczesnemu wykryciu i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszystkich leków, które mogą być ich przyczyną. Wczesne przerwanie jest związane z lepszym rokowaniem.

W przypadku wystąpienia u pacjenta ZSJ lub TEN związanych ze stosowaniem karbamazepiny, ponownego rozpoczynania leczenia karbamazepiną nie należy podejmować.

Farmakogenomika

Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na reakcje niepożądane związane z układem immunologicznym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Wyższa częstość doniesień o rozwoju ZSJ (rzadsza niż bardzo rzadka) charakterystyczna jest dla niektórych krajów Azji (np. Tajwan, Malezja, Filipiny), gdzie dominuje allel (HLA)-B*1502. Odsetek nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach, w Tajlandii, Hongkongu i Malezji, około 10% na Tajwanie, niemal 4% w północnym Chinach, około 2–4% w południowej Azji (w tym Indiach) i mniej niż 1% w Japonii i Korei. Rozprzestrzenienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie wśród populacji europejskiej, afrykańskiej, rdzennych mieszkańców Ameryki i populacji latynoamerykańskiej.

U pacjentów uznawanych za należących do grupy ryzyka pod względem genetycznym, przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli wynik testu pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 jest pozytywny, leczenie karbamazepiną nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i uzyskali negatywny wynik wobec (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje mogą wystąpić.

Do chwili obecnej z powodu braku danych nie jest dokładnie znane, czy wszyscy ludzie pochodzenia południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich przyjmujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z rozwojem ZSJ/TEN, u pacjentów z allelem (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów z narodowości, w których odsetek allelu (HLA)-B*1502 jest niski. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u osób, które już przyjmują karbamazepinę, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

U pacjentów o uznanej rasie europejskiej nie stwierdzono związku między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem ZSJ.

Związek z (HLA)-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak ZSJ, TEN, wypadowy lekowy z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna pustulacja egzantematyczna (OGEP), wysypki makulopapularne u osób pochodzenia europejskiego i Japończyków.

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 istotnie różni się w poszczególnych grupach etnicznych. Wśród Europejczyków wynosi ona 2–5%, a wśród Japończyków ≈10%.

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (głównie łagodnego stopnia) z 5% wśród wszystkich grup pacjentów do 26% u osób pochodzenia europejskiego, podczas gdy brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko, o którym mowa powyżej, z 5% do 3,8%.

Brakuje wystarczających danych potwierdzających zalecenie przeprowadzania badań HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną.

Jeśli analiza wykaże obecność allelu HLA-A*3101 u pacjentów pochodzenia europejskiego lub Japończyków, możliwość zastosowania karbamazepiny należy rozważyć, jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia współistniejąca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie został zbadany.

Inne reakcje skórne. Możliwy jest również rozwój przemijających i niegroźnych dla zdrowia lekkich reakcji skórnych, np. izolowanej egzantemy makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach, zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji skórnych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od lekkich, przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku, jeśli reakcja pogorszy się po jego kontynuowaniu.

Obecność u pacjenta allelu (HLA)-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednakże nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Podczas leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać przebywania na słońcu z uwagi na fotouczulenie.

Nadwrażliwość. Karbamazepina może wywołać rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artralgią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby oraz zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zniknięciem wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), które mogą występować w różnych kombinacjach.

Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, okrężnica).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że u około 25–30% takich pacjentów mogą również występować reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Ogólnie, w przypadku pojawienia się objawów i objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie karbamazepiny należy natychmiast przerwać.

Może wystąpić krzyżowa nadwrażliwość podczas stosowania karbamazepiny i leków przeciwpadaczkowych z grupy aromatycznej (np. fenytoina, primidon, fenylobarbital).

Napady. Karbamazepinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi, obejmującymi absansy (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie karbamazepiny należy natychmiast przerwać. Zwiększenie częstości napadów jest możliwe podczas przejścia z postaci doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. Podczas terapii lekiem należy ocenić funkcję wątroby na początku i okresowo podczas leczenia, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku zaostrzenia zaburzeń funkcji wątroby lub u pacjentów z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Niektóre parametry badań laboratoryjnych oceniające funkcję wątroby u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza (GGT). Ma to prawdopodobnie związek z indukcją enzymów wątrobowych. Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu stężenia fosfatazy alkalicznej. Takie zwiększenie funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby związane ze stosowaniem karbamazepiny występują bardzo rzadko. W przypadku wystąpienia objawów i objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie karbamazepiną wstrzymać do uzyskania wyników badań.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek, badanie moczu, oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo podczas terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii podczas stosowania karbamazepiny. U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek związanymi z obniżonym stężeniem sodu lub u pacjentów z terapią współistniejącą lekami obniżającymi stężenie sodu (np. diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego) przed leczeniem należy zmierzyć stężenie sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to szczególnie pacjentów w podeszłym wieku. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreozę. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym może być konieczne zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą.

Efekty antycholinergicze. Karbamazepina wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. Dlatego pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem podczas terapii. U pacjentów z jaskrą należy regularnie mierzyć ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym nasileniu ukrytego psychózy i u pacjentów w podeszłym wieku – dezorientacji lub pobudzenia.

Ostrzeżenie: jeśli karbamazepinę stosuje się w celu zapobiegania napadom padaczkowym w zespole abstynencyjnym alkoholowym, lek należy zawsze stosować w warunkach szpitalnych.

Należy wziąć pod uwagę, że niepożądane reakcje karbamazepiny mogą przypominać objawy abstynencji alkoholowej. Należy pamiętać o tym podczas leczenia preparatem Finlepsyn® pacjentów z zespołem abstynencyjnym alkoholowym.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka doniesień o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Metaanaliza danych uzyskanych w badaniach placebo-kontrolowanych z lekami przeciwpadaczkowymi wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększenia ryzyka myśli i zachowań samobójczych dla karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Efekty endokrynologiczne. U kobiet obserwowano krwawienia międzymiesiączkowe podczas jednoczesnego stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych i karbamazepiny.

Kobiety w wieku rozrodczym. Karbamazepina stosowana przez ciężarne kobiety może szkodzić płodowi. Wpływy prenatalne karbamazepiny mogą zwiększać ryzyko poważnych wad rozwojowych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych.

Karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, chyba że po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia uznano, że korzyści przewyższają ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym należy w pełni poinformować o możliwym ryzyku dla płodu podczas stosowania karbamazepiny w ciąży.

Zanim rozpocznie się leczenie karbamazepiną u kobiety w wieku rozrodczym, należy wykonać test ciążowy.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności terapeutycznej środków antykoncepcyjnych hormonalnych, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić skonsultowanie się z lekarzem, gdy planują zajść w ciążę, aby omówić przejście na alternatywne opcje leczenia przed poczęciem i przed odstawieniem antykoncepcji.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub uważają, że są w ciąży, i przyjmują karbamazepinę.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym zwiększeniu częstości napadów, sprawdzeniu przestrzegania zaleceń przez pacjenta, w ciąży, podczas leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Jeśli w wyjątkowych sytuacjach Finlepsyn® musi być stosowany jednocześnie z litem w celu zapobiegania napadom maniakalno-depresyjnym (może to być konieczne, jeśli terapia litem jest mało skuteczna), należy unikać interakcji poprzez kontrolę stężenia karbamazepiny w osoczu krwi. Stężenie karbamazepiny powinno wynosić 8 µg/ml, stężenie litu powinno być w wąskich granicach terapeutycznych od 0,3 do 0,8 mval/l, a pacjent nie powinien otrzymywać leczenia neuroleptykami w ciągu ostatnich 8 tygodni i nie powinien ich otrzymywać w chwili obecnej.

Zmniejszanie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może wywołać napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez 6 miesięcy. W razie konieczności natychmiastowego odstawienia leku pacjentom z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy realizować na tle terapii odpowiednimi lekami (np. diazepamu dożylne, doodbytnie lub fenytoinę dożylnie).

Upadki. Leczenie karbamazepiną może być związane z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia, co może prowadzić do upadków i, jako konsekwencja, złamaniom lub innym urazom. U pacjentów z chorobami lub stanami sprzyjającymi powyższym zaburzeniom lub przy stosowaniu leków nasilających te stany należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków podczas długotrwałego leczenia karbamazepiną.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko i po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko możliwego szkodzenia płodowi, jeśli karbamazepina jest stosowana w ciąży, a zatem rozumieć znaczenie planowania ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną u kobiety w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności terapeutycznej środków antykoncepcyjnych hormonalnych, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaczniczą) lub dwie metody antykoncepcji, które wzajemnie się uzupełniają, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności z zaangażowaniem pacjentki w dyskusję.

<Ciąża. Istnieją doniesienia o śmierci płodu, zaburzeniach wzrostu i wadach u zwierząt, które przyjmowały karbamazepinę w czasie ciąży.

Ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP) ogólnie

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielić porad medycznych dotyczących możliwych ryzyk dla płodu, wywołanych zarówno napadami padaczkowymi, jak i lekiem przeciwpadaczkowym.

Należy unikać nagłego przerwania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

W leczeniu padaczki w ciąży, jeśli to możliwe, preferuje się monoterapię, ponieważ terapia kilkoma LPP może być związana z wyższym ryzykiem wad rozwojowych niż monoterapia, w zależności od stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyka związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez łożysko człowieka. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększać ryzyko wad rozwojowych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży u człowieka wiąże się z częstością poważnych wad rozwojowych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, której częstość wynosi 2–3%. U dzieci kobiet, które stosowały karbamazepinę w czasie ciąży, donoszono o takich wadach rozwojowych jak wady rurki nerwowej (spina bifida), wady czaszkowo-twarzowe, takie jak warga i podniebienie wilcze, wady sercowo-naczyniowe, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie dotyczących różnych układów organizmu. Zaleca się specjalistyczną opiekę prenatalną w przypadku tych wad rozwojowych. Donoszono o zaburzeniach rozwoju układu nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które stosowały karbamazepinę oddzielnie lub w połączeniu z innymi LPP w czasie ciąży. Badania związane z ryzykiem zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie karbamazepiny w czasie ciąży są sprzeczne, i nie można wykluczyć ryzyka.

Karbamazepiny nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyka związane ze stosowaniem karbamazepiny w ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wad rozwojowych podczas stosowania karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści alternatywna opcja leczenia jest nieakceptowalna, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny i zaleca się kontrolę stężenia leku w osoczu. Stężenie w osoczu może być utrzymywane w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 µg/ml pod warunkiem zachowania kontroli nad napadami padaczkowymi.

Donoszono, że niektóre leki przeciwpadaczkowe, takie jak karbamazepina, obniżają stężenie folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości wad rozwojowych u dzieci kobiet leczonych padaczką. Przed i podczas ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków, zaleca się również stosowanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży, a także noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby przejść na odpowiedni lek alternatywny przed poczęciem i przed odstawieniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie karbamazepiną i rozważyć alternatywne opcje leczenia.

Znane są pojedyncze przypadki napadów i/lub zahamowania oddychania u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych. Mogą to być również objawy zespołu odstawienia u noworodków.

Karmienie piersią. Karbamazepina przenika do mleka matki (25–60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległym prawdopodobieństwie wystąpienia efektów niepożądanych u noworodka należy dokładnie rozważyć. Matkom przyjmującym karbamazepinę można karmić piersią tylko wtedy, gdy nad noworodkiem obserwuje się rozwój możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych, braku odpowiedniego przyrostu masy ciała).

Plodność. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchyleń od normy parametrów spermatogenezy.

Wpływ na zdolność do szybkiej reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Zdolność pacjenta przyjmującego karbamazepinę (nawet zgodnie z zaleceniami) do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki, przy stosowaniu leku w wysokich dawkach i/lub przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)) może być zaburzona w wyniku wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony OUN (zawroty głowy, senność, zmęczenie). Dlatego przy prowadzeniu samochodu lub innych urządzeń mechanicznych i pracy wymagającej pozycji ciała bez podparcia pacjent powinien być ostrożny. Należy pamiętać, że spożycie alkoholu jeszcze bardziej osłabia uwagę i wydłuża czas reakcji.

Sposób stosowania i dawki.

Finlepsyn® należy przyjmować doustnie. Zwykle dzienną dawkę leku rozdziela się na 2–3 dawki. Lek można przyjmować podczas lub po posiłku, jak również w odstępach między posiłkami, popijając niewielką ilością płynu (np. szklanką wody). Tabletkę Finlepsynu® można podzielić na pół. U pacjentów z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami wątroby lub niewydolnością nerek oraz u osób starszych może okazać się wystarczająca niższa dawka. W większości przypadków dobry efekt uzyskuje się, gdy dzienną dawkę podzieli się na 4–5 dawek. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci należący do chińskiej grupy etnicznej Han lub pacjenci pochodzenia tajskiego powinni, jeśli to możliwe, poddać się badaniu w celu wykrycia obecności HLA-B*1502, ponieważ ten allel może sprowokować rozwój ciężkiego związanego z karbamazepiną zespołu Stevensa–Johnsona.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy pod względem pochodzenia potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101, powinni, jeśli to możliwe, poddać się badaniu w celu wykrycia tego allelu, ponieważ w takim przypadku może dojść do rozwoju ciężkich działań niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Epilepsja

Leczenie należy rozpoczynać od stosowania niskiej dawki dobowej, którą następnie należy powoli zwiększać (dostosowując do potrzeb konkretnego pacjenta) aż do osiągnięcia optymalnego efektu.

Jeśli jest to możliwe, Finlepsyn® należy stosować jako monoterapię, jednak w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami zaleca się taki sam stopniowy wzrost dawki leku. Jeśli Finlepsyn® dodaje się do istniejącej terapii przeciwpadaczkowej, dawkę leku należy zwiększać stopniowo, nie zmieniając lub dostosowując w razie potrzeby dawek stosowanych leków.

W celu doboru optymalnej dawki leku może okazać się pomocne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi oraz skuteczności leczenia. Terapeutyczne stężenia karbamazepiny mieszczą się w przedziale 4–12 μg/ml.

Dorośli i dzieci powyżej 15. roku życia

Zalecana dawka początkowa – 100–200 mg 1–2 razy dziennie, następnie dawkę należy stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu. Zwykle dawka dzienna wynosi 800–1200 mg. Niektórym pacjentom może być potrzebna dawka Finlepsynu®, dochodząca do 1600 mg lub nawet 2000 mg dziennie. Dawka dzienna zazwyczaj nie powinna przekraczać 1600 mg, ponieważ rośnie wówczas ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Pacjenci w wieku starszym

Ze względu na interakcje lekowe oraz różną farmakokinetykę leków przeciwpadaczkowych, dawki Finlepsynu® u pacjentów w wieku starszym należy dobrać ostrożnie.

Dzieci powyżej 6. roku życia

Leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg dziennie; dawkę należy stopniowo zwiększać – co tydzień o 100 mg.

Zwykle leczenie należy prowadzić dawką 10–20 mg/kg masy ciała dziennie (w kilku dawkach).

Dzieci w wieku 6–10 lat – 400–600 mg dziennie (w 2–3 dawkach).

Dzieci w wieku 11–15 lat – 600–1000 mg dziennie (w 3–5 dawkach).

Ostre stany maniakalne i leczenie utrzymujące zaburzeń afektywnych (bipolarnych)

Zakres dawek wynosi od 400 do 1600 mg dziennie. Ogólnie terapię należy prowadzić w dawce 400–600 mg dziennie w 2–3 dawkach.

Podczas leczenia ostrych stanów maniakalnych dawkę Finlepsynu® należy zwiększać dość szybko. W przypadku leczenia utrzymującego zaburzeń dwubiegunowych w celu zapewnienia optymalnej tolerancji leku zaleca się stopniowe zwiększanie małych dawek.

Zespół abstynencyjny alkoholowy

Średnia dawka wynosi 200 mg 3 razy dziennie. W ciężkich przypadkach w ciągu pierwszych kilku dni dawkę można zwiększyć (np. do dawki 400 mg 3 razy dziennie). W przypadku ciężkich przejawów abstynencji alkoholowej leczenie należy rozpocząć od połączenia Finlepsynu® z lekami uspokajająco-senno-działającymi (np. z klometiazolem, chlorodiazepoksydem), przestrzegając powyższych wskazówek dotyczących dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenie Finlepsynem® można kontynuować jako monoterapię.

Neuralgia idiopatyczna nerwu trójdzielnego i neuralgia nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowa i atypowa). Neuralgia idiopatyczna nerwu strzałkowego

Początkowa dawka leku Finlepsyn® wynosi 200–400 mg dziennie (100 mg 2 razy dziennie u pacjentów w wieku starszym). Należy ją powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zwykle do dawki 200 mg 3–4 razy dziennie). U większości pacjentów dawka leku 200 mg 3–4 razy dziennie jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dzienna dawka leku 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej.

Dzieci

Ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny dzieci mogą wymagać stosowania wyższych dawek leku (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Karbamazepinę w tej postaci leku można podawać dzieciom powyżej 6. roku życia.

Przedawkowanie.

W przypadku wystąpienia zatrucia należy wziąć pod uwagę możliwość przedawkowania różnych leków, np. w celu samobójstwa.

Objawy przedawkowania karbamazepiny obserwowano tylko po przyjęciu bardzo wysokich dawek leku (od 4 do 10 g). Stężenie leku w osoczu krwi zawsze było > 20 μg/ml.

Objawy. Objawy i dolegliwości występujące przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie układu nerwowego środkowego, sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Ze strony OUN: zawroty głowy, depresja funkcji OUN; dezorientacja, stłumienie świadomości, senność, stupor, niepokój, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, nystagmus, ataksja, dyskinezja, nadmierna refleksyjność (początkowo), osłabienie odruchów (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mimowolne ruchy, drżenie, mioklonus, opistotonus, hipotermia, midriaza; możliwe zaburzenia rytmu w badaniu EEG, takie jak spowolnienie rytmu podstawowego i obecność wolnych fal.

Ze strony układu oddechowego: depresja oddychania (czasem – zatrzymanie oddychania), obrzęk płuc.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: tachykardia, hipotensja tętnicza, czasem – nadciśnienie tętnicze, sinica, zaburzenia rytmu i przewodnictwa z poszerzeniem kompleksu QRS; blok przedsionkowo-komorowy; zatrzymanie serca towarzyszące utracie przytomności.

Ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, opóźnienie opróżniania żołądka, obniżona perystaltyka okrężnicy.

Ze strony układu kostno-szkieletowego: odnotowano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Ze strony układu moczowego: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny przypominającym działanie hormonu antydiuretycznego.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: hiponatremia, możliwy kwasobłonnik metaboliczny, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej. Obserwowano przypadki leukocytozy, leukopenii, neutropenii, glukozurii i cetonurii.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Należy przeprowadzić oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Należy przeprowadzić ewakuację zawartości żołądka, przemywanie żołądka, zastosowanie węgla aktywnego. Późne opróżnienie żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji. Należy stosować leczenie objawowe wspierające w warunkach oddziału intensywnej terapii, monitorować funkcje serca, starannie korygować zaburzenia elektrolitowe.

Oсобiste rekomendacje. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku wystąpienia drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenylobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (intoksycjacji wodnej) – ograniczenie podawania płynów, powolna, ostrożna dożylana infuzja 0,9% roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu. Zgodnie z danymi literaturowymi, nie zaleca się stosowania barbituranów ze względu na ich depresyjny wpływ na układ oddechowy, szczególnie u dzieci.

Zaleca się prowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Doniesiono o nieskuteczności wymuszonego moczowania, hemodializy i dializy otrzewnowej, ponieważ karbamazepina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu po jego wystąpieniu, co jest spowodowane opóźnionym wchłanianiem leku.

Działania niepożądane.

W zależności od dawki i przede wszystkim na początku leczenia mogą wystąpić pewne działania niepożądane. Ogólnie znikają one samoistnie w ciągu kilku dni lub po tymczasowym zmniejszeniu dawki. Działania niepożądane, które obserwowano, występowały częściej podczas leczenia skojarzonego niż monoterapii.

Na początku leczenia karbamazepinem lub przy stosowaniu bardzo wysokiej dawki początkowej leku, a także podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, bardzo często lub często występują pewne rodzaje działań niepożądanych, np. ze strony OUN (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub reakcje alergiczne skórne.

Rozwój działań niepożądanych ze strony OUN może być następstwem względnego przedawkowania leku lub znacznych wahań stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dawki dobowej na mniejsze dawki (np. na 3–4 dawki).

Działania niepożądane występowały z następującą częstością: bardzo często (> 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – leukocytoza, limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; bardzo rzadko – agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, aplazja czerwonej szpary, anemia, anemia megaloblastyczna, ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko – nadwrażliwość wieloorganiczna typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniaka; artralgiami, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią oraz nieprawidłowymi wynikami badań wątrobowych i zespołem znikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), które występują w różnych kombinacjach; mogą występować zaburzenia ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); bardzo rzadko – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzyчинne z mioklonusem i eozynofilią obwodową; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia.

Ze strony układu endokrynnego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia oraz obniżenie osmolalności osocza na skutek działania karbamazepiny podobnego do działania hormonu antydiuretycznego (ADH), co w pojedynczych przypadkach prowadzi do hiperhydratacji, towarzyszącej odrętwieniu, wymiotom, bólowi głowy, dezorientacji i zaburzeniom neurologicznym; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi z lub bez objawów klinicznych, takich jak galaktoreja i ginekomastia; nieprawidłowe wyniki badań funkcji tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyn (FT4, T4, T3) oraz podwyższenie hormonu tyreotropowego, co zazwyczaj przebiega bez objawów klinicznych, zaburzenia wskaźników metabolizmu kostnego (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholeryferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyferyf