Carbamazepina-Darnytsia

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KARBAZEPINA-DARNITSA (CARBAMAZEPINA-DARNITSA)

Composición:

Principio activo: carbamazepina;

1 tableta contiene 200 mg de carbamazepina;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, almidón de patata, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color blanco o blanco con tono cremoso-rosado, forma plano-cilíndrica, con bisel y ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Carbamazepina. Código ATC N03A F01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica.

Como medicamento anticonvulsivante, la carbamazepina es eficaz en crisis convulsivas focales (parciales), simples y complejas, con o sin generalización secundaria, en crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, así como en la combinación de los tipos de crisis mencionados.

El mecanismo de acción de la carbamazepina solo se conoce parcialmente. La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, previene la aparición de descargas neuronales repetitivas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitadores. Es muy probable que el mecanismo principal de acción del medicamento sea la prevención de la formación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas mediante el bloqueo de los canales de sodio, dependiente de la duración de la aplicación y del voltaje.

La reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales podrían explicar el efecto anticonvulsivante del medicamento; el efecto antimaniaco de la carbamazepina podría deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.

En estudios clínicos en los que se utilizó carbamazepina como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se observó una acción psicotrópica del medicamento, que se manifestó parcialmente en un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como en la reducción de la irritabilidad y la agresividad. Según diversos estudios, el efecto de la carbamazepina sobre la función cognitiva y los parámetros psicomotores dependía de la dosis y era o dudoso o negativo. En otros estudios se observó un efecto positivo del medicamento sobre parámetros relacionados con la atención, la capacidad de aprendizaje y la memoria.

Como medicamento neurotrópico, la carbamazepina es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas: por ejemplo, previene los ataques de dolor en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, la carbamazepina se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas afecciones, incluyendo la mielitis tuberculosa, parestesias posatraumáticas y neuralgia posherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, la carbamazepina aumenta el umbral de convulsiones (reducido en este estado) y disminuye la intensidad de manifestaciones clínicas como la agitación, el temblor y los trastornos de la marcha. En pacientes con diabetes insípida de origen central, el medicamento reduce la diuresis y la sensación de sed.

Se ha demostrado que la carbamazepina, como medicamento psicotrópico, es eficaz en trastornos afectivos: para el tratamiento de estados maníacos agudos, así como para el tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o preparaciones de litio.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi por completo, aunque algo lentamente. Tras una dosis única, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) se alcanza a las 12 horas. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción de la sustancia activa tras la administración de diferentes formas farmacéuticas orales de carbamazepina. Tras una dosis única de 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmax de la sustancia activa inalterada alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.

La ingesta de alimentos no afecta significativamente la velocidad ni el grado de absorción de la carbamazepina.

Las concentraciones en equilibrio del medicamento en plasma sanguíneo se alcanzan entre la primera y la segunda semana, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción de los sistemas enzimáticos hepáticos por la carbamazepina, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del medicamento y la duración del tratamiento. Existen diferencias individuales significativas en los valores de concentración en equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17−50 µmol/l). Las concentraciones del metabolito farmacológicamente activo carbamazepina-10,11-epóxido alcanzan aproximadamente el 30 % de las concentraciones de carbamazepina.

La biodisponibilidad de diferentes preparaciones de carbamazepina puede variar, lo que podría provocar una reducción del efecto terapéutico, un riesgo de aparición de crisis epilépticas durante el tratamiento o la aparición de efectos adversos excesivos.

Distribución. Con absorción completa, el volumen de distribución de la carbamazepina oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La unión de la carbamazepina a las proteínas del plasma sanguíneo es del 70−80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas (20−30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 % y el 60 % de su nivel en plasma sanguíneo.

Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formando como metabolitos principales el derivado 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico. El isoenzima principal responsable de la biotransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito "menor": el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras una dosis oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se excreta en la orina como productos finales del metabolismo epoxídico. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato glucuronosil transferasa (UGT2B7).

Eliminación. Tras una dosis oral única, el periodo de semieliminación de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas; tras administración repetida, el periodo de semieliminación es de 16−24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9−10 horas. El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido en plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras una dosis oral única.

Tras una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta por orina sin cambios y aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.

Características farmacocinéticas en grupos especiales de pacientes.

Niños. Debido a la eliminación más rápida de la carbamazepina en niños, para mantener concentraciones terapéuticas del medicamento puede ser necesario administrar dosis más altas de carbamazepina (en mg/kg de peso corporal) en comparación con los adultos.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con personas más jóvenes).

Pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Epilepsia:

− crisis convulsivos parciales simples o complejos (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;

− crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas;

− formas mixtas de crisis epilépticas.

La carbamazepina puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos.

• Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir recaídas o para reducir las manifestaciones clínicas de una exacerbación.

• Síndrome de abstinencia alcohólica.

• Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).

• Neuralgia del glosofaríngeo idiopática.

Contraindicaciones.

No se debe administrar este medicamento:

− en caso de hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, a fármacos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;

− en pacientes con bloqueo atrioventricular;

− en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;

− en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;

− en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal catalizador en la formación del metabolito activo de la carbamazepina, el 10,11-epóxido. La administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 puede elevar la concentración plasmática de carbamazepina, lo que a su vez puede provocar reacciones adversas. La administración concomitante de inductores del CYP3A4 puede aumentar el metabolismo de la carbamazepina, lo que puede reducir potencialmente su concentración sérica y su efecto terapéutico. Asimismo, la interrupción del tratamiento con un inductor del CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de la carbamazepina, elevando así su nivel en plasma.

La carbamazepina es un potente inductor del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir la concentración plasmática de otros medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4, al inducir su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de esta enzima puede elevar la concentración plasmática del 10,11-epóxido de carbamazepina.

Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepina en plasma.

Dado que el aumento de la concentración plasmática de carbamazepina puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), se debe ajustar adecuadamente la dosis del medicamento y/o controlar su nivel en plasma cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacino).

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.

Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

Medicamentos para trastornos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).

Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo de la carbamazepina (10,11-epóxido) en plasma.

Dado que un aumento en la concentración plasmática del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), se debe controlar el nivel de carbamazepina en plasma y/o ajustar adecuadamente la dosis cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos: loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida, brivaracetam.

Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepina en plasma.

Puede ser necesaria la corrección de la dosis del medicamento cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fenoxicimida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina), fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).

Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o medicamentos antiastmáticos: teofilina, aminofilina.

Medicamentos dermatológicos: isotretinoína (modifica la biodisponibilidad y/o el aclaramiento de la carbamazepina y del 10,11-epóxido de carbamazepina; se debe controlar la concentración plasmática de carbamazepina).

Interacción con otras sustancias: productos a base de hierbas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico de la carbamazepina. Por consiguiente, será necesario ajustar la dosis del medicamento.

Efecto de la carbamazepina sobre el nivel plasmático de otros medicamentos administrados simultáneamente.

La carbamazepina puede reducir el nivel plasmático de ciertos medicamentos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes fármacos según las necesidades clínicas.

Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepina junto con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol y acenocumarol). La administración concomitante puede reducir la concentración de anticoagulantes orales, lo que conlleva riesgo de trombosis. Por tanto, si la combinación es necesaria, se recomienda un monitoreo más riguroso de signos y síntomas de trombosis.

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han notificado tanto aumentos como disminuciones del nivel plasmático de fenitoína tras la administración de carbamazepina, así como casos aislados de aumento del nivel plasmático de mefenitoína. En casos excepcionales, esto puede provocar confusión mental e incluso coma.

Antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketonazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.

\u>Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

\u>Neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

\u>Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).

\u>Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

\u>Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.

\u>Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (sustratos del CYP3A4).

La carbamazepina es un potente inductor del CYP3A4. Puede aumentar el metabolismo de ciertos anticonceptivos hormonales (mediante inducción del CYP3A4), como los anticonceptivos orales y los implantes subcutáneos, lo que resulta en concentraciones plasmáticas significativamente más bajas de hormonas. Esto puede provocar un fallo anticonceptivo o sangrado intermenstrual. Se deben considerar alternativas a los anticonceptivos orales y a los implantes subcutáneos que se vean notablemente afectados por la inducción del CYP3A4, o bien alternativas a la carbamazepina (véanse las secciones «Precauciones de empleo» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

\u>Cardiovasculares: bloqueadores de los canales de calcio (grupo dihidropiridina), por ejemplo felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

\u>Corticosteroides: prednisolona, dexametasona.

\u>Medicamentos para la disfunción eréctil: tadalafilo.

\u>Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

\u>Medicamentos tiroideos: levotiroxina.

\u>Interacción con otros medicamentos: medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos (deben considerarse métodos anticonceptivos alternativos); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.

La administración concomitante de carbamazepina y levetiracetam puede aumentar la toxicidad de la carbamazepina.

La administración concomitante de carbamazepina e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida.

La administración concomitante de carbamazepina y litio o metoclopramida, así como de carbamazepina y neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede aumentar los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el caso de esta última combinación).

La terapia combinada con carbamazepina y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, y los pacientes requerirán un monitoreo cuidadoso debido al riesgo de finalización más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular.

La carbamazepina, al igual que otros fármacos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por tanto, se recomienda a los pacientes que eviten su consumo.

Interacción contraindicada.

Dado que la carbamazepina es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, no se recomienda su administración concomitante con inhibidores de la MAO; antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe interrumpirse el tratamiento con inhibidores de la MAO (al menos dos semanas antes, o antes si lo permiten las circunstancias clínicas).

El tratamiento combinado con voriconazol puede ser ineficaz.

Efecto sobre los análisis serológicos.

La carbamazepina puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.

La carbamazepina y su metabolito 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de uso.

La carbamazepina debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras evaluar la relación beneficio/riesgo y con estricto monitoreo de pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas previas a otros medicamentos, o pacientes con tratamientos interrumpidos previamente con carbamazepina.

Se recomienda realizar análisis general de orina y determinación de nitrógeno ureico en sangre al inicio y con cierta periodicidad durante el tratamiento.

La carbamazepina presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que los pacientes con presión intraocular elevada deben ser advertidos y asesorados sobre los posibles factores de riesgo.

Debe tenerse en cuenta la posible activación de un trastorno psicótico oculto y, en pacientes de edad avanzada, la posibilidad de excitación ansiosa y activación de confusión mental.

El medicamento generalmente es ineficaz en ausencias (crisis epilépticas menores) y crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.

Efectos hematológicos. Se han relacionado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con el uso del medicamento. Sin embargo, dado que estas condiciones son muy raras, es difícil evaluar la relevancia del riesgo. Se sabe que el riesgo total de agranulocitosis en la población general no tratada con carbamazepina alcanza 4,7 casos por millón de habitantes al año, y de anemia aplásica, 2 casos por millón de habitantes al año.

Los pacientes deben informarse sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como de reacciones dermatológicas y hepáticas. Deben advertirse que ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad oral, hematomas fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, deben acudir inmediatamente al médico.

Si durante el tratamiento la cantidad de leucocitos o plaquetas disminuye significativamente, es necesario monitorear al paciente y controlar los parámetros del análisis sanguíneo completo. El tratamiento con carbamazepina debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o con manifestaciones clínicas como fiebre o dolor de garganta. El uso del medicamento debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.

Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos tras la administración de carbamazepina. Sin embargo, la mayoría de estos casos son transitorios y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo, debe realizarse un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también el número de reticulocitos y el nivel de hemoglobina).

Reacciones dermatológicas graves. Reacciones dermatológicas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), ocurren muy raramente con el uso de carbamazepina. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves requieren hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y tener carácter letal. La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con carbamazepina. Ante la aparición de signos o síntomas que sugieran reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, SSJ, síndrome de Lyell/NET), debe suspenderse inmediatamente la carbamazepina y debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Farmacogenómica.

Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de distintos alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune.

Relación con (HLA)-B*1502

Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. Una mayor frecuencia de casos de SSJ (más bien rara que muy rara) se observa en ciertos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde el alelo (HLA)-B*1502 es más prevalente. La frecuencia de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, aproximadamente del 10 % en Taiwán, casi del 4 % en el norte de China, entre 2 y 4 % en el sur de Asia (incluyendo la India) y menos del 1 % en Japón y Corea. La prevalencia del alelo (HLA)-B*1502 es mínima entre las poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas.

En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, debe realizarse una prueba para detectar el alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento. Si el análisis del paciente para el alelo (HLA)-B*1502 es positivo, no debe comenzarse el tratamiento, salvo que no existan otras opciones terapéuticas. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para (HLA)-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir.

Actualmente, debido a la falta de datos, no se conoce con certeza si todos los individuos de origen del sudeste asiático tienen riesgo.

El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, debe evitarse el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/NET en pacientes que posean el alelo (HLA)-B*1502, si existe una terapia alternativa. Generalmente no se realiza cribado genético en pacientes de nacionalidades con bajo coeficiente del alelo (HLA)-B*1502 ni en aquellos que ya reciben carbamazepina, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en los genes del paciente.

En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y la aparición de SSJ.

Relación con HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones dermatológicas graves, tales como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) y erupción maculopapular. Si el análisis revela la presencia del alelo HLA-A*3101, debe evitarse el uso del medicamento.

Limitaciones del cribado genético

Los resultados del cribado genético no deben sustituir el adecuado seguimiento clínico y tratamiento del paciente. Otros factores posibles también influyen en la aparición de estas reacciones cutáneas graves, como la dosis del antiepiléptico, la adherencia al tratamiento y la terapia concomitante. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.

Otras reacciones dermatológicas.

También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en días o semanas, tanto con dosificación continua como tras la reducción de la dosis. Dado que los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves pueden ser difíciles de distinguir de reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo estricta vigilancia para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora.

La presencia del alelo HLA-A*3101 se asocia con reacciones adversas menos graves de la piel a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivos o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de (HLA)-B*1502 indique riesgo de estas reacciones cutáneas.

Hipersensibilidad. La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo lento con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los parámetros de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en distintas combinaciones. También puede afectar a otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves de la piel a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivos o erupciones leves (erupciones maculopapulares).

A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina debe informárseles de que aproximadamente el 25-30 % de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad al oxcarbazepina.

Puede ocurrir hipersensibilidad cruzada con la carbamazepina y la fenitoína.

Ante la aparición de signos o síntomas que indiquen hipersensibilidad, debe suspenderse inmediatamente el medicamento.

Crisis. La carbamazepina debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, la carbamazepina puede provocar crisis. Si se producen crisis provocadas, debe suspenderse inmediatamente el medicamento.

El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática. Durante el tratamiento debe evaluarse la función hepática inicialmente y periódicamente durante la terapia, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. A los pacientes con exacerbación de alteraciones hepáticas o enfermedad hepática activa debe suspenderse inmediatamente el medicamento.

Algunos parámetros de laboratorio que evalúan la función hepática pueden salirse de los límites normales en pacientes que toman carbamazepina, especialmente la gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente se debe a la inducción de enzimas hepáticos. La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado de la fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no es indicación para suspender la carbamazepina.

Las reacciones graves en el hígado tras el uso de carbamazepina son muy raras. Si aparecen signos o síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, debe realizarse inmediatamente una evaluación del paciente y suspender temporalmente el medicamento hasta obtener los resultados.

Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Hiponatremia. Se han descrito casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteraciones renales preexistentes asociadas con niveles bajos de sodio, o en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que reducen el nivel de sodio (como diuréticos o medicamentos asociados con secreción inadecuada de hormona antidiurética), debe medirse el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente debe medirse cada dos semanas, luego mensualmente durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada. En tales casos debe limitarse la ingesta de agua.

Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo.

Efectos anticolinérgicos. El medicamento presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada o retención urinaria deben estar bajo estricta vigilancia durante el tratamiento.

Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de un trastorno psicótico latente y, en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.

Ideación y conducta suicida. Se han registrado varios casos de ideación y conducta suicida en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos de estudios controlados con placebo también mostró un ligero aumento del riesgo de ideación y conducta suicida. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de ideación y conducta suicida con el uso de carbamazepina. Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse por ideación y conducta suicida y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. A los pacientes (y a quienes los cuidan) debe recomendárseles que consulten al médico si aparecen signos de ideación o conducta suicida.

Efectos endocrinos. Debido a la inducción de enzimas hepáticos, la carbamazepina puede reducir el efecto terapéutico de los fármacos con estrógeno y/o progesterona. Esto puede provocar una disminución en la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas, sangrado de escape o manchado. Las pacientes que toman carbamazepina y para quienes la anticoncepción hormonal es necesaria deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 mcg de estrógeno, o debe considerarse el uso de métodos anticonceptivos no hormonales alternativos.

Mujeres en edad fértil. La carbamazepina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo.

Los registros de embarazo y datos epidemiológicos indican una posible relación entre el uso de carbamazepina durante el embarazo y malformaciones congénitas graves, incluyendo defectos del tubo neural y malformaciones en otros sistemas del organismo (por ejemplo, defectos craneofaciales y malformaciones cardiovasculares). Estos datos indican que el uso combinado de medicamentos antiepilépticos puede asociarse con una mayor prevalencia de efectos teratogénicos en comparación con la monoterapia.

La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo.

Si tras una evaluación cuidadosa de alternativas no se considera que el beneficio supere al riesgo, la carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres fértiles.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas tras la suspensión del mismo. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que las mujeres fértiles deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción.

A las mujeres en edad fértil debe aconsejárseles que consulten inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen que podrían estar embarazadas mientras toman carbamazepina.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad del medicamento no es fiable, el monitoreo del nivel en plasma puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación de cumplimiento terapéutico, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes, sospecha de alteración en la absorción, sospecha de toxicidad y uso de múltiples medicamentos.

Reducción de dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe retirarse gradualmente durante un período de 6 meses. Si es necesario suspender repentinamente la carbamazepina, en pacientes con epilepsia el cambio a un nuevo medicamento antiepiléptico debe realizarse manteniendo la terapia con un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam intravenoso, rectal o fenitoína intravenosa).

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene compuestos de sodio, por lo que debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE). Todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, especialmente aquellas que planean quedar embarazadas y las embarazadas, deben informarse sobre el riesgo potencial para el feto, tanto por las convulsiones como por los MAE.

Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Si es posible, durante el embarazo se prefiere la monoterapia para el tratamiento de la epilepsia, ya que el tratamiento con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgos asociados con carbamazepina.

Toxicidad embrio-fetal. La carbamazepina puede causar daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada (ver sección «Características de uso»). La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. En animales, la exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. El uso de carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2-3 veces mayor que en la población general (2-3 %). Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural, defectos craneofaciales (como fisura labial/paladar), malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías) que afectan a distintos sistemas del feto. Se recomienda un seguimiento prenatal especializado para detectar estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina durante el embarazo, sola o en combinación con otros MAE. Los datos disponibles indican que el uso combinado de MAE puede asociarse con una mayor prevalencia de efectos teratogénicos en comparación con la monoterapia. Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.

Según datos de estudios, el riesgo de malformaciones con carbamazepina puede depender de la dosis. Si tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo no se encuentra una alternativa adecuada y se continúa el tratamiento con carbamazepina, debe usarse monoterapia, la dosis efectiva más baja posible y debe controlarse el nivel en plasma sanguíneo.

La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico (4-12 mcg/ml), siempre que se mantenga el control de las convulsiones.

Si tras una evaluación cuidadosa de alternativas no se considera que el beneficio supere al riesgo, la carbamazepina no debe usarse durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil.

La carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial supere al riesgo y las alternativas no sean adecuadas.

Debe informarse a las mujeres que puedan quedar embarazadas sobre el riesgo potencialmente elevado de malformaciones congénitas graves con el uso de carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Debe evaluarse y discutirse con la paciente los riesgos y beneficios del uso de carbamazepina para determinar si debe considerarse un tratamiento alternativo. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina debe considerarse realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil. Las mujeres deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y durante dos semanas tras la suspensión del tratamiento. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que deben consultarse otros métodos anticonceptivos eficaces. A las mujeres con potencial reproductivo debe asesorárselas sobre el uso consecutivo de un método anticonceptivo no hormonal eficaz o métodos de barrera durante el tratamiento con carbamazepina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe usarse al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo uno de barrera. La elección del método debe considerar las circunstancias individuales, con participación de la paciente.

Si una mujer planea quedar embarazada, debe hacerse todo lo posible para cambiar a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el tratamiento y considerar alternativas.

En estudios en animales, el uso de carbamazepina en dosis clínicamente relevantes durante el embarazo provocó toxicidad en el desarrollo fetal, incluyendo aumento de malformaciones.

Vigilancia y prevención. Se sabe que durante el embarazo puede desarrollarse deficiencia de ácido fólico. Los medicamentos antiepilépticos pueden aumentar esta deficiencia, por lo que se recomienda la suplementación con ácido fólico antes y durante el embarazo.

Recién nacidos. Se ha reportado que los MAE, como la carbamazepina, reducen los niveles de folatos en suero. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de malformaciones congénitas en madres con epilepsia. Antes y durante el embarazo se recomienda tomar ácido fólico para prevenir trastornos de la coagulación en el niño, y se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo y también a los recién nacidos.

Se han reportado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos, relacionados con el uso del medicamento y otros anticonvulsivos.

Período de lactancia. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de la lactancia frente a la probabilidad remota de efectos adversos en el lactante. Las madres que reciben carbamazepina pueden amamantar, siempre que el lactante esté bajo vigilancia por posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).

Fertilidad. Muy raramente se han reportado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

La capacidad del paciente que toma carbamazepina para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de dosis) puede verse afectada por mareo y somnolencia, por lo que debe tenerse precaución al conducir automóviles o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La carbamazepina se debe administrar por vía oral; la dosis diaria del medicamento debe distribuirse en 2−3 tomas. El medicamento puede tomarse independientemente de la ingestión de alimentos, acompañado con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente sean portadores del alelo HLA-A*3101 por su origen deben, si es posible, someterse a una prueba para detectar la presencia de este alelo, ya que en tal caso la administración del medicamento podría provocar el desarrollo de reacciones adversas graves a nivel de la piel.

Epilepsia

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, aumentando gradualmente la dosis del medicamento, que deberá ajustarse según las necesidades individuales de cada paciente.

Para la determinación de la dosis óptima del medicamento, puede resultar útil la medición de los niveles de carbamazepina en plasma sanguíneo. Especialmente en el caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse en base a la determinación de los niveles de carbamazepina en plasma sanguíneo y a la eficacia clínica.

Adultos: la dosis inicial recomendada del medicamento es de 100−200 mg 1−2 veces al día. Posteriormente, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo. Con frecuencia, la dosis diaria es de 800−1200 mg. Algunos pacientes pueden requerir una dosis de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg al día.

Pacientes de edad avanzada: en pacientes ancianos, la dosis del medicamento debe seleccionarse con precaución debido a la posibilidad de interacciones medicamentosas.

Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg al día; la dosis debe aumentarse gradualmente, en 100 mg cada semana.

La dosis habitual del medicamento es de 10−20 mg/kg de peso corporal al día (dividida en varias tomas).

A niños a partir de 15 años: dosificación como en adultos.

Si es posible, se debe administrar carbamazepina como monoterapia, pero en caso de uso con otros medicamentos se recomienda un régimen de aumento gradual similar de la dosis del fármaco.

Cuando se prescribe carbamazepina adicionalmente al tratamiento antiepiléptico actual, la dosis del fármaco debe aumentarse progresivamente sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actualmente empleado(s), o ajustándola(s) si es necesario.

Estados maníacos agudos y terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares
Rango de dosis: de 400 a 1600 mg por día; habitualmente de 400 a 600 mg por día, divididos en 2-3 tomas. En el estado maníaco agudo se recomienda un aumento relativamente rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco de la terapia de mantenimiento en trastornos bipolares se recomienda un aumento gradual por pequeñas dosis.

Síndrome de abstinencia alcohólica
Dosis media: 200 mg tres veces al día. En casos graves, durante los primeros días la dosis puede aumentarse (hasta 400 mg tres veces al día). En manifestaciones graves de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación del medicamento con fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda, el uso del medicamento puede continuar como monoterapia.

Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática
La dosis inicial del medicamento es de 200-400 mg por día (100 mg dos veces al día para pacientes de edad avanzada). Debe aumentarse lentamente hasta la desaparición de las sensaciones dolorosas (habitualmente hasta dosis de 200 mg tres a cuatro veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg tres a cuatro veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg del medicamento. Tras desaparecer el dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento.

Niños
Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas del medicamento (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos.

Tratamiento del trastorno bipolar y del dolor en la neuralgia del trigémino
La seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Tratamiento de la epilepsia
Se han establecido la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos para el tratamiento de crisis parciales, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis mixtas (ver secciones «Indicaciones» y «Vía de administración y dosis»).

Los comprimidos de Carbamazepina-Darnitsia pueden administrarse a niños a partir de 5 años.

Sobredosis.

Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan afectación del sistema nervioso central (SNC), sistema cardiovascular y sistema respiratorio.

SNC: depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente), convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonus, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, ocasionalmente hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado con paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.

Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica de alimentos, disminución de la motilidad del colon.

Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis relacionada con el efecto tóxico de la carbamazepina.

Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por el efecto de la carbamazepina, similar al de la hormona antidiurética.

Alteraciones en parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.

Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Se realiza la determinación de la concentración de carbamazepina en plasma sanguíneo para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.

Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de síntomas de intoxicación durante el período de recuperación. Se aplica tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, monitorización de la función cardíaca y corrección cuidadosa de los trastornos electrolíticos.

Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros fármacos anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), limitación de la administración de líquidos, infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.

Se recomienda realizar hemosorción con adsorbentes de carbón. Se han notificado casos de ineficacia del diuresis forzada y de diálisis peritoneal.

Debe considerarse la posibilidad de un empeoramiento repetido de los síntomas de sobredosis en el segundo y tercer día tras el inicio, debido a la absorción retardada del medicamento.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento con carbamazepina, al utilizar una dosis inicial excesivamente alta o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, con frecuencia surgen ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento, generalmente en cuestión de días. El desarrollo de reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central puede deberse a una sobredosificación relativa del medicamento o a fluctuaciones significativas en las concentraciones del principio activo en plasma. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel del principio activo en plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria del medicamento en dosis más pequeñas (por ejemplo, 3-4 dosis).

Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, ≤ 1/100); raras (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); muy raras (≤ 1/10000), incluyendo casos aislados; desconocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema visual: muy raro – alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa), opacidad del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.

Del sistema auditivo y del aparato vestibular: muy raro – trastornos auditivos, como acúfenos, hipoacusia o hiperacusia, alteraciones en la percepción del tono sonoro.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raro – reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuente – náuseas, vómitos; frecuente – sequedad de boca; poco frecuente – diarrea o estreñimiento; raro – dolor abdominal; muy raro – glossitis, estomatitis, pancreatitis.

Del hígado y de las vías biliares: muy frecuente – elevación de los niveles de GGT (debido a la inducción de enzimas hepáticos), lo cual generalmente no tiene relevancia clínica; frecuente – aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuente – elevación de los niveles de transaminasas; raro – hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de los conductos biliares, ictericia; muy raro – hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

De los riñones y del sistema urinario: muy raro – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de la urea en sangre/azotemia), polaquiuria, retención urinaria.

Del sistema endocrino: frecuente – edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, lo cual en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos; muy raro – aumento de los niveles de prolactina en sangre, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxiholicalciferol en plasma), lo que puede conducir a osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados – aumento de la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.

Del metabolismo y nutrición: raro – deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy raro – porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía cutánea); desconocido – hiperamonemia.

Del sistema nervioso: muy frecuente – mareo, ataxia, somnolencia, debilidad general, letargo; frecuente – cefalea, diplopía, alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); poco frecuente – movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblor, temblor "flapping", distonía, mioclonías), nistagmo; raro – discinesia orofacial, alteraciones del movimiento ocular, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis; muy raro – alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno, meningitis aséptica con mioclonías y eosinofilia periférica, disgeusia.

Del estado psíquico: raro – alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental; muy raro – activación de psicosis.

Del sistema cardiovascular: raro – alteraciones de la conducción intracardiaca; hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy raro – bradicardia, arritmia, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar).

De la sangre y del sistema linfático: muy frecuente – leucopenia; frecuente – trombocitopenia, eosinofilia; raro – leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy raro – agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria tardía cutánea, reticulocitosis, anemia hemolítica.

Del sistema inmunitario: raro – hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, signos que simulan linfoma, artralgias, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos y síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en diferentes combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso); muy raro – meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.

De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuente – dermatitis alérgica, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuente – dermatitis exfoliativa, eritrodermia; raro – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy raro – síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado este efecto adverso con frecuencia «rara»), necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y eritema nodular, hiperemia, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: raro – debilidad muscular; muy raro – artralgia, mialgia, espasmos musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxiholicalciferol en plasma, lo que puede conducir a osteomalacia u osteoporosis).

Del sistema reproductivo: muy raro – disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones de la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).

Trastornos generales: muy frecuente – debilidad general.

Pruebas de laboratorio: muy frecuente – elevación de los niveles de GGT (debido a la inducción de enzimas hepáticos), lo cual generalmente no tiene relevancia clínica; frecuente – aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuente – elevación de los niveles de transaminasas; muy raro – aumento de la presión intraocular, aumento de los niveles de colesterol en sangre, aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros funcionales de la tiroides: disminución de los niveles de L-tiroxina (FT4, T4, T3) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides, lo cual generalmente no se asocia con manifestaciones clínicas; aumento de los niveles de prolactina en sangre, hipogammaglobulinemia.

Reacciones adversas basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida)

Las siguientes reacciones adversas se han notificado tras la comercialización del medicamento a través de informes espontáneos y fuentes literarias. Dado que los informes son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de estas reacciones adversas, por lo que se clasifican como «desconocido».

Infecciones y parasitosis: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Del sistema sanguíneo y linfático: insuficiencia de médula ósea.

Del sistema nervioso: efecto sedante, deterioro de la memoria.

Del tracto gastrointestinal: colitis.

Del sistema inmunitario: erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

De la piel y del tejido subcutáneo: pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), queratosis liquenoidea, onicomaquesis.

Del sistema musculoesquelético: fracturas.

Alteraciones en pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 2 o 5 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Sociedad Anónima «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.