Carbamazepina-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CARBAMAZEPINA-DARNITSA (CARBAMAZEPINЕ-DARNITSA)

Composizione:

principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di patate, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con sfumature crema-rosate, forma cilindrica piatta, con biconcavità e rigatura.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Carbamazepina. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Come farmaco anticonvulsivante, la carbamazepina è efficace nei crisi convulsivi focali (parziali) (semplici e complessi), con o senza generalizzazione secondaria, nei crisi convulsivi tonico-clonici generalizzati e nella combinazione di questi tipi di crisi.

Il meccanismo d'azione della carbamazepina è solo parzialmente chiarito. La carbamazepina stabilizza le membrane delle fibre nervose eccessivamente eccitate, previene la comparsa di scariche neuronali ripetitive e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori. È molto probabile che il meccanismo principale d'azione del medicinale consista nel prevenire la ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, attraverso il blocco dei canali del sodio, dipendente dalla durata dell'applicazione e dal voltaggio.

La riduzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali possono spiegare l'effetto anticonvulsivante del medicinale; l'effetto antimanicale della carbamazepina potrebbe essere dovuto all'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Negli studi clinici, l'uso della carbamazepina come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare bambini e adolescenti) ha mostrato un'azione psicotropa del medicinale, che si manifestava parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività. Secondo alcuni studi, l'effetto della carbamazepina sulle funzioni cognitive e sugli indicatori psicomotori era dipendente dalla dose ed era o dubbio o negativo. In altri studi, invece, è stato osservato un effetto positivo del medicinale sugli indicatori relativi all'attenzione, all'apprendimento e alla memoria.

Come agente neurotrofico, la carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia trigemina idiopatica e secondaria. Inoltre, la carbamazepina viene utilizzata per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la siringomielia, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, la carbamazepina aumenta la soglia convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità di manifestazioni cliniche come l'eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti affetti da diabete insipido di origine centrale, il medicinale riduce la diuresi e la sensazione di sete.

È stato dimostrato che la carbamazepina, come agente psicotropo, è efficace nei disturbi affettivi: nel trattamento degli stati maniacali acuti, nel trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi) (sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio).

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola dose, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo l'uso di diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per uso orale. Dopo una singola dose di 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax della sostanza attiva inalterata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

L'assunzione di cibo non influisce in modo significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento della carbamazepina.

Le concentrazioni di equilibrio del medicinale nel plasma vengono raggiunte entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del medicinale e dalla durata del trattamento. Si osservano notevoli differenze individuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono circa il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La biodisponibilità di diversi preparati di carbamazepina può variare, il che può portare a una riduzione dell'efficacia con l'uso del medicinale o al rischio di comparsa di crisi epilettiche durante il trattamento o di effetti collaterali eccessivi.

Distribuzione. Con un'assorbimento completo, il volume di distribuzione della carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Il legame della carbamazepina con le proteine plasmatiche è del 70-80%. La concentrazione di carbamazepina inalterata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione della sostanza attiva non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde dal 25 al 60% del suo livello nel plasma.

Metabolismo. La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epoxidico, con la formazione dei principali metaboliti: il derivato 10,11-trans-diol e il suo coniugato con acido glucuronico. L'isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4. Queste reazioni metaboliche producono anche un cosiddetto "piccolo" metabolita: il 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene ritrovato nelle urine come prodotti finali del metabolismo epoxidico. Altri percorsi importanti di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diversi derivati monoidrossilati e al N-glucuronide della carbamazepina, prodotto con il coinvolgimento dell'uridil difosfato-glucuronosil transferasi (UGT2B7).

Eliminazione. Dopo una singola dose orale, il periodo di emivita della carbamazepina inalterata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), a seconda della durata del trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il periodo di emivita della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore. Il periodo di emivita medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale.

Dopo una singola dose orale di carbamazepina da 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Quasi il 2% della dose assunta viene eliminato nelle urine in forma inalterata e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti

Bambini. Nei bambini, a causa di un'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate di carbamazepina, calcolate in mg/kg di peso corporeo, rispetto agli adulti, per mantenere concentrazioni terapeutiche del medicinale.

Pazienti anziani. Non sono disponibili dati che indichino un cambiamento della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani (rispetto ai giovani).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:

− crisi convulsive parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;

− crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;

− forme miste di crisi convulsive.

Carbamazepina-Darnytsia può essere utilizzata sia come monoterapia che in terapia combinata.

• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia del trigemino idiopatica e nevralgia del trigemino associata a sclerosi multipla (tipica e atipica).
• Nevralgia del glossofaringeo idiopatica.

Controindicazioni.

Il medicinale non deve essere somministrato:

− in caso di ipersensibilità accertata alla carbamazepina o ad altri farmaci chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici), o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;

− in caso di blocco atrioventricolare;

− nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;

− nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda) in anamnesi;

− in combinazione con inibitori della monoammino ossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale responsabile della formazione del metabolita attivo della carbamazepina, l'10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepine, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, riducendone potenzialmente la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, causando un aumento della sua concentrazione plasmatica.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e fase II, pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri medicinali metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossidasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati trans-diol 10,11 della carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori dell'epossidasi microsomiale umana può portare a un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina-10,11-epossido.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma.

Poiché un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare la posologia del medicinale e/o monitorarne il livello plasmatico quando somministrato concomitantemente ai seguenti farmaci.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropoxicifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidici (ad esempio eritromicina, troleandomicina, ioxamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, vortioxetina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Farmaci per il trattamento delle malattie gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo della carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.

Poiché un aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo della carbamazepina-10,11-epossido può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario monitorare il livello di carbamazepina nel plasma e/o adeguare la posologia quando somministrato concomitantemente ai seguenti farmaci: loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide, brivaracetam.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma.

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del medicinale quando somministrato concomitantemente ai seguenti farmaci.

Antiepilettici: felbamato, metossimide, osscarbazepina, fenobarbital, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina), fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofillina.

Derivati dermatologici: isotretinoina (modifica la biodisponibilità e/o il clearance di carbamazepina e carbamazepina-10,11-epossido; è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di carbamazepina).

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico della carbamazepina. Di conseguenza, la dose del medicinale deve essere adeguata.

Effetto della carbamazepina sul livello plasmatico di farmaci somministrati contemporaneamente.

La carbamazepina può ridurre il livello plasmatico di alcuni farmaci e diminuire o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessario adeguare la posologia dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo e acenocumarolo). La somministrazione concomitante può portare a una riduzione della concentrazione di anticoagulanti orali, aumentando il rischio di trombosi. Pertanto, se la somministrazione concomitante è necessaria, si raccomanda un monitoraggio più accurato di segni e sintomi di trombosi.

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che riduzioni del livello plasmatico di fenitoina in seguito all'azione della carbamazepina, nonché casi isolati di aumento del livello plasmatico di mefenitoina. In casi eccezionali ciò può causare confusione mentale e persino coma.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetonazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (sostati del CYP3A4).

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4. La carbamazepina può aumentare il metabolismo di alcuni contraccettivi ormonali (attraverso l'induzione del CYP3A4), come quelli orali e gli impianti sottocutanei, portando a concentrazioni plasmatiche ormonali significativamente più basse. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamento intermestruale. Si raccomanda di considerare alternative ai contraccettivi orali e agli impianti sottocutanei sensibili all'induzione del CYP3A4, oppure di considerare alternative alla carbamazepina (vedi sezioni «Precauzioni particolari per l'uso» e «Uso durante la gravidanza e l'allattamento»).

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: prednisolone, desametasone.

Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Tiroidei: levotiroxina.

Interazioni con altri farmaci: preparati contenenti estrogeni e/o progesterone (considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono una valutazione specifica.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità della carbamazepina.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare a un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e litio o metoclopramide, nonché di carbamazepina e neurolettici (aloperidolo, tiotixene), può portare a un aumento degli effetti neurologici indesiderati (anche con livelli plasmatici terapeutici nel caso dell'ultima combinazione).

La terapia combinata con carbamazepina e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci, e i pazienti dovranno essere attentamente monitorati per la possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

Interazioni controindicate.

Poiché la carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, non è raccomandato il suo utilizzo concomitante con inibitori delle MAO; prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario interrompere l'assunzione dell'inibitore delle MAO (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalle condizioni cliniche).

Il trattamento in combinazione con voriconazolo può essere inefficace.

Effetto sugli esami sierologici.

La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nell'analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

La carbamazepina e il suo metabolita 10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nell'analisi immunologica con fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche d'uso.

Il carbamazepina deve essere somministrata esclusivamente sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse in anamnesi ad altri farmaci o con terapie interrotte in precedenza con carbamazepina.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e di determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante la terapia.

Il carbamazepina ha una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio.

Si deve tenere presente la possibile attivazione di un disturbo psicotico latente e, nei pazienti anziani, la possibilità di agitazione ansiosa e di peggioramento della confusione mentale.

Il medicinale è generalmente inefficace nei casi di assenze (piccole crisi epilettiche) e crisi miocloniche. Alcuni casi isolati indicano che un peggioramento delle crisi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici. L'uso del medicinale è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica. Tuttavia, poiché tali condizioni si verificano molto raramente, è difficile valutare l'entità del rischio. È noto che il rischio complessivo di sviluppare agranulocitosi nella popolazione generale non trattata con carbamazepina raggiunge 4,7 casi per milione di persone all'anno, mentre per l'anemia aplastica è di 2 casi per milione di persone all'anno.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, mal di gola, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi che compaiono facilmente, petecchie o porpora emorragica, devono consultare immediatamente un medico.

Se durante la terapia si verifica una marcata riduzione del numero di leucociti o piastrine, è necessario monitorare lo stato del paziente e controllare i parametri dell'emocromo completo. La terapia con carbamazepina deve essere interrotta se si sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a sintomi clinici, ad esempio febbre o mal di gola. L'uso del medicinale deve essere sospeso in caso di segni di soppressione della funzionalità del midollo osseo.

Si osserva periodicamente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o leucociti in seguito all'assunzione di carbamazepina. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione è temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, si deve effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di emoglobina).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET) o la sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di carbamazepina. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi richiedono ricovero ospedaliero poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazioni dermatologiche gravi (ad esempio SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione di carbamazepina deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Stanno emergendo sempre più evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra le reazioni cutanee SSJ/NET indotte da carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502, in questi pazienti. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, ad Hong Kong e in Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nel Nord della Cina, circa dal 2 al 4% nel Sud dell'Asia (inclusa l'India) e meno dell'1% in Giappone e Corea. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, tra le popolazioni indigene delle Americhe e tra la popolazione latinoamericana.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con il medicinale si deve effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non siano disponibili altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening e risultati negativi per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-est asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati allo sviluppo di SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri medicinali associati allo sviluppo di SSJ/NET nei pazienti che possiedono l'allele (HLA)-B*1502, se è disponibile un'altra terapia alternativa. Generalmente non si effettua lo screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell'allele (HLA)-B*1502 è bassa e nei casi in cui i pazienti stanno già assumendo carbamazepina, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nel genoma del paziente.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste un'associazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni dermatologiche gravi, come SSJ, NET, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) ed eruzione maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, l'uso del medicinale deve essere evitato.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri possibili fattori, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche.

È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche lievi, transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi maculari o maculopapulari isolati. Di solito queste reazioni scompaiono entro alcuni giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo una riduzione della dose. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere dalle reazioni lievi e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per poter interrompere immediatamente il medicinale se la reazione peggiora con la prosecuzione del trattamento.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata a reazioni cutanee meno gravi da carbamazepina, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di (HLA)-B*1502 indichi un rischio di sviluppare le reazioni cutanee sopra menzionate.

Ipersensibilità. Il carbamazepina può provocare reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni di ipersensibilità multiple di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (compresa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata a reazioni cutanee meno gravi da carbamazepina, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità a carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti possono sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbazepina.

Con l'uso di carbamazepina e fenitoina, è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Crisi. Il carbamazepina deve essere usato con cautela nei pazienti con crisi miste, che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali condizioni, il carbamazepina può provocare crisi. In caso di comparsa di crisi, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza delle crisi è possibile durante il passaggio da formulazioni orali del medicinale a supposte.

Funzionalità epatica. Durante la terapia con il medicinale, è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. Nei pazienti con esacerbazione di alterazioni della funzionalità epatica o con malattia epatica in fase attiva, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica possono risultare fuori dai limiti normali nei pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamil transferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione all'uso di carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi in seguito all'uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, è necessario eseguire immediatamente un esame del paziente e sospendere temporaneamente il medicinale fino all'esito degli esami.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e di determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che riducono il livello di sodio (come diuretici o medicinali associati a una secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente, deve essere misurato ogni due settimane, poi ogni mese durante i primi tre mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Questo vale soprattutto per i pazienti anziani. In questo caso, si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. Il carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto, nei pazienti con ipotiroidismo potrebbe essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.

Effetti anticolinergici. Il medicinale mostra una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata o ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve tenere presente la possibile attivazione di un disturbo psicotico latente e, nei pazienti anziani, la possibilità di confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di carbamazepina. Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di consultare un medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione degli enzimi epatici, il carbamazepina può ridurre l'effetto terapeutico di farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, a recidive dei sintomi, a sanguinamenti di rottura o a secrezioni ematiche. Le pazienti che assumono carbamazepina e per le quali la contraccezione ormonale è necessaria devono assumere un medicinale contenente almeno 50 mcg di estrogeni oppure si deve considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Donne in età fertile. Il carbamazepina può causare danni al feto se assunta durante la gravidanza.

I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l'uso di carbamazepina durante la gravidanza e gravi malformazioni congenite, compresi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici (ad esempio difetti craniofacciali e malformazioni cardiovascolari). Questi dati indicano che l'uso di farmaci antiepilettici in combinazione con terapia combinata può comportare una maggiore incidenza di effetti teratogeni rispetto alla monoterapia.

L'esposizione prenatale a carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e di altri esiti sfavorevoli dello sviluppo.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi il rischio, il carbamazepina non deve essere somministrato alle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere completamente informate sui potenziali rischi per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, alle donne in età fertile si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione della terapia. A causa dell'induzione enzimatica, il carbamazepina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile si deve raccomandare di consultare un medico per valutare l'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di consultare un medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la possibilità di passare a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione.

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di consultare immediatamente un medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepina.

Monitoraggio del livello del medicinale nel plasma sanguigno. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma sanguigno, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma sanguigno ed efficacia clinica e tollerabilità del medicinale non sia affidabile, il monitoraggio del suo livello nel plasma sanguigno può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza delle crisi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti, in caso di sospetta alterazione dell'assorbimento, in caso di sospetta tossicità e quando si utilizzano più medicinali contemporaneamente.

Riduzione della dose e sospensione del medicinale. L'interruzione improvvisa del medicinale può provocare crisi; pertanto, il carbamazepina deve essere sospeso gradualmente entro un periodo di 6 mesi. In caso di necessità di interruzione improvvisa di carbamazepina, il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico nei pazienti con epilessia deve essere effettuato mantenendo la terapia con un farmaco appropriato (ad esempio, diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene composti di sodio; pertanto, si deve prestare attenzione quando si somministra a pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE). Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono essere informate del potenziale rischio per il feto derivante sia dalle crisi che dai FAE.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa della terapia con FAE, poiché ciò può provocare crisi con gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Se possibile, durante la gravidanza si preferisce la monoterapia per il trattamento dell'epilessia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Rischi associati a carbamazepina.

Tossicità embriofetale. Il carbamazepina può causare danni al feto se assunta durante la gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). Il carbamazepina attraversa la barriera placentare. Negli animali, l'esposizione prenatale a carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e di altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L'esposizione a carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, la cui frequenza è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale, difetti craniofacciali come labio leporino/fisura palatina, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi organici del feto, in madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE. I dati disponibili indicano che l'uso di farmaci antiepilettici in terapia combinata può comportare una maggiore incidenza di effetti teratogeni rispetto alla monoterapia. Gli studi sul rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti a carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Secondo i dati degli studi, il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, non si trova un'alternativa terapeutica adeguata e il trattamento con carbamazepina viene proseguito, si deve utilizzare la monoterapia, la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda di monitorarne il livello nel plasma sanguigno.

La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico, da 4 a 12 mcg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle crisi.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi il rischio, il carbamazepina non deve essere somministrato alle donne durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e deve comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.

Donne in età fertile.

Il carbamazepina non deve essere somministrato alle donne in età fertile, salvo nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio superi le alternative terapeutiche.

È necessario informare le donne che potrebbero rimanere incinte del potenziale rischio aumentato di gravi malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. È necessario valutare i rischi e i benefici dell'uso del medicinale contenente carbamazepina e discuterne con la paziente per determinare se si debba considerare un trattamento alternativo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile. Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per due settimane dopo l'interruzione del trattamento. A causa dell'induzione enzimatica, il carbamazepina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne si deve raccomandare di consultare un medico per valutare l'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Le donne con potenziale riproduttivo devono essere consigliate sull'uso consecutivo di un metodo contraccettivo non ormonale efficace o di metodi barriera durante il trattamento con carbamazepina (vedi sezioni «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino) o due ulteriori forme di contraccezione, compreso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono compiere tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo adeguato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per una rivalutazione del trattamento e per considerare alternative.

Negli studi sugli animali, l'uso di carbamazepina a dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha causato tossicità per lo sviluppo fetale, compreso un aumento dei casi di malformazioni fetali.

Monitoraggio e prevenzione. È noto che durante la gravidanza può svilupparsi una carenza di acido folico. I farmaci antiepilettici possono aumentare il rischio di carenza di acido folico; pertanto, si raccomanda la somministrazione supplementare di acido folico prima e durante la gravidanza.

Neonati. Sono stati riportati farmaci antiepilettici (FAE), come il carbamazepina, che riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire a un aumento della frequenza di malformazioni congenite nel feto di madri con epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l'assunzione di acido folico per prevenire disturbi della coagulazione nel neonato; inoltre, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Sono stati riportati alcuni casi di crisi e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetito nei neonati, attribuiti all'assunzione del medicinale e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Periodo di allattamento. Il carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma sanguigno). I benefici dell'allattamento al seno rispetto alla remota possibilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità. Sono stati riportati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La capacità del paziente che assume carbamazepina di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere compromessa a causa di capogiri e sonnolenza; pertanto, il paziente deve essere cauto nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari.

Modalità e posologia.

Carbamazepina deve essere somministrata per via orale; la dose giornaliera del medicinale deve essere suddivisa in 2−3 somministrazioni. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo, con un piccolo quantitativo di liquido, ad esempio un bicchiere d’acqua.

Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti potenzialmente portatori dell’allele HLA-A*3101 in base all’origine, ove possibile, devono essere sottoposti a screening per la ricerca dell’allele, poiché in tal caso l’uso del medicinale può provocare lo sviluppo di gravi reazioni avverse a carico della cute.

Epilessia

Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera, aumentando gradualmente la dose del medicinale, che deve essere adeguata in base alle esigenze di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale, può risultare utile la determinazione del livello di carbamazepina nel plasma sanguigno. In particolare in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere calcolate sulla base della determinazione del livello di carbamazepina nel plasma sanguigno e dell’efficacia clinica.

Adulti: la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 100−200 mg 1−2 volte al giorno. Successivamente, la dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell’effetto ottimale. Spesso la dose giornaliera è compresa tra 800−1200 mg. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose del medicinale fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa della possibile interazione farmacologica, la dose del medicinale deve essere scelta con cautela.

Bambini: il trattamento può iniziare con 100 mg al giorno; la dose deve essere aumentata gradualmente – di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10−20 mg/kg di peso corporeo al giorno (in più somministrazioni).

Âge de l'enfant	Dose quotidienne
5−10 ans	400−600 mg (en 2−3 prises)
10−15 ans	600−1000 mg (en 2−5 prises)

Ai bambini a partire dai 15 anni – la posologia è come negli adulti.

Se possibile, la carbamazepina dovrebbe essere somministrata come monoterapia, ma nel caso di associazione con altri farmaci si raccomanda un aumento graduale della dose del farmaco.

Quando si somministra carbamazepina in aggiunta alla terapia antiepilettica in corso, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del farmaco(i) antiepilettico(i) attualmente in uso o, se necessario, con opportuna regolazione della stessa.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari Intervallo posologico – da 400 a 1600 mg al giorno; generalmente da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2−3 somministrazioni. Nello stato maniacale acuto si raccomanda un aumento relativamente rapido della dose, mentre per garantire una tollerabilità ottimale nella terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con piccole dosi.

Sindrome da astinenza da alcol

Dose media – 200 mg 3 volte al giorno. Nei casi gravi, durante i primi giorni, la dose può essere aumentata (fino a 400 mg 3 volte al giorno). Nei casi di grave astinenza alcolica, il trattamento deve iniziare con una combinazione del medicinale con farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio, con clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per la posologia. Al termine della fase acuta, il farmaco può essere continuato come monoterapia.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino nella sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del nervo glossofaringeo

La dose iniziale del farmaco è di 200−400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno per i pazienti anziani). Deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg 3−4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg 3−4 volte al giorno è sufficiente per mantenere uno stato libero dal dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento.

Bambini .

Ai bambini, a causa di un’eliminazione più rapida della carbamazepina, potrebbe essere necessario un dosaggio più elevato del farmaco (per chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti.

Trattamento del disturbo bipolare e del dolore da neuralgia del trigemino

La sicurezza e l’efficacia dell’uso della carbamazepina nei bambini non sono state stabilite.

Trattamento dell’epilessia

Sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dell’uso della carbamazepina nei bambini per il trattamento delle crisi epilettiche parziali, delle crisi tonico-cloniche generalizzate e delle crisi miste (vedere le sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Le compresse di Carbamazepina-Darnytsia possono essere somministrate ai bambini a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e le manifestazioni in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), del sistema cardiovascolare e di quello respiratorio.

SNC: depressione del SNC; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio inintelligibile, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito), convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, occasionalmente ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Apparato muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi associata all’effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione causata dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.

Modifiche degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’intossicazione con questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all’evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare ad un assorbimento ritardato e a una ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante il periodo di recupero. Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in un reparto di terapia intensiva, con monitoraggio delle funzioni cardiache e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si raccomanda la somministrazione di benzodiazepine (ad esempio, diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell’apporto di liquidi e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.

Si raccomanda l’esecuzione di emosorbizione su sorbenti a base di carbone. È stato riportato l’inefficacia della diuresi forzata e della dialisi peritoneale.

È necessario prevedere la possibilità di un ripetersi dell’intensificazione dei sintomi da sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall’ingestione, dovuta all’assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati

All'inizio del trattamento con carbamazepina o con un dosaggio iniziale eccessivamente elevato, o nel trattamento di pazienti anziani, si verificano spesso determinati tipi di reazioni indesiderate, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.

Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose di solito regrediscono spontaneamente entro pochi giorni o dopo una temporanea riduzione della dose del medicinale. Lo sviluppo di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del farmaco o di ampie fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare un monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera in dosi più piccole (ad esempio, 3-4 dosi).

Gli effetti indesiderati si sono verificati con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100); raro (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); molto raro (≤ 1/10000), inclusi casi isolati; non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi dell'occhio: molto raro – alterazioni dell'accomodazione (ad esempio, offuscamento della vista), opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: molto raro – disturbi dell'udito, ad esempio acufene, aumento o diminuzione della sensibilità uditiva, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: molto raro – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea, vomito; comune – secchezza della bocca; non comune – diarrea o stitichezza; raro – dolore addominale; molto raro – glossite, stomatite, pancreatite.

Disturbi epatici e delle vie biliari: molto comune – aumento del livello di GGT (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente senza significato clinico; comune – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; non comune – aumento del livello delle transaminasi; raro – epatite di tipo colostatico, parenchimatosa (epatocellulare) o misto, sindrome della scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto raro – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Disturbi renali e del sistema urinario: molto raro – nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzione renale (ad esempio, albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Disturbi del sistema endocrino: comune – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità del plasma dovuta a un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; molto raro – aumento del livello di prolattina nel sangue, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (diminuzione del calcio e del 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e dei trigliceridi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: raro – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raro – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); non noto – iperamonemia.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – vertigini, atassia, sonnolenza, debolezza generale, rallentamento; comune – cefalea, diplopia, alterazioni dell'accomodazione (ad esempio, offuscamento della vista); non comune – movimenti involontari anomali (ad esempio, tremore, tremore "fluttuante", distonia, scatti muscolari); raro – discinesia orofacciale, alterazioni del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio, disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi; molto raro – alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia.

Disturbi psichiatrici: raro – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, agitazione, aggressività, agitazione psicomotoria, confusione mentale; molto raro – attivazione di psicosi.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare: raro – alterazioni della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto raro – bradicardia, aritmia, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento dell'ischemia cardiaca, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio, embolia polmonare).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: molto comune – leucopenia; comune – trombocitopenia, eosinofilia; raro – leucocitosi, linfadenopatia, carenza di acido folico; molto raro – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle, reticolocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario: raro – ipersensibilità multiviscerale di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; segni simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome della scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio, fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon); molto raro – meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: molto comune – dermatite allergica, orticaria, talvolta in forma grave; non comune – dermatite esfoliativa, eritrodermia; raro – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raro – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici questo effetto indesiderato è stato riportato con frequenza "rara"), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, iperemia, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione eccessiva, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: raro – debolezza muscolare; molto raro – artralgia, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (diminuzione del calcio e del 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che possono portare a osteomalacia o osteoporosi).

Disturbi del sistema riproduttivo: molto raro – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).

Disturbi generali: molto comune – debolezza generale.

Esami di laboratorio: molto comune – aumento del livello di GGT (dovuto all'induzione degli enzimi epatici), generalmente senza significato clinico; comune – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; non comune – aumento del livello delle transaminasi; molto raro – aumento della pressione intraoculare, aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento del livello delle lipoproteine ad alta densità, aumento del livello dei trigliceridi nel sangue, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione del livello di L-tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento dell'ormone tireotropo, generalmente senza manifestazioni cliniche; aumento del livello di prolattina nel sangue, ipogammaglobulinemia.

Effetti indesiderati segnalati spontaneamente (frequenza sconosciuta)

Le seguenti reazioni indesiderate sono state segnalate dopo la commercializzazione del medicinale sulla base di segnalazioni spontanee e di fonti letterarie. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come "non nota".

Infezioni e infestazioni: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: insufficienza del midollo osseo.

Disturbi del sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Disturbi gastrointestinali: colite.

Disturbi del sistema immunitario: eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomadesi.

Disturbi del sistema muscolo-scheletrico: fratture.

Alterazioni degli esami di laboratorio e strumentali: riduzione della densità minerale ossea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 2 o 5 blister in una confezione.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.