ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАРБАМАЗЕПИН-ДАРНИЦА (CARBAMAZEPINE-DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: carbamazepine;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с кремово-розовым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Карбамазепин. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при фокальных (парциальных) судорожных приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при комбинации указанных типов приступов.

Механизм действия карбамазепина изучен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбуждённых нервных волокон, предотвращает возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Наиболее вероятно, что основным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путём блокады натриевых каналов, зависящей от продолжительности применения и напряжения.

Снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов могут объяснить противосудорожное действие препарата; антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, частично проявлявшееся положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивные функции и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо негативным. В других исследованиях отмечалось положительное влияние препарата на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяют для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, включая спинномозговой сухотку, посттравматические парестезии и постгерпетическую невралгию. При алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность таких клинических проявлений синдрома, как возбуждение, тремор, нарушение походки. У пациентов с несахарным диабетом центрального генеза препарат уменьшает диурез и чувство жажды.

Подтверждено, что карбамазепин как психотропное средство эффективен при аффективных расстройствах: для лечения острых маниакальных состояний, а также для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После приёма карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приёма таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 12 часов. Клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм карбамазепина для приёма внутрь не отмечается. После однократного приёма 400 мг карбамазепина среднее значение Cmax неизменённого активного вещества составляет около 4,5 мкг/мл.

Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция печеночных ферментных систем карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные индивидуальные различия в значениях равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Биодоступность различных препаратов карбамазепина может отличаться, что может привести к снижению эффекта при применении препарата или риску возникновения эпилептических приступов на фоне приёма препарата, либо к появлению избыточных побочных эффектов.

Распределение. При полной абсорбции карбамазепина объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от его уровня в плазме крови.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит — 9-гидроксиметил-10-карбамилоакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилидифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Выведение. После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма — в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов. Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приёма препарата.

После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % от принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде и около 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Дети. Детям в связи с более быстрой элиминацией карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина в расчёте на миллиграмм на килограмм массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми людьми).

Пациенты с нарушениями функции почек или печени. На данный момент отсутствуют данные о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия:

− сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без неё;

− генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;

− смешанные формы судорожных припадков.

Карбамазепин можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.

Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Лекарственное средство не следует назначать:

− при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к схожим в химическом отношении лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту лекарственного средства;

− при атриовентрикулярной блокаде;

− пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;

− пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе;

− в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приёма индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрацию других лекарственных средств в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путём индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиол-производных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку лекарственного средства необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулёзные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызывать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), следует контролировать уровень карбамазепина в плазме и/или соответствующим образом корректировать дозировку при одновременном применении с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может быть необходима коррекция дозы лекарственного средства при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтической концентрации карбамазепина, рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином), фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулёзные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин (изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови).

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта карбамазепина. Соответственно, дозу лекарственного средства необходимо скорректировать.

Влияние карбамазепина на уровень одновременно назначенных лекарственных средств в плазме крови.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол). Одновременное применение может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов, что ведёт к риску тромбоза. Поэтому, если одновременное применение необходимо, рекомендуется более тщательный мониторинг признаков и симптомов тромбоза.

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: аперпипрант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. В исключительных случаях это может привести к состоянию спутанности сознания и даже коме.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4).

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантированные контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорывным кровотечениям. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантированным контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4, или рассмотреть альтернативы карбамазепину (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации лекарственных средств, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Комбинированная терапия карбамазепином и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость увеличения доз этих лекарственных средств, а пациенты потребуют тщательного мониторинга из-за возможного более быстрого, чем ожидалось, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, его не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения лекарственного средства необходимо прекратить приём ингибитора МАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Лечение в сочетании с вориконазолом может быть неэффективным.

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Карбамазепин следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, с анамнестическими данными о побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства, а также пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытого психоза, а у пациентов пожилого возраста — о возможности тревожного возбуждения и активации спутанности сознания.

Препарат, как правило, неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. Применение препарата связано с развитием агранулоцитоза и апластической анемии. Однако, поскольку такие состояния возникают очень редко, оценить значимость риска затруднительно. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечение карбамазепином, составляет 4,7 случая на 1 млн населения в год, а апластической анемии — 2 случая на 1 млн населения в год.

Пациентов необходимо информировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациентов следует предупредить, что при появлении таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, легко возникающие, петехии или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Если во время терапии количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается, необходимо наблюдать за состоянием пациента и контролировать показатели общего анализа крови. Терапию карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приёмом карбамазепина отмечается периодически или часто. Однако большинство таких случаев подтверждены как временные и не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).

Серьёзные дерматологические реакции. Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или синдром Лайелла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями нуждаются в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в первые несколько месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, указывающих на серьёзные дерматологические реакции (например, ССД, синдром Лайелла/ТЕН), приём карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к побочным реакциям, связанным с иммунной системой.

Связь с (HLA)-B*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502. Более высокая частота сообщений о развитии ССД (чаще редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Доля носителей этой аллели среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, около 10 % — на Тайване, почти 4 % — в Северном Китае, примерно от 2 до 4 % — в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-B*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом применения препарата следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-B*1502. В случае, если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-B*1502 даёт положительный результат, лечение препаратом начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут ещё встречаться.

До настоящего времени из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли риски у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других лекарственных средств, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не проводят генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-B*1502, а также в случаях, когда пациенты уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия у пациента в генах аллеля (HLA)-B*1502.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с HLA-A*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития серьёзных дерматологических реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзное высыпание. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A*3101, то от применения лекарственного средства следует воздержаться.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможен развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение лекарственного средства в случае ухудшения реакции.

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром повышенной чувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Однако не установлено, что наличие (HLA)-B*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Повышенная чувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций повышенной чувствительности, включая медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции повышенной чувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстый кишечник).

Пациентов с реакциями повышенной чувствительности на карбамазепин необходимо информировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут быть реакции повышенной чувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и фенитоина возможен развитие перекрёстной повышенной чувствительности.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на повышенную чувствительность, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить.

Припадки. Карбамазепин следует с осторожностью применять пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или атипичные). В таких обстоятельствах карбамазепин может провоцировать припадки. При провоцировании припадков применение лекарственного средства следует немедленно прекратить.

Повышение частоты припадков возможно во время перехода от пероральных форм лекарственного средства к суппозиториям.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодическую оценку этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. Пациентам при обострении нарушений функции печени или пациентам с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём лекарственного средства.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжёлые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а применение препарата приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующими нарушениями функции почек, связанными со снижением уровня натрия, или у пациентов с одновременным применением лекарственных средств, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или в соответствии с клинической необходимостью. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничивать потребление воды.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с чем необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом.

Антихолинергические эффекты. Препарат проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько сообщений о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные лекарственные средства. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина. Поэтому пациентов необходимо обследовать на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Вследствие индукции печеночных ферментов карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогена и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать лекарственное средство, содержащее не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной.

Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между применением карбамазепина во время беременности и серьёзными врождёнными пороками развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма (например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы). Эти данные свидетельствуют о том, что по сравнению с монотерапией может наблюдаться большая распространённость тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных лекарственных средств в составе комбинированной терапии.

Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщин репродуктивного возраста следует полностью информировать о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно использования других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только они планируют беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции.

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если они забеременели или думают, что могут быть беременны и принимают карбамазепин.

Мониторинг уровня лекарственного средства в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью лекарственного средства недостоверна, мониторинг его уровня в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков, при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного лекарственного средства.

Снижение дозы и отмена лекарственного средства. Внезапная отмена лекарственного средства может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости внезапной отмены карбамазепина, пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным средством (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Этот лекарственный препарат содержит соединения натрия, поэтому следует быть осторожным при применении его пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС). Все женщин репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщин, планирующих беременность, и беременных женщин, следует информировать о потенциальном риске для плода, вызванном как судорогами, так и ПЛС.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка. Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдаётся монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином.

Эмбриофетальная токсичность. Карбамазепин может причинить вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Особенности применения»). Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. У животных пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски развития врождённых пороков и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьёзных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное пренатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по сравнению с монотерапией может наблюдаться большая распространённость тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных лекарственных средств в составе комбинированной терапии. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми и риск нельзя исключить.

Согласно данным исследований, риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, а лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию, самую низкую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать его уровень в плазме крови.

Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приёма карбамазепина во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста.

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения.

Необходимо информировать женщин, которые могут забеременеть, о потенциальном повышенном риске серьёзных врождённых пороков развития при применении карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Оценить риски и пользу от применения лекарственного средства, действующим веществом которого является карбамазепин, и обсудить их с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность альтернативного лечения. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста. Женщины должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к снижению эффективности гормональных контрацептивов, поэтому женщинам следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Женщин с репродуктивным потенциалом следует проконсультировать относительно последовательного применения эффективной негормональной контрацепции или барьерных методов во время лечения карбамазепином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приёма карбамазепина, её следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможен развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противосудорожные лекарственные средства могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты перед и в период беременности.

Новорождённые. Сообщалось, что ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту для профилактики нарушений свёртывания крови у ребёнка, а также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорождённым.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, которые связывают с приёмом препарата и других противосудорожных препаратов.

Период лактации. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдалённой вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матери, получающие карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что младенец находится под наблюдением относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонений от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Способ применения и дозы.

Карбамазепин следует назначать перорально; суточную дозу лекарственного средства разделить на 2–3 приёма. Лекарственное средство можно принимать независимо от приёма пищи, запивая небольшим количеством жидкости, например, стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, потенциально являющиеся носителями аллеля HLA-A*3101 по происхождению, при возможности должны пройти обследование на наличие этого аллеля, поскольку в этом случае применение лекарственного средства может спровоцировать развитие тяжёлых побочных реакций со стороны кожи.

Эпилепсия

Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным увеличением дозы лекарственного средства, которую необходимо скорректировать с учётом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы лекарственного средства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови. Особенно при комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности лечения.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта. Часто суточная доза составляет 800–1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза лекарственного средства до 1600 мг или даже 2000 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста дозу лекарственного средства следует подбирать осторожно из-за возможного риска лекарственных взаимодействий.

Дети: лечение можно начинать с дозы 100 мг в сутки; дозу постепенно повышают — на 100 мг каждую неделю.

Обычная доза лекарственного средства составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приёмов).

Возраст ребенка	Суточная доза
5−10 лет	400−600 мг (в 2−3 приема)
10−15 лет	600−1000 мг (в 2−5 приемов)

Детям в возрасте от 15 лет — дозировка как у взрослых.

Если возможно, карбамазепин следует назначать в качестве монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же постепенный режим повышения дозы препарата.

При назначении карбамазепина дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противоэпилептического(их) препарата(ов) или, при необходимости, корректируя её(их).

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах
Диапазон доз — от 400 до 1600 мг в сутки; обычно — от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза — по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией лекарственного средства с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировке. После завершения острой фазы применение лекарственного средства можно продолжать в качестве монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза лекарственного средства составляет 200–400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3–4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза препарата 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей.

Дети

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчёте на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми.

Лечение биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва

Безопасность и эффективность применения карбамазепина у детей не установлены.

Лечение эпилепсии

Безопасность и эффективность применения карбамазепина у детей установлена для лечения парциальных судорожных припадков, генерализованных тонико-клонических припадков и смешанных судорожных припадков (см. разделы «Показания к применению» и «Способ применения и дозы»).

Таблетки Карбамазепин-Дарница можно назначать детям в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы.
Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманенность зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее), судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Опорно-двигательный аппарат: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение.
Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации.
При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при нарушениях ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или параальдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось об неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием лекарственного средства.

Побочные реакции.

В начале лечения карбамазепином или при применении слишком высокой начальной дозы препарата, а также при лечении пожилых пациентов часто возникают определённые виды нежелательных реакций, например, со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно исчезают в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи; неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны органов зрения: очень редко – нарушения аккомодации (например, затуманенное зрение), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: очень редко – расстройства слуха, например, шум в ушах, повышение или снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции повышенной чувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение уровня ГГТ (вследствие индукции печеночного фермента), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения желчных протоков, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны эндокринной системы: часто – отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко – повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что может привести к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях – повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: редко – дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, заторможенность; часто – головная боль, диплопия, нарушения аккомодации (например, затуманенное зрение); нечасто – аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, подёргивания), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны психики: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия лёгочных сосудов).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения жёлчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), встречающиеся в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто – экссудативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловатая эритема, гиперемия, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие расстройства: очень часто – общая слабость.

Лабораторные показатели: очень часто – повышение уровня ГГТ (обусловленное индукцией печеночных ферментов), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; очень редко – повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня липопротеидов высокой плотности, повышение уровня триглицеридов в крови, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреотропного гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна)

Нижеуказанные побочные реакции были получены при пострегистрационном применении препарата на основании спонтанных сообщений и литературных источников информации. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 2 или по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Карбамазепин-дарница