INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego KARBAMAZEPIN-DARNYTSIA (CARBAMAZEPINE-DARNITSA)

Skład:

substancja czynna: carbamazepine;

1 tabletka zawiera karbamazepinu 200 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobia ziemniaczana, powidon, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, sodu kroskarboksymetloceluloza, stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kolorze białym lub białym z kremoworóżowym odcieniem, o kształcie płaskocylindrycznym, z faską i ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpadaczkowe. Karbamazepina. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwpadaczkowy karbamazepina jest skuteczna w przypadku napadów padaczkowych ogniskowych (częściowych) – prostych i złożonych, towarzyszących lub nie towarzyszących wtórnej generalizacji, napadów ogólnie toniczno-klonicznych oraz kombinacji wymienionych typów napadów.

Mechanizm działania karbamazepiny jest poznany jedynie częściowo. Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, zapobiega powstawaniu powtarzalnych wyładowań neuronów oraz zmniejsza przewodzenie impulsów pobudzających w synapsach. Najważniejszym mechanizmem działania leku może być zapobieganie powstawaniu powtarzalnych potencjałów czynnościowych zależnych od jonów sodu w neuronach ulegających depolaryzacji, poprzez blokadę kanałów sodowych zależną od czasu działania i napięcia.

Zmniejszenie uwalniania glutaminianu oraz stabilizacja błon neuronów mogą tłumaczyć działanie przeciwpadaczkowe leku; efekt przeciwmaniakalny karbamazepiny może wynikać z hamowania metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

W badaniach klinicznych stosowanie karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z epilepsją (szczególnie u dzieci i nastolatków) wiązano z działaniem psychotropowym, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem pobudzenia i agresywności. Według wyników szeregu badań wpływ karbamazepiny na funkcje poznawcze i wskaźniki psychomotoryczne zależał od dawki i był albo wątpliwy, albo negatywny. W innych badaniach zaobserwowano pozytywny wpływ leku na wskaźniki dotyczące uwagi, zdolności do nauki i pamięci.

Jako środek neurotroopowy karbamazepina jest skuteczna w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku neuralgii nerwu trójdzielnego – idiopatycznej i wtórnej. Ponadto karbamazepinę stosuje się w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach, w tym w przebarczeniu rdzenia kręgowego, pourazowych parestezjach i poherpetycznej neuralgii. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg podatności na napady (który w tym stanie jest obniżony) oraz zmniejsza nasilenie takich objawów klinicznych jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu. U chorych na niesłodowe cukrzycę o centralnym pochodzeniu lek zmniejsza objętość diurezy i uczucie pragnienia.

Potwierdzono, że karbamazepina jako środek psychotropowy jest skuteczna w zaburzeniach afektywnych: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu utrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) – zarówno jako monoterapia, jak i w połączeniu z neuroleptykami, antydepresantami lub preparatami litu.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu karbamazepina wchłania się niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym przyjęciu tabletki maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach. Nie stwierdza się klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po zastosowaniu różnych postaci leczniczych karbamazepiny do doustnego przyjmowania. Po jednorazowym przyjęciu 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej wynosi około 4,5 μg/ml.

Spożycie posiłku nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Stężenia stacjonarne leku w osoczu krwi osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane równolegle), a także od stanu pacjenta, dawki leku i czasu trwania leczenia. Obserwuje się istotne różnice indywidualne w wartościach stężeń stacjonarnych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepyny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) osiągają prawie 30% w porównaniu do stężeń karbamazepiny.

Biodostępność różnych preparatów karbamazepiny może się różnić, co może prowadzić do zmniejszenia efektu działania leku lub ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych podczas jego stosowania, a także do pojawienia się nadmiernych działań niepożądanych.

Rozkład. Przy pełnej absorpcji karbamazepiny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do części substancji czynnej nie związanej z białkami (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej stężenia w osoczu krwi.

Metabolizm. Karbamazepina metabolizowana jest głównie w wątrobie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa i jej koniugat z kwasem glukuronowym. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoilakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne istotne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych oraz N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylo-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Wydalanie. Po jednorazowym doustnym przyjęciu leku okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym przyjmowaniu – średnio 16–24 godziny (w wyniku autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby), w zależności od czasu trwania leczenia. U pacjentów równocześnie przyjmujących inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoinę, fenylobutyral) okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin. Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu z osocza krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym podaniu leku.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci, a około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u określonych grup pacjentów.

Dzieci. U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, w celu utrzymania stężeń terapeutycznych leku może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny w przeliczeniu na miligramy na kilogram masy ciała w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma danych wskazujących na zmiany farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi osobami).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. Obecnie nie ma danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Epilepsja:

− napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną generalizacją lub bez niej;

− napady toniczno-kloniczne uogólnione;

− mieszane formy napadów padaczkowych.

Karbamazepin może być stosowany zarówno jako monoterapia, jak i w ramach terapii skojarzonej.

Ostry stan maniakalny; terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania nawrotom lub osłabienia objawów nasilenia.
Zespół abstynencyjny alkoholowy.
Neuropatia nerwu trójdzielnego idiopatyczna oraz neuropatia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa).
Neuropatia nerwu językowo-gardłowego idiopatyczna.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować leku:

− u chorych z potwierdzoną nadwrażliwością na karbamazepinę lub na leki podobne chemicznie (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne), albo na którykolwiek inny składnik leku;

− w blokadzie przedsionkowo-komorowej;

− u chorych z wcześniejszym stwierdzeniem zahamowania szpiku kostnego;

− u chorych z porfirią wątrobową (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry) w wywiadzie;

− w połączeniu z inhibitorem monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksykarbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie stosowania induktora CYP3A4 może zmniejszać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Karbamazepin jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów faz I i II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenie innych leków we krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-trans-diolu z karbamazepiny-10,11-epoksydu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi.

Leki, które mogą podnosić stężenie karbamazepiny we krwi.

Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), należy odpowiednio dostosować dawkowanie leku i/lub monitorować jego stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Analgetyki, leki przeciwzapalne: dekstropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klarytromycyna, cyprofloksacyna).

Leki przeciwdepresyjne: dezypiramina, fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wloksazyna.

Przeciwpadaczkowe: styrypentyrol, wigabatryn.

Przeciwdrożdnicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, fluwkonazol, worykonazol). Chorym leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loksapina, kwezapina.

Przeciwbódcze: izoniazyd.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy w leczeniu HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Środki sercowo-naczyniowe: diltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego: cymetydyna, omeprazol.

Miorelaksujące: oksybutynina, dantrolen.

Przeciwpłytkowe: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacinamid (u dorosłych tylko w wysokich dawkach).

Leki, które mogą podnosić stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), należy monitorować stężenie karbamazepiny we krwi i/lub odpowiednio dostosować dawkowanie przy jednoczesnym stosowaniu z następującymi lekami: loksapina, kwezapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamid i walpromid, briwiraceta.

Leki, które mogą obniżać stężenie karbamazepiny we krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Przeciwpadaczkowe: felbamata, metsuksymid, okskarbazepina, fenylobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznego stężenia karbamazepiny, zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną), fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane są sprzeczne).

Przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Przeciwbódcze: ryfampicyna.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina, aminofilina.

Środki dermatologiczne: izotretynoina (zmienia biodostępność i/lub klirens karbamazepiny oraz karbamazepiny-10,11-epoksydu; należy monitorować stężenie karbamazepiny we krwi).

Interakcje z innymi substancjami: zioła lecznicze zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwpadaczkowego działania karbamazepiny. Dawkę leku należy odpowiednio dostosować.

Wpływ karbamazepiny na stężenie jednoczesnie podawanych leków we krwi.

Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków we krwi i zmniejszać lub niwelować ich działanie. Może być konieczna korekta dawkowania poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Analgetyki, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulancy: doustne antykoagulancy (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol i acenokumaroł). Jednoczesne stosowanie może prowadzić do obniżenia stężenia doustnych antykoagulantów, co wiąże się z ryzykiem zakrzepicy. Dlatego, jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się dokładniejsze monitorowanie objawów i oznak zakrzepicy.

Przeciwdepresanty: bupropion, cytalopram, mianseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozapina).

Przeciw wymiotom: aperpitan.

Przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksamid, felbamata, lamotrydzyna, okskarbazepina, primidon, tiagabin, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny oraz pojedyncze przypadki wzrostu stężenia mefenytoiny we krwi. W wyjątkowych przypadkach może to prowadzić do stania dezorientacji i nawet śpiączki.

Przeciwdrożdnicze: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol. Chorym leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Przeciwpasożytnicze: prazikwantel, albendazol.

Przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Neuroleptyki: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwezapina, rysperydon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy w leczeniu HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Przeciwlękowe: alprazolam, midazolam.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina.

Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (substraty CYP3A4).

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Karbamazepina może nasilać metabolizm niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (poprzez indukcję CYP3A4), takich jak doustne i podskórne implantowane środki antykoncepcyjne, co prowadzi do znacznie niższych stężeń hormonów we krwi. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub krwawienia przebijającego. Należy rozważyć alternatywy dla doustnych i podskórnych implantowanych środków antykoncepcyjnych, które są znacząco wpływowane przez indukcję CYP3A4, lub rozważyć alternatywy dla karbamazepiny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Środki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, lawastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: prednizolon, dexametazon.

Środki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: tadalafil.

Immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, takerolimus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyroksyna.

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestogeny (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji); buprenorfina, gestrynon, tibolon, toremifenu, mianseryna, sertalina.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (w przypadku ostatniej kombinacji – nawet przy stężeniach terapeutycznych we krwi).

Terapia skojarzona karbamazepiną i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie niemijotropowych leków miorelaksacyjnych (np. pankuronium). Może być konieczna zwiększenie dawek tych leków, a chorzy będą wymagać dokładnego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwano zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego chorym zaleca się unikanie spożycia alkoholu.

Przeciwwskazana interakcja.

Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie zbliżona do trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, nie zaleca się jej jednoczesnego stosowania z inhibitorami MAO; przed rozpoczęciem stosowania leku należy przerwać przyjmowanie inhibitora MAO (co najmniej dwa tygodnie lub wcześniej, jeśli pozwolą na to okoliczności kliniczne).

Leczenie w połączeniu z worykonazolem może być nieskuteczne.

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może dawać fałszywie dodatni wynik analizy WERCH (wysokosprawna chromatografia cieczowa) służącej do oznaczania stężenia perfazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie dodatni wynik immunologicznej analizy metodą fluorescencji polaryzowanej służącej do oznaczania stężenia trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Karbamazepinę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z towarzyszącymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki w wywiadzie oraz u pacjentów z przerwanymi cyklami terapii karbamazepiną.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Karbamazepina wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałgowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym nasileniu utajonego stanu psychotycznego, a u pacjentów w podeszłym wieku – o możliwości wystąpienia pobudzenia lękowego lub nasilenia dezorientacji.

Lek jest zazwyczaj nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne. Stosowanie leku wiązano z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej. Jednakże, ponieważ takie stany występują bardzo rzadko, trudno jest ocenić istotność ryzyka. Wiadomo, że ogólne ryzyko rozwoju agranulocytozy w populacji ogólnej, która nie była leczona karbamazepiną, wynosiło 4,7 przypadki na 1 mln ludności rocznie, a anemii aplastycznej – 2 przypadki na 1 mln ludności rocznie.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji skórnych i wątrobowych. Pacjentów należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak uczucie gorąca, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plamiste krwawienia lub purpura hemorragica należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacznie spadnie w trakcie terapii, należy monitorować stan pacjenta i kontrolować wyniki ogólnego badania krwi. Terapię karbamazepiną należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się leukopenia, która jest poważna, postępująca lub towarzyszą jej objawy kliniczne, takie jak gorączka lub ból gardła. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku objawów hamowania funkcji szpiku kostnego.

Oznacza się okresowo lub często tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów w związku z przyjmowaniem karbamazepiny. Jednakże dla większości tych przypadków potwierdzono ich tymczasowy charakter i nie świadczą one o rozwoju anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w jej trakcie należy wykonać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia hemoglobiny).

Ciężkie reakcje skórne. Ciężkie reakcje skórne, w tym toksyczny epidermalny zespół necrolytyczny (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), występują bardzo rzadko przy stosowaniu karbamazepiny. Pacjenci z ciężkimi reakcjami skórnymi wymagają hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN odnotowano w pierwszych kilku miesiącach leczenia karbamazepiną. W przypadku wystąpienia objawów świadczących o ciężkich reakcjach skórnych (np. ZSJ, zespół Lyella/TEN) należy natychmiast przerwać przyjmowanie karbamazepiny i rozpocząć terapię alternatywną.

Farmakogenomika.

Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na reakcje niepożądane związane z układem immunologicznym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów z chińskiej grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Wyższa częstość doniesień o rozwoju ZSJ (raczej rzadko niż bardzo rzadko) charakterystyczna jest dla niektórych krajów Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie wśród populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach, w Tajlandii, Hongkongu i Malezji, około 10% na Tajwanie, prawie 4% w Północnym Chinach, około 2–4% w Azji Południowej (w tym Indiach) i mniej niż 1% w Japonii i Korei. Rozprzestrzenienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie wśród ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki i populacji latynoamerykańskiej.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących do grupy ryzyka genetycznego, przed rozpoczęciem stosowania leku należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. W przypadku, gdy wynik testu pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 jest pozytywny, nie należy rozpoczynać leczenia, chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i otrzymali negatywny wynik w kwestii (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje mogą nadal występować.

Do tej pory z powodu braku danych nie jest dokładnie wiadome, czy wszyscy ludzie południowo-wschodniego pochodzenia azjatyckiego są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich, którzy przyjmują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być powiązane z wystąpieniem ZSJ/TEN. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być powiązane z wystąpieniem ZSJ/TEN, pacjentom, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie wykonuje się badań genetycznych u pacjentów z narodowości, u których współczynnik allelu (HLA)-B*1502 jest niski oraz w przypadkach, gdy chorzy już przyjmują karbamazepinę, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

U pacjentów rasy europejskiej związek między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem ZSJ nie występuje.

Związek z HLA-A*3101

Antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju ciężkich reakcji skórnych, takich jak ZSJ, TEN, lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostrą ogólną egzantematyczną pustulację (AGEP), wysypkę makularną i makulopapularną. Jeśli analiza wykaże obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia towarzysząca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie został zbadany.

Inne reakcje skórne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niegroźnych dla zdrowia łagodnych reakcji skórnych, takich jak izolowana wysypka makularna lub makulopapularna. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji skórnych mogą być trudne do odróżnienia od łagodnych przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku, jeśli reakcja się nasili.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiązana jest z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednak nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Zwiększona wrażliwość. Karbamazepina może spowodować rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi wynikami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zniknięciem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą występować w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, jelito grube).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że u około 25–30% takich pacjentów mogą również wystąpić reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Przy stosowaniu karbamazepiny i fenytoiny możliwe jest wystąpienie krzyżowej nadwrażliwości.

W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Napady. Karbamazepinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami mieszanymi, w tym z absansami (typowymi lub nietypowymi). W takich okolicznościach karbamazepina może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstotliwości napadów jest możliwe podczas przejścia z form doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem konieczne jest ocenienie funkcji wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentom z nasileniem zaburzeń funkcji wątroby lub pacjentom z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Niektóre parametry badań laboratoryjnych, za pomocą których ocenia się funkcjonalny stan wątroby, u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza (GGT). Prawdopodobnie jest to spowodowane indukcją enzymów wątrobowych. Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu poziomu fosfatazy alkalicznej. Taki wzrost funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby w wyniku stosowania karbamazepiny występują bardzo rzadko. W przypadku wystąpienia objawów i objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a stosowanie leku wstrzymać do uzyskania wyników badań.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek oraz oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek związanymi ze zmniejszonym poziomem sodu lub u pacjentów z jednoczesnym stosowaniem leków obniżających poziom sodu (takich jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego) przed leczeniem należy zmierzyć poziom sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to szczególnie pacjentów w podeszłym wieku. W tym przypadku należy ograniczyć spożycie wody.

Hipotyreozę. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym konieczne jest zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą.

Efekty antycholinergicze. Lek wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. Dlatego pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałgowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwości aktywacji utajonego stanu psychotycznego, a u pacjentów w podeszłym wieku – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Metaanaliza danych z badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają wzrostu ryzyka myśli i zachowań samobójczych przy stosowaniu karbamazepiny. Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Efekty endokrynologiczne. W wyniku indukcji enzymów wątrobowych karbamazepina może powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej leków estrogenowych i/lub progestagenowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających lub wydzielania krwistego. Kobiety przyjmujące karbamazepinę, dla których konieczna jest antykoncepcja hormonalna, powinny przyjmować lek zawierający co najmniej 50 µg estrogenów lub należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych metod antykoncepcji niehormonalnych.

Kobiety w wieku rozrodczym. Karbamazepina może szkodzić płodowi przy stosowaniu przez kobietę w ciąży.

Rejestry ciąży i dane epidemiologiczne wskazują na potencjalny związek między stosowaniem karbamazepiny w czasie ciąży a poważnymi wadami wrodzonymi rozwoju, w tym wadami rurki nerwowej i wadami rozwoju innych układów organizmu (np. wady czaszkowo-twarzowe i wady rozwoju układu sercowo-naczyniowego). Te dostępne dane wskazują, że w porównaniu z monoterapią może występować większa częstość efektów teratogennych związanych ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej.

Prenatalne działanie karbamazepiny może zwiększyć ryzyko poważnych wad wrodzonych rozwoju i innych niekorzystnych skutków rozwoju.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy w pełni poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną kobietom w wieku rozrodczym należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności terapeutycznej antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić kontakt z lekarzem, gdy planują zajście w ciążę, aby omówić przejście na leczenie alternatywne przed zapłodnieniem i przed odstawieniem antykoncepcji.

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić natychmiastowy kontakt z lekarzem, jeśli zajęły w ciążę lub myślą, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją leku jest niepewna, monitorowanie jego stężenia w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym zwiększeniu częstotliwości napadów, weryfikacji kompliance pacjenta, w czasie ciąży, w leczeniu dzieci i nastolatków, przy podejrzeniu zaburzeń absorpcji, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku może sprowokować napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez 6 miesięcy. W razie konieczności nagłego odstawienia karbamazepiny pacjentom z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednim lekiem (np. diazepamu dożylne, doodbytowe lub fenytoiny dożylnej).

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Ten lek zawiera związki sodu, dlatego należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP). Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące leczenie przeciwpadaczkowe, a zwłaszcza kobiety planujące zajście w ciążę i kobiety w ciąży, należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu wynikającym zarówno z napadów, jak i z LPP.

Należy unikać nagłego odstawienia leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka. Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w czasie ciąży preferowana jest monoterapia, ponieważ terapia wieloma LPP może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych rozwoju.

Ryzyko związane z karbamazepiną.

Toksykoembriofetalna. Karbamazepina może szkodzić płodowi przy podaniu kobiecie w ciąży (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. U zwierząt prenatalne działanie karbamazepiny może zwiększyć ryzyko rozwoju wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwoju. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiązany jest z częstotliwością poważnych wad rozwoju 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, która wynosi 2–3%. Doniesiono o takich wadach rozwoju, jak wady rurki nerwowej płodu, wady czaszkowo-twarzowe, takie jak warga i/lub podniebienie szczękowe, wady rozwoju układu sercowo-naczyniowego, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie), które dotyczą różnych układów organizmu płodu u matek przyjmujących karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczną obserwację prenatalną tych wad rozwoju. Doniesiono o zaburzeniach rozwoju nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży przyjmowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP. Dostępne dane wskazują, że w porównaniu z monoterapią może występować większa częstość efektów teratogennych związanych ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej. Badania związane z ryzykiem zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży przyjmowały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Zgodnie z danymi badań ryzyko rozwoju wad rozwoju przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli na podstawie dokładnej oceny korzyści/ryzyka i alternatywna opcja leczenia nie jest odpowiednia, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię, najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny i zaleca się kontrolę jej stężenia w osoczu krwi.

Stężenie w osoczu można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 µg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko stosowania karbamazepiny w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalne korzyści/ryzyko przewyższają alternatywne opcje leczenia.

Należy poinformować kobiety, które mogą zajść w ciążę, o potencjalnym zwiększeniu ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwoju przy stosowaniu karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Należy ocenić ryzyka i korzyści związane ze stosowaniem leku o karbamazepinie jako substancji czynnej i omówić je z pacjentką, aby ustalić, czy należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety powinny skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety z potencjałem rozrodczym należy skonsultować w kwestii kolejnego stosowania skutecznej antykoncepcji niehormonalnej lub metod barierowych w trakcie leczenia karbamazepiną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, włączając pacjentkę do dyskusji.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy podjąć wszystkie możliwe starania, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne przed zapłodnieniem i przed odstawieniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajęła w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć alternatywne opcje.

W badaniach na zwierzętach stosowanie karbamazepiny w klinicznie istotnych dawkach w czasie ciąży prowadziło do toksyczności dla rozwoju płodu, w tym do zwiększenia liczby wad rozwoju płodu.

Obserwacja i zapobieganie. Wiadomo, że w czasie ciąży może dojść do niedoboru kwasu foliowego. Leki przeciwpadaczkowe mogą zwiększać poziom niedoboru kwasu foliowego, dlatego zaleca się dodatkowe przepisywanie kwasu foliowego przed i w czasie ciąży.

Noworodki. Znane są przypadki napadów i/lub hamowania oddychania u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiązane są ze stosowaniem leku i innych leków przeciwpadaczkowych.

Okres karmienia piersią. Karbamazepina przenika do mleka matki (25–60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległej możliwości wystąpienia działań niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie rozważyć. Matki przyjmujące karbamazepinę mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest pod nadzorem w kwestii rozwoju możliwych działań niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Niepłodność. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchyleniach od normy parametrów spermatogenezy.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Możliwość pacjenta przyjmującego karbamazepinę do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być zaburzona z powodu wystąpienia zawrotów głowy i senności, dlatego przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi maszynami pacjent powinien zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Karbamazepin należy przyjmować doustnie; dobową dawkę leku należy podzielić na 2−3 dawki. Lek można przyjmować niezależnie od przyjęcia pokarmu, popijając niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 ze względu na pochodzenie, powinni – jeśli to możliwe – zostać przebadani pod kątem obecności tego allelu, ponieważ w takim przypadku stosowanie leku może spowodować rozwój ciężkich niepożądanych reakcji skórnych.

Epilepsja

Leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki dobowej, z postępowym zwiększaniem dawki leku, którą należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta.

Do doboru optymalnej dawki leku może okazać się przydatne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi. Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi oraz skuteczności leczenia.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100−200 mg 1−2 razy na dobę. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu. Często dawka dobowa wynosi 800−1200 mg. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki leku dochodzącej do 1600 mg lub nawet 2000 mg na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na możliwą interakcję lekową dawkę leku należy dobrać ostrożnie.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg na dobę; dawkę należy zwiększać stopniowo – co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10−20 mg/kg masy ciała na dobę (w kilku dawkach).

Wiek dziecka	Dawka dobową
5−10 lat	400−600 mg (w 2−3 dawkach)
10−15 lat	600−1000 mg (w 2−5 dawkach)

Dzieci od 15 roku życia – dawkowanie jak u dorosłych.

Jeśli jest to możliwe, karbamazepinę należy stosować jako monoterapię, jednak w przypadku stosowania z innymi lekami zaleca się stopniowe zwiększanie dawki leku.

W przypadku przepisywania karbamazepiny dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej, dawkę leku należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego leku (lub leków) przeciwpadaczkowego lub, w razie potrzeby, dostosowując ją.

Ostre stany maniakalne i leczenie wspomagające w zaburzeniach afektywnych typu dwubiegunowego
Zakres dawek – od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę, podzielone na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach leczenia wspomagającego w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie dawki małymi porcjami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy
Średnia dawka – 200 mg trzy razy na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych dniach dawkę można zwiększyć (do dawki 400 mg trzy razy na dobę). W ciężkich przejawach zespołu abstynencyjnego alkoholowego leczenie należy rozpocząć kombinacją leku z lekami uspokajająco-senno-działającymi (np. z klozepoksydem, chlordiazepoksydem), zgodnie z powyższymi wskazówkami dotyczącymi dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy stosowanie leku można kontynuować jako monoterapię.

Neuralgia nerwu trójdzielnego idiopatyczna i neuralgia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa). Idiopatyczna neuralgia nerwu językowo-gławkowego
Początkowa dawka leku wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg 2 razy na dobę u pacjentów w podeszłym wieku). Należy ją powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy na dobę). U większości pacjentów dawka leku 200 mg 3–4 razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dobową dawkę leku 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej.

Dzieci.

U dzieci, ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi.

Leczenie zaburzeń dwubiegunowych i bólu w neuralgii nerwu trójdzielnego
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u dzieci nie zostały ustalone.

Leczenie epilepsji
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u dzieci zostały ustalone w leczeniu napadów padaczkowych częściowych, napadów toniczno-klonicznych ogólnych i mieszanych napadów padaczkowych (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Tabletki Karbamazepin-Darnytsia można podawać dzieciom od 5 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się w przypadku przedawkowania zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie układu nerwowego środkowego (CNS), układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

CNS: osłabienie funkcji CNS; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiałe mówienie, dysartria, niestagmus, ataksja, dyskineza, nadwrażliwość (początkowo), osłabienie odruchów (później), drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: osłabienie oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, czasem – nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, zmniejszona perystaltyka okrężnicy.

Układ kostno-szkieletowy: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwas metaboliczny, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Wykonuje się opróżnienie zawartości żołądka, przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego. Późne opróżnienie żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji. Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne zalecenia. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku wystąpienia drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia osłabienia oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (zatrucie wodne) – ograniczenie podawania płynów, powolna, ostrożna dożylne wlewanie 0,9 % roztworu natrium chloridum. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Zgłaszano brak skuteczności wymuszonego diurezy i dializy otniczej.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu po jego wystąpieniu, co spowodowane jest opóźnionym wchłanianiem leku.

Niepożądane działania

Na początku leczenia karbamazepiną lub przy stosowaniu bardzo wysokiej dawki początkowej leku, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, często występują pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony OUN (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub alergiczne reakcje skórne.

Niepożądane działania zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku. Rozwój niepożądanych reakcji ze strony OUN może być następstwem względnego przedawkowania leku lub znacznych wahaniań stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dawki dobowej leku na mniejsze dawki (np. na 3–4) podawane w równych odstępach czasu.

Niepożądane działania występowały z następującą częstością: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (≤ 1/10000), w tym pojedyncze przypadki; nieznane (częstość nie może być określona na podstawie istniejących danych).

Ze strony narządów wzroku: bardzo rzadko – zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia), mętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Ze strony narządów słuchu i układu przedsionkowego: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższenie lub obniżenie wrażliwości słuchowej, zaburzenia odbioru wysokości dźwięku.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej: bardzo rzadko – reakcje nadwrażliwościowe ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub pneumonią.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty; często – suchość w ustach; rzadko – biegunka lub zaparcia; bardzo rzadko – ból brzucha; bardzo rzadko – gloszyc, stomatyt, zapalenie trzustki.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo często – podwyższenie poziomu GGTP (w wyniku indukcji enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz; bardzo rzadko – zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół zanikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko – zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek typu naczyniowo-wiązkowego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu endokrynnego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza w wyniku działania podobnego do działania hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej letargiem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją i zaburzeniami neurologicznymi; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie takim objawom jak galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholeryferolu we krwi), co może prowadzić do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Ze strony przemiany materii i metabolizmu: rzadko – niedobór folianów, obniżenie apetytu; bardzo rzadko – porfiria ostra (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), porfiria nieostra (późna porfiria skóry); nieznane – hiperamonemia.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, spowolnienie; często – ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia); rzadko – nieprawidłowe ruchy mimowolne (np. drżenie, „trzepotanie”, dystonia, skurcze), niestagmus; bardzo rzadko – dyskineza oro-facjalna, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatetoz, neuropatia obwodowa, parestezje, osłabienie mięśni i porażenie; bardzo rzadko – zaburzenia węchu, zespół złośliwego neuroleptyczny, oponowzgryz bezprzykłowy z mioklonią i obwodową eozynofilią, dysgezja.

Ze strony psychiki: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja; bardzo rzadko – aktywacja psychotyczna.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko – bradykardia, arytmia, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps cyrkulacyjny, niewydolność serca, nasilenie choroby niedokrwiennej serca, zapalenie żył z zakrzepem, zatorowość (np. zatorowość płucna).

Ze strony krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – leukocytoza, limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; bardzo rzadko – agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, aplazja erytrocytów, anemia, anemia megaloblastyczna, ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko – wieloorganiowa nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniakę; bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią i zmienionymi parametrami funkcji wątroby oraz zespołem zanikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik przewodów wewnątrzwątrobowych), występujące w różnych kombinacjach. Mogą występować zaburzenia ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); bardzo rzadko – oponowzgryz bezprzykłowy z mioklonią i obwodową eozynofilią; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogammaglobulinemia.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – alergiczny zapalenie skóry, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; rzadko – zapalenie skóry egfoliatywne, erytrodermia; bardzo rzadko – toczeń układowy, świąd; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczny epidermalny nekrolioza, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy i guzkowy, zaczerwienienie, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierna potliwość, intensywne wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu ruchu i tkanki łącznej: rzadko – osłabienie mięśni, bardzo rzadko – ból stawów, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholeryferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy).

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erekcyjna, zaburzenia spermatogenezy (ze zmniejszeniem liczby/ruchliwości plemników).

Ogólne zaburzenia: bardzo często – osłabienie ogólne.

Badania laboratoryjne: bardzo często – podwyższenie poziomu GGTP (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – zwiększenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – zwiększenie poziomu transaminaz; bardzo rzadko – zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększenie poziomu cholesterolu we krwi, zwiększenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie poziomu trójglicerydów we krwi, zmiana parametrów funkcji tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (FT4, T4, T3) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego, co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie poziomu prolaktyny we krwi, hipogammaglobulinemia.

Niepożądane działania na podstawie samorzutnych zgłoszeń (częstość nieznana)

Poniżej wymienione niepożądane działania zostały zgłoszone po rejestracji leku na podstawie samorzutnych zgłoszeń oraz literatury medycznej. Ponieważ zgłoszenia są samorzutne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów ani wiarygodnej oceny częstości występowania niepożądanych działań, dlatego częstość tych zdarzeń sklasyfikowano jako „nieznana”.

Zakażenia i choroby pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki ludzkiej typu VI.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: niedostateczność szpiku kostnego.

Ze strony układu nerwowego: efekt uspokajający, pogorszenie pamięci.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie okrężnicy.

Ze strony układu immunologicznego: wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: ostra ogólnoustrojowa wypryskowa pustulacja (AGEP), keratoza lichenoidna, onychomadeza.

Ze strony układu ruchu: złamania.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: obniżenie gęstości mineralnej tkanki kostnej.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku jest ważnym elementem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” dla danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane działania poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 2 lub po 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Przedsiębiorstwo farmaceutyczne „Darnytsia” Sp. z o.o.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.