Mezakar®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEZACAR® (MEZACAR®)

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, ipromellosa E5, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde bianche o quasi bianche, con linea di rottura smussata su un lato e impressione «K» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante, il medicinale antiepilettico Mezakar® è efficace nei crisi parziali (semplici e complesse) con e senza secondaria generalizzazione, nonché nei crisi tonico-clonici generalizzati e nella combinazione di questi tipi di crisi.

Negli studi clinici, l'uso di carbamazepina come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare bambini e adolescenti) ha mostrato un'azione psicotropa, che si manifesta parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività.

Come agente neurotroppo, la carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, la carbamazepina è utilizzata per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni. Nel sindrome da astinenza da alcol, la carbamazepina aumenta la soglia convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come agitazione, tremore e disturbi della deambulazione.

È stato dimostrato che come agente psicotropo la carbamazepina è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti e nella terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola dose di compresse convenzionali, la concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore.

Disponibilità biologica di diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per uso orale è risultata compresa tra l'85 e il 100%.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e l'entità dell'assorbimento della carbamazepina.

Quando vengono assunti fino a 300 mg di carbamazepina, circa il 75% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica entro 6 ore. Pertanto, la dose giornaliera massima raccomandata per questa forma farmaceutica è di 250 mg quattro volte al giorno.

Concentrazioni nel plasma sanguigno. Non si osservano differenze clinicamente rilevanti nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo la somministrazione di diverse forme farmaceutiche del medicinale per uso orale. Dopo una singola dose orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax della sostanza attiva inalterata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

Si osservano notevoli differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Le concentrazioni del carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono circa il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La concentrazione di equilibrio del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci concomitanti), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento.

Distribuzione. Il legame della carbamazepina con le proteine del plasma sanguigno è del 70-80%. La concentrazione di carbamazepina inalterata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno è pari al 25-60% del suo livello nel plasma sanguigno. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. In condizioni di completa assorbimento, il volume di distribuzione apparente della carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg.

Metabolismo. La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epossidico, formando come metaboliti principali la derivata 10,11-trans-diol e il suo coniugato con acido glucuronico. Nella prima fase avviene l'ossidazione a carbamazepina-10,11-epossido, principalmente mediata dall'isoenzima citocromo P450 3A4. Si ritiene che l'epossido-idrolasi microsomica umana sia responsabile della formazione del carbamazepina-10,11-epossido farmacologicamente attivo, che viene quasi completamente trasformato nella derivata 10,11-trans-diol e nei suoi glucuronidi. Queste reazioni metaboliche producono anche un cosiddetto "piccolo metabolita" – il 9-idrossi-metil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epossidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diverse derivati monoidrossilati, nonché al N-glucuronide della carbamazepina, formata con il coinvolgimento dell'uridina difosfo glucuronosil transferasi (UGT2B7).

La carbamazepina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione. Dopo una singola somministrazione orale, il periodo di dimezzamento della carbamazepina inalterata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), in funzione della durata del trattamento. In pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il periodo di dimezzamento della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.

Il periodo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma sanguigno è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.

Dopo una singola dose orale di carbamazepina da 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Quasi il 2% della dose assunta viene eliminato con le urine come farmaco inalterato, circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido e circa il 30% come carbamazepina-10,11-trans-diol e altri metaboliti inattivi.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino modificazioni della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti.

Pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Non ci sono dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi convulsive parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi convulsive.
  • Mezakar® può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.
  • Il carbamazepine di solito non è efficace nei casi di assenze (forma leggera di attacco epilettico) e crisi miocloniche (vedi sezione "Avvertenze speciali").
• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia del trigemino idiopatica e nevralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica).
• Nevralgia del glossofaringeo idiopatica.

Controindicazioni.

Mezakar® è controindicato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine, all'ossicarbamazepina o ad altri farmaci chimicamente simili (come gli antidepressivi triciclici), o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• in presenza di blocco atrioventricolare;
• nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda) in anamnesi;
• in combinazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo del carbamazepine, il 10,11-epossido. L'assunzione contemporanea di inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell'epossido-idrolasi con il carbamazepine può causare un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. Pertanto, è necessario correggere la dose di Mezakar® e monitorare i livelli plasmatici del farmaco. L'assunzione contemporanea di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo del carbamazepine, portando a una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica del carbamazepine e a una diminuzione dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità del metabolismo del carbamazepine, portando a un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine. Pertanto, può essere necessaria una correzione della dose di Mezakar®.

Il carbamazepine è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri farmaci che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diol del 10,11-epossido del carbamazepine. La somministrazione contemporanea di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana (ad esempio acido valproico) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche del 10,11-epossido del carbamazepine.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di trombosi.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepine nel plasma.

Poiché un aumento del livello di carbamazepine nel plasma può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose di Mezakar® deve essere adeguatamente corretta e/o devono essere monitorati i livelli plasmatici del farmaco quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropoxifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidici (ad esempio eritromicina, troleandomicina, ioxamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antimicotici: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico-anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Farmaci per il trattamento delle malattie del tratto gastrointestinale: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo in alte dosi).

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo del carbamazepine-10,11-epossido nel plasma.

Poiché un aumento del livello del metabolita attivo del carbamazepine-10,11-epossido nel plasma può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose di Mezakar® deve essere adeguatamente corretta e/o devono essere monitorati i livelli plasmatici del carbamazepine quando Mezakar® viene assunto contemporaneamente a farmaci come loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide, brivaracetam.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepine nel plasma.

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Mezakar® quando assunto contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Antiepilettici: felbamato, metossisimmide, ossicarbamazepina, fenobarbital, fensimmide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda di regolare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima dell'inizio del trattamento con carbamazepine) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofilina.

Farmaci dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico del carbamazepine. Pertanto, la dose di Mezakar® deve essere adeguatamente corretta.

L'isotretinoina, secondo quanto riportato, altera la biodisponibilità e/o il clearance del carbamazepine e del 10,11-epossido del carbamazepine; è necessario monitorare la concentrazione plasmatica del carbamazepine.

Effetto del medicinale Mezakar® sui livelli plasmatici di farmaci concomitanti.

Il carbamazepine può ridurre il livello di alcuni farmaci nel plasma e ridurre o annullare i loro effetti. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepine con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepressivi: bupropione (il carbamazepine può ridurre il livello plasmatico del bupropione e aumentare il livello del suo metabolita idrossibupropione, riducendo così l'efficacia clinica e la sicurezza del bupropione), citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). È controindicata la somministrazione del medicinale Mezakar® in combinazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO). L'uso di inibitori della MAO deve essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con Mezakar® (e, se la situazione clinica lo permette, anche prima).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, eslicarbamazepina, ossicarbamazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che riduzioni dei livelli plasmatici di fenitoina indotti dal carbamazepine, nonché casi isolati di aumento del livello di mafenitoina nel plasma. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda che la concentrazione plasmatica di fenitoina non superi 13 µg/ml prima dell'inizio della terapia con carbamazepine. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di mafenitoina durante l'assunzione di carbamazepine, che in rari casi ha causato confusione mentale e persino coma.

Antimicotici: itraconazolo, voriconazolo, chetonazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

\u003cAntineoplastici\u003e: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

\u003cNeurolettici\u003e: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

\u003cAntivirali\u003e: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

\u003cAnsiolitici\u003e: alprazolam, midazolam.

\u003cBroncodilatatori o farmaci anti-asma\u003e: teofillina.

\u003cContraccettivi ormonali (sostati del CYP3A4):\u003e

Il carbamazepine è un forte induttore del CYP3A4. Il carbamazepine può aumentare il metabolismo di alcuni \u003ccontraccettivi ormonali\u003e (attraverso l'induzione del CYP3A4), \u003ccome i contraccettivi orali e gli impianti sottocutanei\u003e, portando a concentrazioni \u003cplasmatiche ormonali significativamente più basse\u003e. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamento da rottura. Si dovrebbero considerare alternative ai contraccettivi orali \u003ce agli impianti sottocutanei\u003e che sono fortemente influenzati dall'induzione del CYP3A4; oppure si dovrebbero considerare alternative al farmaco carbamazepine [\u003cvedi sezioni "Avvertenze speciali" e "Uso in popolazioni specifiche"].\u003c/p\u003e

\u003cCardiovascolari\u003e: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

\u003cCorticosteroidi\u003e, in particolare prednisolone, desametasone.

\u003cFarmaci per il trattamento della disfunzione erettile\u003e: tadalafil.

\u003cImmunosoppressori\u003e: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

\u003cFarmaci tiroidei\u003e: levotiroxina. Si ritiene che il carbamazepine favorisca l'eliminazione degli ormoni tiroidei e aumenti il fabbisogno di questi ormoni nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, la funzione tiroidea deve essere controllata nei pazienti in trattamento sostitutivo, sia all'inizio che alla fine del trattamento con Mezakar®.

Se necessario, la dose degli ormoni tiroidei deve essere corretta. La funzione tiroidea può variare, in particolare in caso di assunzione contemporanea di carbamazepine e di altri farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital).

\u003cInterazioni con altri farmaci\u003e: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (si devono considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono una particolare attenzione.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità del carbamazepine.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine e isoniazide può portare a un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine e farmaci a base di litio o metoclopramide, così come di carbamazepine e neurolettici (alooperidolo, tiotixene), può portare a un aumento degli effetti collaterali neurologici (nel caso dell'ultima combinazione, anche a livelli terapeutici plasmatici). Pertanto, è necessario monitorare attentamente i sintomi clinici. Devono trascorrere almeno 8 settimane dalla fine del precedente trattamento con neurolettici. Si deve anche evitare il trattamento contemporaneo. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi neurotossici: andatura instabile, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi muscolari propriocettivi accentuati, crampi muscolari (fascicolazioni).

Secondo dati pubblicati, l'aggiunta di carbamazepine a un trattamento neurolettico in corso può aumentare il rischio di sindrome neurolettica maligna o sindrome di Stevens-Johnson.

La terapia combinata con Mezakar® e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.

Il carbamazepine può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci e i pazienti devono essere attentamente monitorati per la possibile interruzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

Il carbamazepine, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di trombosi.

Interazione controindicata.

Poiché il carbamazepine è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, il medicinale Mezakar® è controindicato in caso di assunzione contemporanea con inibitori della monoamminoossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con Mezakar® è necessario interrompere l'assunzione dell'inibitore della MAO (almeno due settimane prima o prima, se consentito dalle condizioni cliniche).

Effetto sugli esami sierologici.

Il carbamazepine può dare un falso positivo nell'analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

Il carbamazepine e il 10,11-epossido possono dare un falso positivo nell'analisi immunologica con metodo di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Generali.

Mezakar® deve essere assunto esclusivamente sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse pregresse ad altri farmaci, con alterazioni del metabolismo del sodio o con interruzioni precedenti del trattamento con Mezakar®.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e periodicamente durante la terapia.

Mezakar® presenta una lieve attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio.

È necessario considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile insorgenza di confusione mentale o agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace nelle assenze (piccoli attacchi epilettici) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi segnalano che l'aggravamento degli attacchi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici.

L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo legato all'assunzione di Mezakar®. Il rischio generale per i pazienti non trattati è di 4,7 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.

I pazienti devono essere informati sui primi segni di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che in caso di comparsa di tali reazioni come febbre, angina, infezione inguinale, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi facilmente insorgenti, petecchie o porpora emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con Mezakar® deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche, come febbre o dolore alla gola. L'uso di Mezakar® deve essere interrotto in caso di comparsa di segni di soppressione del midollo osseo.

Si osserva periodicamente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione di Mezakar®. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione è stata confermata come temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, si deve eseguire un emocromo, compresa la conta delle piastrine (e possibilmente dei reticolociti, dell'emoglobina e la determinazione del ferro sierico).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, compreso il necrolisi epidermica tossica (NET), o sindrome di Lyell, e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di Mezakar®. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono richiedere ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con Mezakar®. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di sintomi indicativi di gravi reazioni dermatologiche (ad es. SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione di Mezakar® deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Stanno emergendo sempre più evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET associate a carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502, in questi pazienti. La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2 al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e raggiunge circa l'8% nei pazienti della Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad es. Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi. Una prevalenza del 2% e del 6% è stata registrata rispettivamente in Corea e in India. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è insignificante nelle popolazioni europee, africane, nei nativi americani e nella popolazione latinoamericana (< 1%).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiede almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè la "frequenza di portatori") è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con Mezakar® si raccomanda di effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con Mezakar® non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. Nella valutazione del rischio, si deve considerare che l'allele HLA-B*1502 è anche un fattore di rischio per altri farmaci antiepilettici. I pazienti che sono stati sottoposti a screening e risultano negativi per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

È stato dimostrato che l'identificazione dei pazienti con l'allele HLA-B*1502 e l'astensione dall'uso di carbamazepina in questi pazienti di etnia Han riduce la frequenza di casi di SSJ/NET indotti da carbamazepina.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con precisione se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati allo sviluppo di SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci associati allo sviluppo di SSJ/NET in pazienti che possiedono l'allele (HLA)-B*1502, se è possibile utilizzare un'altra terapia alternativa. Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui il coefficiente dell'allele (HLA)-B*1502 è basso. Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening in pazienti che stanno già assumendo Mezakar®, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato principalmente ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico, poiché molti portatori di HLA-B*1502 non sviluppano SSJ/NET, mentre altri pazienti senza fattori di rischio genetico possono sviluppare SSJ/NET per altre cause. La situazione è simile per i portatori dell'allele HLA-A*3101 che ricevono trattamento con Mezakar®. In questi pazienti non si verifica necessariamente SSJ/NET, DRESS, AGEP o eruzione maculopapulare. Tuttavia, in pazienti senza l'allele HLA-A*3101 possono verificarsi gravi reazioni avverse cutanee per altre cause. Finora non sono stati condotti studi per determinare in che misura altri fattori (come dosi, aderenza alla terapia, farmaci concomitanti e malattie concomitanti) contribuiscono allo sviluppo di queste gravi reazioni dermatologiche.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste un'associazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse cutanee, come SSJ, NET, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), esantema esfoliativo acuto generalizzato (AGEP) ed eruzione maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, l'uso di Mezakar® deve essere evitato.

Dati di analisi retrospettiva in pazienti giapponesi e del Nord Europa hanno dimostrato un'associazione tra gravi lesioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, esantema esfoliativo acuto generalizzato ed eruzione maculopapulare) nei portatori dell'allele HLA-A*3101 del gene dell'antigene leucocitario umano (HLA) e l'uso di carbamazepina.

La prevalenza di questo allele può variare in diverse popolazioni etniche: circa il 2-5% nella popolazione europea, circa il 10% nei giapponesi. La prevalenza dell'allele è inferiore al 5% nella popolazione dell'Australia, dell'Asia, dell'Africa e del Nord America. Per la popolazione dell'Europa occidentale, la prevalenza dell'allele HLA-A*3101 è stimata intorno al 6,7% a seconda della regione geografica. Le eccezioni vanno dal 5% al 12%. Una prevalenza superiore al 15% è stata riscontrata in alcune popolazioni etniche del Sud America (Argentina e Brasile), nei nativi del Nord America (tribù Navajo e Sioux, in Messico – Seri di Sonora), nel Sud dell'India (Tamil Nadu).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiede almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè la "frequenza di portatori") è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Prima dell'inizio del trattamento con Mezakar®, si raccomanda di effettuare uno screening appropriato nei possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 (ad es. pazienti giapponesi, caucasici, nativi americani, latinoamericani, popolazioni del sud dell'India e arabe) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso del farmaco in portatori di questo allele deve essere considerato solo se il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale. Lo screening per l'allele HLA-A*3101 generalmente non è richiesto nei pazienti che assumono Mezakar® da un lungo periodo, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS ed eruzione maculopapulare si verificano generalmente solo nei primi mesi di trattamento.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri fattori potenziali, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche.

È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi macolari o maculopapulari isolati. Tali reazioni di solito scompaiono entro alcuni giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo riduzione della dose del farmaco. Poiché i primi segni di reazioni dermatologiche più gravi possono essere molto difficili da distinguere dalle reazioni transitorie leggere, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente l'uso del farmaco se la reazione peggiora con il proseguimento della terapia.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi a carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato stabilito che la presenza di (HLA)-B*1502 possa indicare un rischio di sviluppo delle suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità. Mezakar® può indurre reazioni di ipersensibilità, compresa l'eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (compresa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l'effetto su altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi a carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità a carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbamazepina.

L'uso di carbamazepina e di farmaci antiepilettici aromatici (ad es. fenitoina, primidone e fenobarbital) può portare allo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso di Mezakar® deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi. Poiché la carbamazepina può indurre o aggravare le assenze, Mezakar® deve essere usato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste circostanze il farmaco può provocare attacchi. In caso di provocazione di attacchi, l'uso di Mezakar® deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzionalità epatica. Durante la terapia con il farmaco è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica o in caso di fase attiva di malattia epatica, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il corso della terapia.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni due settimane, poi ogni mese durante i primi tre mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Questo vale soprattutto per i pazienti anziani. In questi casi si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto, nei pazienti con ipotiroidismo può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Si raccomanda pertanto di monitorare la funzionalità tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.

Effetti anticolinergici. Mezakar® presenta una moderata attività anticolinergica. Di conseguenza, i pazienti con pressione intraoculare elevata o ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibile attivazione di una psicosi latente e, nei pazienti anziani, di confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati alcuni casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di insorgenza di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviata un'adeguata terapia. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Gravidanza. L'uso di carbamazepina durante la gravidanza può causare malformazioni congenite. Per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza, la carbamazepina deve essere usata solo se il beneficio potenziale giustifica i rischi potenziali. Per indicazioni psichiatriche e dolore neuropatico, la carbamazepina non deve essere usata; per questi pazienti si deve sostituire il trattamento con carbamazepina con metodi terapeutici alternativi.

Alle donne in gravidanza e a quelle che pianificano una gravidanza si devono fornire adeguate informazioni sui potenziali rischi teratogeni per i figli non nati.

Le donne che pianificano una gravidanza devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con carbamazepina e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Donne in età fertile

La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta da una donna incinta. I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l'esposizione prenatale a carbamazepina e il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici [ad es. difetti craniofacciali e malformazioni del sistema cardiovascolare] (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). Negli studi sugli animali, l'uso di carbamazepina a dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha causato tossicità nello sviluppo fetale, inclusi un aumento dei casi di malformazioni fetali.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere completamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo la sospensione del trattamento.

A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali,

pertanto, alle donne in età fertile si deve consigliare di utilizzare altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Alle donne in età fertile si deve consigliare di consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e della sospensione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepina.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione enzimatica epatica, Mezakar® può causare una riduzione dell'effetto terapeutico di farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, recidiva dei sintomi o sanguinamenti o secrezioni ematiche intermestruali. Le pazienti che assumono Mezakar® e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale devono ricevere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeno, oppure si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi efficaci e affidabili non ormonali durante il trattamento con Mezakar®.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma. Nonostante la correlazione tra dose e livello di carbamazepina nel plasma, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetto di alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e nell'uso concomitante di più farmaci.

Riduzione della dose e sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa di Mezakar® può provocare attacchi. Se necessario, l'interruzione improvvisa della terapia deve essere gestita con la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico mantenendo la terapia con un farmaco appropriato.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione. L'interruzione improvvisa del farmaco può provocare attacchi; pertanto, la carbamazepina deve essere sospesa gradualmente entro 6 mesi. Se necessaria un'interruzione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve essere effettuata mantenendo la terapia con farmaci appropriati (ad es. diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Capogiri e cadute. Il trattamento con Mezakar® è associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Effetti indesiderati»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che aggravano questi stati, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento prolungato con Mezakar®.

Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono evitare l'esposizione a forti fonti di luce solare a causa del rischio di fotosensibilizzazione.

Uso in bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina per il trattamento del disturbo bipolare e del dolore da nevralgia del trigemino non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina nei pazienti pediatrici per il trattamento di crisi epilettiche parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi epilettiche miste sono state stabilite (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE)

Tutte le donne in età fertile che assumono una terapia antiepilettica, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere consigli medici sui potenziali rischi per il feto derivanti sia dalle crisi che dal trattamento antiepilettico.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa della terapia con FAE, poiché ciò può portare a crisi che possono avere conseguenze gravi per la donna e per il futuro bambino.

Se possibile, per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza si preferisce la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Rischi associati alla carbamazepina

La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale a carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L'esposizione a carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono stati riportati difetti come difetti del tubo neurale fetale, difetti craniofacciali come labbro leporino/palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi organici fetali in madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE. Gli studi sul rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti a carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.

I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e se un'alternativa terapeutica non è adatta, il trattamento con carbamazepina prosegue, si deve usare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio dei livelli nel plasma. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 mcg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle crisi.

È stato riportato che alcuni FAE, come la carbamazepina, riducono i livelli di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite in madri con epilessia. Si raccomanda l'assunzione di acido folico prima e durante la gravidanza. Per prevenire disturbi della coagulazione nel neonato, si raccomanda anche l'assunzione di vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e della sospensione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo adeguato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.

Donne in età fertile

La carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile, salvo nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio supera le alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto con l'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo la sospensione del trattamento per due settimane. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), pertanto alle donne in età fertile si deve consigliare di utilizzare altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve usare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad es. dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Sono stati riportati alcuni casi di crisi e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetenza nei neonati, associati all'assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Allattamento. Negli studi sui ratti sono stati osservati effetti avversi nella prole di femmine trattate con carbamazepina. La carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma). I benefici dell'allattamento al seno rispetto alla remota possibilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. In generale, i benefici dell'allattamento al seno superano il rischio di effetti avversi. L'allattamento al seno deve essere interrotto se il bambino non aumenta di peso adeguatamente, è eccessivamente sonnolento o sviluppa reazioni allergiche cutanee. Sono stati descritti casi di epatite colostatica in bambini esposti a carbamazepina prenatamente o tramite il latte materno; pertanto, si deve monitorare questi bambini per diagnosticare effetti avversi epatobiliari. Le madri che assumono il medicinale Mezakar® possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad es. sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Sono stati riportati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi. Tuttavia, il legame causale di queste alterazioni con la carbamazepina non è ancora stato stabilito.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La capacità del paziente che assume il medicinale Mezakar® di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere ridotta sia a causa delle crisi causate dalla malattia che a causa degli effetti indesiderati derivanti dall'uso di carbamazepina, come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, alterazioni dell'accomodazione e disturbi della vista. Pertanto, i pazienti devono usare cautela quando guidano veicoli o operano macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Mezakar® va somministrato per via orale; la dose giornaliera viene generalmente suddivisa in due o tre somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante o dopo i pasti oppure tra un pasto e l'altro, insieme a una piccola quantità di liquido, ad esempio un bicchiere d'acqua.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti potenzialmente portatori dell'allele HLA-A*3101 per origine etnica, ove possibile, devono essere sottoposti a test per la ricerca di tale allele, poiché in questi casi potrebbero insorgere reazioni avverse gravi, come reazioni cutanee.

Epilessia

Il trattamento deve essere iniziato con una bassa dose giornaliera, aumentando gradualmente la dose del medicinale, che dovrà essere adattata alle esigenze individuali di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale può risultare utile la misurazione del livello plasmatico di carbamazepina.

Particolarmente in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere calcolate sulla base della determinazione del livello plasmatico di carbamazepina e dell'efficacia clinica.

L'esperienza ha dimostrato che i livelli terapeutici di carbamazepina si collocano nell'intervallo compreso tra 4 e 12 µg/ml.

Adulti: la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 100–200 mg 1–2 volte al giorno. Successivamente la dose va aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è di 400 mg due o tre volte al giorno (corrispondente a 800–1200 mg). Ad alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una dose di Mezakar® fino a 1600 mg o addirittura 2000 mg al giorno, anche se tali dosi elevate vanno evitate a causa della maggiore frequenza di effetti indesiderati.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa del rischio di interazioni farmacologiche, la dose di Mezakar® deve essere scelta con cautela. La dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte al giorno.

Bambini: il trattamento può essere iniziato con 100 mg al giorno; la dose va aumentata gradualmente di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno (da suddividere in più somministrazioni).

Ai bambini a partire dai 15 anni la dose è come negli adulti.

Se possibile, Mezakar® dovrebbe essere somministrato come monoterapia, ma nel caso di associazione con altri farmaci si raccomanda un regime di aumento graduale della dose di carbamazepina.

Quando si prescrive il medicinale Mezakar® in aggiunta alla terapia antiepilettica in corso, la dose di carbamazepina deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del farmaco(i) antiepilettico(i) attualmente in uso o, se necessario, correggendola.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari

Intervallo di dose – approssimativamente da 400 a 1600 mg al giorno; di solito da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni. In caso di stato maniacale acuto si raccomanda un aumento relativamente rapido della dose, mentre per garantire un'ottimale tollerabilità nel contesto della terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con piccole dosi.

Sindrome da astinenza da alcol

Dose media – 200 mg 3–4 volte al giorno. Nei casi gravi, durante i primi giorni di trattamento la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg 3 volte al giorno (1200 mg/giorno)). Successivamente la dose deve essere ridotta lentamente e la terapia interrotta gradualmente. Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione del medicinale Mezakar® e farmaci sedativi-ipnotici (ad esempio con clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per il dosaggio. Dopo il completamento della fase acuta del trattamento con Mezakar®, la terapia può proseguire come monoterapia.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del glossofaringeo

La dose iniziale del medicinale Mezakar® è di 200-400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani). Tale dose viene aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (di solito fino a una dose di 200 mg 3–4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di carbamazepina di 200 mg 3 o 4 volte al giorno è sufficiente per mantenere l'assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di carbamazepina fino a 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/giorno. Successivamente la dose deve essere ridotta lentamente e la terapia interrotta gradualmente.

Bambini.

Nei bambini, a causa di un'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario un dosaggio più elevato del farmaco (in rapporto al chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Le compresse di Mezakar® possono essere somministrate ai bambini a partire dai 6 anni.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. I sintomi e le lamentele che si verificano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al farmaco indicate nella sezione «Effetti indesiderati».

Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del SNC; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco, con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Apparato muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi legati all'effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione causata dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sulle condizioni cliniche del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Si effettua la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l'avvelenamento da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all'evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e la ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante il periodo di recupero.

Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si raccomanda la somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell'assunzione di liquidi e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione fisiologica al 0,9 % di cloruro di sodio. Queste misure possono essere utili per prevenire l'edema cerebrale.

Si raccomanda l'esecuzione di emosorbimento su sorbenti a carbone. L'emodialisi rappresenta un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio di carbamazepina. È stato riportato l'inefficacia del diuresi forzata e della dialisi peritoneale.

È necessario prevedere la possibilità di un ripetersi dell'aggravamento dei sintomi da sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall'ingestione, dovuto all'assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con Mezakar® o con dosi iniziali eccessive di carbamazepina, oppure durante il trattamento di pazienti anziani, si verificano spesso o occasionalmente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni allergiche cutanee.

Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose solitamente scompaiono spontaneamente o dopo una temporanea riduzione della dose di carbamazepina entro pochi giorni. L'insorgenza di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del farmaco o di notevoli fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e la suddivisione della dose giornaliera del farmaco in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi).

Gli effetti indesiderati si sono verificati con la seguente frequenza: molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100, < 1/10); occasionali (> 1/1000, < 1/100); rari (> 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000), inclusi casi isolati.

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico: molto frequenti – leucopenia (11%), persistente nel 2% dei casi; frequenti – trombocitopenia, eosinofilia; rari – linfadenopatia, carenza di acido folico; molto rari – leucocitosi, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle, reticolocitosi, anemia emolitica.

Dal punto di vista del sistema immunitario: rari – ipersensibilità multiviscerale di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; manifestazioni simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono essere interessati altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso); molto rari – meningite asettica con mioclonus ed eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Dal punto di vista del sistema endocrino: frequenti – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso corporeo, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici, convulsioni, disorientamento, deterioramento della percezione, disturbi visivi o encefalopatia (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, SIADH); molto rari – aumento del livello ematico di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che può portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Dal punto di vista del metabolismo e disturbi nutrizionali: rari – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto rari – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); non noto – iperammoniemia.

Disturbi psichici: rari – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale; molto rari – attivazione di psicosi.

Dal punto di vista del sistema nervoso: molto frequenti – capogiri (10–50%), atassia (nei bambini – 10,4%, negli adulti – 50%), sonnolenza, debolezza generale; frequenti – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio offuscamento della vista); occasionali – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "a battito d'ali", distonia, tic), nistagmo; rari – discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi; molto rari – alterazioni del senso del gusto, sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia.

Dal punto di vista degli organi della vista: frequenti – disturbi dell'accomodazione (ad esempio offuscamento della vista); molto rari – opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'equilibrio: molto rari – disturbi dell'udito, ad esempio acufene, iperacusia, riduzione della sensibilità uditiva, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.

Dal punto di vista del cuore e dei vasi sanguigni: rari – disturbi della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto rari – bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, insufficienza cardiaca congestizia, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare), vasculite.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, torace e mediastino: molto rari – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: molto frequenti – nausea, vomito (entrambi 8%); frequenti – secchezza della bocca; occasionali – diarrea o stitichezza; rari – dolore addominale; molto rari – glossite, stomatite, pancreatite.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: molto frequenti – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (a causa dell'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; frequenti – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; occasionali – aumento del livello di transaminasi; rari – epatite di tipo colostatico, parenchimatoso (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto rari – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Dal punto di vista della pelle e del tessuto sottocutaneo: molto frequenti – dermatite allergica, prurito, orticaria, talvolta in forma grave; occasionali – dermatite esfoliativa, eritrodermia; rari – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto rari – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza «occasionale»), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione eccessiva, perdita eccessiva dei capelli, ipertricosi.

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: rari – debolezza muscolare; molto rari – artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che può portare a osteomalacia o osteoporosi).

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: molto rari – nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo: molto rari – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).

Sono stati riportati casi molto rari di alterazioni della fertilità maschile e/o alterazioni della spermatogenesi.

Disturbi generali: molto frequenti – debolezza generale.

Alterazioni nei risultati di esami di laboratorio e strumentali: molto frequenti – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; frequenti – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; occasionali – aumento del livello di transaminasi; molto rari – aumento della pressione intraoculare, aumento del livello ematico di colesterolo (incluso aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi), aumento dei livelli ematici di trigliceridi, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione del livello di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone tireostimolante (TSH), che di solito non è accompagnato da manifestazioni cliniche; aumento del livello ematico di prolattina, ipogammaglobulinemia.

Effetti indesiderati basati su segnalazioni spontanee (frequenza sconosciuta).

Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state ottenute durante l'uso post-commercializzazione del farmaco da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile determinare con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come «sconosciuta».

Infezioni e parassitosi: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico: insufficienza del midollo osseo.

Dal punto di vista del sistema nervoso: letargia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: colite.

Dal punto di vista del sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista della pelle e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), cheratosi lichenoidi, onicomadesi.

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: fratture.

Alterazioni nei risultati di esami di laboratorio e strumentali: riduzione della densità minerale ossea.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 5 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

MEZACAR®

(MEZACAR®)

Composizione:

principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, ipromellosa E5, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde di colore bianco o quasi bianco, con linea di frattura smussata da un lato e impressione «К» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante, il medicamento antiepilettico Mezakar® è efficace nei crisi parziali (semplici e complesse), con o senza generalizzazione secondaria, nelle crisi tonico-cloniche generalizzate e anche nella combinazione di questi tipi di crisi.

Negli studi clinici, quando il carbamazepina è stato utilizzato come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare nei bambini e negli adolescenti), si è osservata un'azione psicotropa del farmaco, che si manifestava parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività.

Come agente neurotropo, il carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi di dolore nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, il carbamazepina è utilizzato per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni. Nel sindrome da astinenza da alcol, il carbamazepina aumenta la soglia di eccitabilità convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'agitazione, il tremore e l'alterazione della deambulazione.

È stato dimostrato che, come agente psicotropo, il carbamazepina è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti, nel trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi) (sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo l'assunzione delle compresse, il carbamazepina viene assorbito quasi completamente, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola dose di una compressa normale, la concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore.

Disponibilità biologica. È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per somministrazione orale rientra nell'intervallo 85–100%.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e il grado di assorbimento del carbamazepina.

Con un dosaggio fino a 300 mg di carbamazepina, circa il 75% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica entro 6 ore. Pertanto, la massima dose giornaliera raccomandata per questa forma farmaceutica è di 250 mg quattro volte al giorno.

Concentrazioni nel plasma sanguigno. Non si osservano differenze clinicamente rilevanti nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo l'assunzione di diverse forme farmaceutiche del medicamento per uso orale. Dopo una singola dose orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax della sostanza attiva inalterata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

Si osservano significative differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Le concentrazioni del carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) corrispondono a circa il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La concentrazione di equilibrio del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1–2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte del carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento.

Distribuzione. Il legame del carbamazepina alle proteine del plasma sanguigno è del 70–80%. La concentrazione di carbamazepina inalterato nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20–30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25–60% del suo livello nel plasma sanguigno. Il carbamazepina attraversa la barriera placentare. In caso di completa assorbimento del carbamazepina, il volume apparente di distribuzione varia da 0,8 a 1,9 l/kg.

Metabolismo. Il carbamazepina viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso il percorso epoxido, formando i principali metaboliti: il derivato 10,11-trans-diol e il suo coniugato con acido glucuronico. Nella prima fase avviene l'ossidazione a carbamazepina-10,11-epossido, principalmente tramite l'isoenzima citocromo P450 3A4. Si ritiene che l'epossido-idrolasi microsomiale umana sia responsabile della formazione del carbamazepina-10,11-epossido farmacologicamente attivo, che viene quasi completamente trasformato nel derivato 10,11-trans-diol e nei suoi glucuronidi. Queste reazioni metaboliche producono anche un "piccolo" metabolita: il 9-idrossi-metil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epoxido. Altri importanti percorsi di biotrasformazione del carbamazepina portano alla formazione di diverse derivati monoidrossilati, nonché all'N-glucuronide del carbamazepina, formato con il coinvolgimento dell'uridil difosfato-glucuronosil transferasi (UGT2B7).

Il carbamazepina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione. Dopo una singola dose orale, il periodo di dimezzamento del carbamazepina inalterato nel plasma sanguigno è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16–24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), in base alla durata del trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il periodo di dimezzamento del carbamazepina è mediamente di 9–10 ore.

Il periodo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma sanguigno è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.

Dopo una singola dose orale di carbamazepina di 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Quasi il 2% della dose assunta viene eliminato con le urine come farmaco inalterato, circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido e circa il 30% come carbamazepina-10,11-trans-diol e altri metaboliti inattivi.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino modifiche della farmacocinetica del carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti.

Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del carbamazepina nei pazienti con alterazioni della funzione renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi convulsive parziali complesse o semplici (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi convulsive.
  • Mezakar® può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.
  • Il carbamazepine di solito non è efficace nelle assenze (forma lieve di attacco epilettico) e nelle crisi miocloniche (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per prevenire le ricadute o attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia idiopatica del nervo trigemino e nevralgia del nervo trigemino nel morbo di Sclerosi Multipla (forma tipica e atipica).
• Nevralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.

Controindicazioni.

Mezakar® è controindicato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine, all'ossicarbamazepina o ad altri farmaci chimicamente simili (come gli antidepressivi triciclici), o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• in caso di blocco atrioventricolare;
• nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda) in anamnesi;
• in associazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo del carbamazepine, l'10,11-epossido. L'assunzione contemporanea di inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell'epossido-idrolasi con carbamazepine può causare un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. Pertanto, è necessario adeguare il dosaggio del medicinale Mezakar® e monitorare i suoi livelli nel plasma sanguigno. L'assunzione contemporanea di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo del carbamazepine, portando a una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica del carbamazepine e a una diminuzione dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo del carbamazepine, portando a un aumento dei livelli plasmatici del carbamazepine. Pertanto, potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio del medicinale Mezakar®.

Il carbamazepine è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, e pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri farmaci che vengono principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diolo dal carbamazepine-10,11-epossido. L'assunzione contemporanea di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana (ad esempio acido valproico) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche del carbamazepine-10,11-epossido.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di trombosi.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepine nel plasma sanguigno.

Poiché un aumento del livello di carbamazepine nel plasma sanguigno può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare opportunamente il dosaggio del medicinale Mezakar® e/o monitorare i suoi livelli nel plasma sanguigno quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropoxifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Medicinali per il trattamento delle malattie del tratto gastrointestinale: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo in alte dosi).

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepine-10,11-epossido nel plasma sanguigno.

Poiché un aumento del livello del metabolita attivo carbamazepine-10,11-epossido nel plasma sanguigno può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare opportunamente il dosaggio del medicinale Mezakar® e/o monitorare i livelli di carbamazepine nel plasma sanguigno quando Mezakar® viene assunto contemporaneamente a farmaci come loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide, brivaracetam.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepine nel plasma sanguigno.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio del medicinale Mezakar® quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Antiepilettici: felbamato, metossisuccimide, ossicarbamazepina, fenobarbital, fensuccimide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima dell'inizio del trattamento con carbamazepine) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci antiastmatici: teofillina, aminofillina.

Medicinali dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico del carbamazepine. Pertanto, è necessario adeguare il dosaggio del medicinale Mezakar®.

Si segnala che l'isotretinoina modifica la biodisponibilità e/o il chiarimento del carbamazepine e del carbamazepine-10,11-epossido; è necessario monitorare la concentrazione di carbamazepine nel plasma sanguigno.

Effetto del medicinale Mezakar® sul livello nel plasma sanguigno di farmaci somministrati contemporaneamente.

Il carbamazepine può ridurre il livello di alcuni farmaci nel plasma sanguigno e ridurre o annullare i loro effetti. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepine con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepressivi: bupropione (il carbamazepine può ridurre il livello di bupropione nel plasma sanguigno e aumentare il livello del suo metabolita idrossibupropione, riducendo così l'efficacia clinica e la sicurezza del bupropione), citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). È controindicato somministrare il medicinale Mezakar® in combinazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO). L'uso di inibitori della MAO deve essere interrotto almeno due settimane prima dell'inizio del trattamento con il medicinale Mezakar® (e, se la situazione clinica lo permette, anche prima).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, eslicarbamazepina, ossicarbamazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello di fenitoina nel plasma sanguigno a causa del carbamazepine, nonché casi isolati di aumento del livello di mefenitoina nel plasma sanguigno. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda che la concentrazione plasmatica di fenitoina non superi 13 µg/ml prima dell'inizio della terapia con carbamazepine. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione di mefenitoina nel plasma sanguigno durante l'assunzione di carbamazepine, che in rari casi ha causato confusione mentale e persino coma.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetonazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci antiastmatici: teofillina.

Contraccettivi ormonali (substrati del CYP3A4):

Il carbamazepine è un forte induttore del CYP3A4. Il carbamazepine può aumentare il metabolismo di alcuni contraccettivi ormonali (attraverso l'induzione del CYP3A4), come i contraccettivi orali e gli impianti sottocutanei, portando a concentrazioni plasmatiche significativamente più basse degli ormoni. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamenti da rottura. Si dovrebbero considerare alternative ai contraccettivi orali e agli impianti sottocutanei che sono fortemente influenzati dall'induzione del CYP3A4; oppure si dovrebbero considerare alternative al medicinale carbamazepine [vedi sezioni "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego" e "Uso in popolazioni speciali"].

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi, in particolare prednisolone, desametasone.

Medicinali utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Ormoni tiroidei: levotiroxina. Si ritiene che il carbamazepine favorisca l'eliminazione degli ormoni tiroidei e aumenti il fabbisogno di questi ormoni nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si dovrebbe controllare la funzionalità tiroidea nei pazienti in terapia sostitutiva, sia all'inizio che alla fine del trattamento con il medicinale Mezakar®.

Se necessario, la dose degli ormoni tiroidei dovrebbe essere adeguata. La funzionalità tiroidea può variare, in particolare in caso di assunzione contemporanea di carbamazepine e di altri farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital).

Interazioni con altri medicinali: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (si dovrebbero considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono una considerazione particolare.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità del carbamazepine.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine e isoniazide può portare a un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine e litio o metoclopramide, così come di carbamazepine e neurolettici (aloperidolo, tioredazina), può portare a un aumento degli effetti neurologici indesiderati (nel caso dell'ultima combinazione, anche a livelli terapeutici nel plasma sanguigno). Pertanto, è necessario monitorare attentamente i sintomi clinici. Dovrebbero trascorrere almeno 8 settimane dalla fine del precedente trattamento con neurolettici. Si dovrebbe anche evitare il trattamento contemporaneo. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi neurotossici come instabilità della deambulazione, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi muscolari propriocettivi accentuati, crampi muscolari (fascicolazioni).

Secondo dati pubblicati, l'aggiunta di carbamazepine a un trattamento neurolettico in corso può aumentare il rischio di sindrome neurolettica maligna o sindrome di Stevens-Johnson.

La terapia combinata con il medicinale Mezakar® e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.

Il carbamazepine può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di questi farmaci e monitorare attentamente i pazienti per la possibile rapida interruzione del blocco neuromuscolare.

Il carbamazepine, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

L'assunzione contemporanea di carbamazepine con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di trombosi.

Interazione controindicata.

Poiché il carbamazepine è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, il medicinale Mezakar® è controindicato in associazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, è necessario interrompere l'assunzione di inibitori della MAO (almeno due settimane prima, o prima se la situazione clinica lo permette).

Effetto sugli esami sierologici.

Il carbamazepine può dare un risultato falso-positivo nell'analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

Il carbamazepine e il 10,11-epossido possono dare un risultato falso-positivo nell'analisi immunologica con tecnica di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali.

Mezakar® deve essere assunto solo sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con disturbi cardiaci, epatici o renali, reazioni ematologiche avverse in anamnesi, alterazioni del metabolismo del sodio e pazienti con terapie interrotte in precedenza con Mezakar®.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e con una certa periodicità durante il trattamento.

Mezakar® manifesta una leggera attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere avvertiti e informati sui possibili fattori di rischio.

È necessario considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile insorgenza di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace nei casi di assenza (piccoli attacchi epilettici) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi indicano che un peggioramento degli episodi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici.

L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio effettivo legato all'assunzione di Mezakar®. Il rischio generale nei pazienti non trattati è di 4,7 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.

I pazienti devono essere informati sui primi segni di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, infezioni inguinali, eruzioni cutanee, ulcere orali, ecchimosi facilmente insorgenti, emorragie puntiformi o porpora emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante il trattamento si verifica una significativa riduzione del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e devono essere effettuati regolari esami ematici completi. Il trattamento con Mezakar® deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o dolore alla gola. L'uso di Mezakar® deve essere interrotto in caso di segni di soppressione del midollo osseo.

È stato osservato occasionalmente o frequentemente un abbassamento temporaneo o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione di Mezakar®. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, si è dimostrata la natura temporanea di tali alterazioni, che non indicano lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, deve essere effettuato un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti, livello di emoglobina e livello di ferro nel siero).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, che includono la necrolisi epidermica tossica (NET), o sindrome di Lyell, e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di Mezakar®. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono richiedere ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono mettere in pericolo la vita e avere esito fatale. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con Mezakar®. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1–6 su 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di sintomi indicativi di gravi reazioni dermatologiche (ad esempio SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione di Mezakar® deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Stanno emergendo sempre più evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi su pazienti cinesi del gruppo etnico Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET legate al carbamazepino e la presenza nei pazienti dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502. La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2 al 12% nei pazienti cinesi del gruppo etnico Han e raggiunge circa l'8% nei pazienti della Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi. Una prevalenza del 2% e del 6% è stata registrata rispettivamente in Corea e in India. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile nelle popolazioni europee, africane, nei nativi americani e nella popolazione latinoamericana (< 1%).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni definite che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con Mezakar® deve essere effettuato un test per la ricerca dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con Mezakar® non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. Nella valutazione del rischio, si deve considerare che l'allele HLA-B*1502 è anche un fattore di rischio per altri farmaci antiepilettici. I pazienti sottoposti a screening e con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

È stato dimostrato che l'identificazione dei pazienti con l'allele HLA-B*1502 e l'astensione dall'uso del carbamazepino in questi pazienti del gruppo etnico Han riduce l'incidenza di casi di SSJ/NET indotti dal carbamazepino.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati allo sviluppo di SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci associati allo sviluppo di SSJ/NET in pazienti che possiedono l'allele (HLA)-B*1502, se è disponibile un'alternativa terapeutica. Generalmente non si raccomanda di effettuare screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell'allele (HLA)-B*1502 è bassa. Generalmente non si raccomanda di effettuare screening in pazienti già in trattamento con Mezakar®, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è fortemente limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico, poiché molti portatori di HLA-B*1502 non sviluppano SSJ/NET, mentre altri pazienti senza fattori di rischio genetici possono sviluppare SSJ/NET per altre cause. La situazione è simile per i portatori dell'allele HLA-A*3101 che ricevono trattamento con Mezakar®. In questi pazienti non si sviluppa necessariamente SSJ/NET, DRESS, AGEP o eruzione maculopapulare. Tuttavia, in pazienti senza l'allele HLA-A*3101 possono verificarsi gravi reazioni avverse cutanee per altre cause. Non sono stati condotti studi finora sul modo in cui altri fattori (come dosi, aderenza al trattamento, farmaci concomitanti e malattie concomitanti) contribuiscono allo sviluppo di queste gravi reazioni dermatologiche.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste alcuna associazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse cutanee, come SSJ, NET, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) ed eruzione maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, l'uso di Mezakar® deve essere evitato.

Dati da analisi retrospettive in pazienti giapponesi e del Nord Europa hanno dimostrato un'associazione tra gravi lesioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata ed eruzione maculopapulare) nei portatori dell'allele HLA-A*3101 del gene dell'antigene leucocitario umano (HLA) e l'uso di carbamazepino.

La prevalenza di questo allele può variare in diversi gruppi etnici: circa 2–5% nella popolazione europea, circa 10% nei giapponesi. La prevalenza dell'allele è inferiore al 5% nella popolazione dell'Australia, dell'Asia, dell'Africa e del Nord America. Per la popolazione dell'Europa occidentale, la prevalenza dell'allele HLA-A*3101 è stimata intorno al 6,7%, a seconda della regione geografica. Le eccezioni vanno dal 5% al 12%. Una prevalenza superiore al 15% è stata riscontrata in alcuni gruppi etnici del Sud America (Argentina e Brasile), nei nativi del Nord America (tribù Navajo e Sioux, in Messico – Seri di Sonora) e nel Sud India (Tamil Nadu).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni definite che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè «frequenza di portatori») è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Prima dell'inizio del trattamento con Mezakar®, si raccomanda uno screening appropriato per i possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 (ad esempio pazienti giapponesi, caucasici, nativi americani, latinoamericani, popolazioni del Sud India e arabe) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Il farmaco deve essere usato nei portatori di questo allele solo quando il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale. Lo screening per l'allele HLA-A*3101 generalmente non è richiesto nei pazienti che hanno già ricevuto Mezakar® per un lungo periodo, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS ed eruzione maculopapulare si osservano generalmente solo nei primi mesi di trattamento.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri possibili fattori, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza al trattamento e la terapia concomitante, possono influenzare l'insorgenza di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche.

È possibile anche lo sviluppo di reazioni dermatologiche leggere, transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi maculari o maculopapulari isolati. Di solito queste reazioni scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo riduzione della dose del farmaco. Poiché i primi segni di reazioni dermatologiche più gravi possono essere molto difficili da distinguere da reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la continuazione del trattamento.

La presenza nell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni cutanee avverse meno gravi al carbamazepino, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato stabilito che la presenza di (HLA)-B*1502 possa indicare un rischio di sviluppare le reazioni cutanee sopra menzionate.

Ipersensibilità. Mezakar® può provocare reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica e sindrome delle vie biliari scomparse (compresa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È anche possibile l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza nell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni cutanee avverse meno gravi al carbamazepino, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità al carbamazepino devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può anche sviluppare reazioni di ipersensibilità all'ossicarbamazepina.

L'uso di carbamazepino e di farmaci antiepilettici aromatici (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital) può provocare ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso di Mezakar® deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi. Poiché il carbamazepino può indurre o aggravare le assenze, Mezakar® deve essere usato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste condizioni il farmaco può provocare attacchi. In caso di comparsa di attacchi, l'uso di Mezakar® deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi può verificarsi durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzionalità epatica. Durante il trattamento con il farmaco è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante la terapia, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di acuzie di alterazioni della funzionalità epatica o di fase attiva di malattia epatica, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepino. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale associate a ridotto livello di sodio o nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni 2 settimane, poi ogni mese durante i primi 3 mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Ciò riguarda soprattutto i pazienti anziani. In questo caso, la quantità di acqua assunta deve essere limitata.

Ipotiroidismo. Il carbamazepino può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei, pertanto può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.

Effetti anticolinergici. Mezakar® manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibile attivazione di una psicosi latente e, nei pazienti anziani, di confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di carbamazepino.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviata un'adeguata terapia. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Gravidanza. L'uso di carbamazepino durante la gravidanza può causare malformazioni congenite. Per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza, il carbamazepino deve essere assunto solo se il beneficio potenziale giustifica i rischi potenziali. Per indicazioni psichiatriche e dolore neuropatico, il carbamazepino non deve essere usato; per questi pazienti, il trattamento con carbamazepino deve essere sostituito con alternative terapeutiche.

Alle donne in gravidanza e a quelle che pianificano una gravidanza devono essere fornite adeguate informazioni sui potenziali rischi teratogeni per il feto.

Le donne che pianificano una gravidanza devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con carbamazepino e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Donne in età fertile

Il carbamazepino può arrecare danno al feto se assunto durante la gravidanza. I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l'esposizione prenatale al carbamazepino e il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici [ad esempio difetti cranio-facciali e malformazioni del sistema cardiovascolare) (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»)]. Negli studi sugli animali, l'uso di carbamazepino a dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha causato tossicità per lo sviluppo fetale, inclusi un aumento dei casi di malformazioni fetali.

Se, dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, il carbamazepino non deve essere usato in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere completamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepino durante la gravidanza.

Prima dell'inizio del trattamento con carbamazepino, deve essere considerata la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 2 settimane dopo la sospensione del trattamento.

A causa dell'induzione enzimatica, il carbamazepino può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali,

pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e della sospensione della contraccezione (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepino.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione enzimatica epatica, Mezakar® può causare una riduzione dell'effetto terapeutico di farmaci a base di estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, ricaduta dei sintomi o sanguinamento da rottura o secrezioni ematiche. Le pazienti che assumono Mezakar® e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale devono ricevere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeni, oppure si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi non ormonali efficaci e affidabili alternativi durante il trattamento con Mezakar®.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepino nel plasma, nonché tra livello di carbamazepino nel plasma ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e quando si usano più farmaci contemporaneamente.

Riduzione della dose e sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa di Mezakar® può provocare attacchi. Se necessario, in caso di sospensione improvvisa della terapia, nei pazienti con epilessia la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo il trattamento con un farmaco appropriato.

Riduzione della dose e sindrome da astinenza. L'interruzione improvvisa del farmaco può provocare attacchi; pertanto, il carbamazepino deve essere sospeso gradualmente entro 6 mesi. In caso di necessità di sospensione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo il trattamento con farmaci appropriati (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Falls. Il trattamento con Mezakar® è associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Effetti indesiderati»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Per i pazienti con malattie, condizioni o in trattamento con farmaci che aggravano questi stati, deve essere effettuata regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento prolungato con Mezakar®.

Durante il trattamento con carbamazepino, i pazienti devono evitare l'esposizione a luce solare intensa a causa del rischio di fotosensibilizzazione.

Uso nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepino per il trattamento del disturbo bipolare e del dolore da nevralgia del trigemino non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepino nei pazienti pediatrici per il trattamento di crisi convulsive parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi convulsive miste sono state stabilite (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE)

Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere consigli medici sui potenziali rischi per il feto derivanti sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa della terapia con FAE, poiché ciò potrebbe provocare convulsioni con gravi conseguenze per la donna e per il bambino in arrivo.

Se possibile, per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza è preferibile la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Il carbamazepino attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale al carbamazepino può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo. L'esposizione al carbamazepino durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2–3%. Sono stati riportati difetti come difetti del tubo neurale fetale, difetti cranio-facciali come labio e palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che interessano diversi sistemi organici fetali, in madri che hanno assunto carbamazepino durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepino durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE. Gli studi sul rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti al carbamazepino durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, il carbamazepino non deve essere usato durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepino durante la gravidanza.

I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepino può dipendere dalla dose. Se, sulla base di una valutazione accurata rischio/beneficio, un'alternativa terapeutica non è adatta e il trattamento con carbamazepino prosegue, si deve usare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepino e si raccomanda il monitoraggio dei livelli nel plasma. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 mcg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle convulsioni.

È stato riportato che alcuni FAE, come il carbamazepino, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nel feto di madri con epilessia. Si raccomanda l'assunzione di acido folico prima e durante la gravidanza. Per prevenire disturbi della coagulazione nel neonato, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre negli ultimi giorni di gravidanza e al neonato.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e della sospensione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo appropriato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepino, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.

Donne in età fertile

Il carbamazepino non deve essere usato in donne in età fertile, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale superi i rischi rispetto ad alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto se assume carbamazepino durante la gravidanza; pertanto è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima dell'inizio del trattamento con carbamazepino, deve essere considerata la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo la sospensione del trattamento per 2 settimane. A causa dell'induzione enzimatica, il carbamazepino può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), pertanto le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve usare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri negli ultimi giorni di gravidanza e ai neonati.

Sono stati riportati alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, nonché alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetenza nei neonati, associati all'assunzione di carbamazepino e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Allattamento. Negli studi su ratti sono stati osservati effetti avversi nella prole di femmine trattate con carbamazepino. Il carbamazepino attraversa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma). I benefici dell'allattamento al seno con la remota possibilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. In generale, i benefici dell'allattamento al seno superano il rischio di effetti avversi. L'allattamento al seno deve essere interrotto se il bambino non cresce adeguatamente, è eccessivamente sonnolento o sviluppa reazioni allergiche cutanee. Sono stati descritti casi di epatite colostatica in bambini esposti al carbamazepino prenatamente o attraverso il latte materno; pertanto, si raccomanda il monitoraggio di questi bambini per diagnosticare effetti avversi a carico del sistema epatobiliare. Le madri che assumono Mezakar® possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Molto raramente sono stati riportati casi di alterazioni della fertilità negli uomini e/o alterazioni degli indici di spermatogenesi. Tuttavia, un legame causale tra queste alterazioni e il carbamazepino non è ancora stato stabilito.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La capacità del paziente che assume Mezakar® di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere ridotta sia a causa delle convulsioni causate dalla malattia che a causa degli effetti indesiderati derivanti dall'uso di carbamazepino, come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, disturbi dell'accomodazione e alterazioni della vista. Pertanto, i pazienti devono esercitare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Mezakar® va somministrato per via orale; la dose giornaliera del medicinale viene generalmente suddivisa in due o tre somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, insieme a una piccola quantità di liquido, ad esempio con un bicchiere d'acqua.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti che potenzialmente provengono da popolazioni portatrici dell'allele HLA-A*3101, ove possibile, devono essere sottoposti a screening per la ricerca di tale allele, poiché in questi casi potrebbe essere innescato lo sviluppo di gravi reazioni avverse, come reazioni cutanee.

Epilessia

Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera, aumentando gradualmente la dose del medicinale, che dovrà essere adeguata alle esigenze individuali di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale può risultare utile la determinazione del livello plasmatico di carbamazepina.

Particolarmente in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere calcolate sulla base della determinazione del livello di carbamazepina nel plasma e dell'efficacia terapeutica.

L'esperienza ha dimostrato che i livelli terapeutici di carbamazepina si collocano nell'intervallo compreso tra 4 e 12 µg/ml.

Adulti: la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 100–200 mg 1–2 volte al giorno. Successivamente, la dose viene aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è di 400 mg due o tre volte al giorno (corrispondente a 800–1200 mg). Ad alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una dose di Mezakar® fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno, anche se è opportuno evitare queste dosi elevate a causa della maggiore frequenza di effetti indesiderati.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa del possibile rischio di interazioni farmacologiche, la dose di Mezakar® deve essere scelta con particolare cautela. La dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte al giorno.

Bambini: il trattamento può essere iniziato con 100 mg al giorno; la dose deve essere aumentata gradualmente di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno (da suddividere in più somministrazioni).

Âge de l'enfant	Dose quotidienne
6–10 ans	400–600 mg (en 2-3 prises)
11–15 ans	600–1000 mg (en 3 prises)

Ai bambini a partire dai 15 anni la dose è come negli adulti.

Se possibile, Mezakar® dovrebbe essere somministrato come monoterapia, ma nel caso di associazione con altri medicinali si raccomanda un regime di aumento graduale della dose di carbamazepina.

Quando il medicinale Mezakar® viene prescritto in aggiunta alla terapia antiepilettica in corso, la dose di carbamazepina deve essere aumentata gradualmente senza modificare la dose del (dei) farmaco(i) antiepilettico(i) attualmente in uso o, se necessario, regolandone la dose.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari

Intervallo di dose – approssimativamente da 400 a 1600 mg al giorno; generalmente da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni. Nello stato maniacale acuto si raccomanda un aumento relativamente rapido della dose, mentre per garantire un’ottimale tollerabilità nel contesto della terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con dosi ridotte.

Sindrome da astinenza da alcol

Dose media – 200 mg 3–4 volte al giorno. Nei casi gravi, durante i primi giorni la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg 3 volte al giorno (1200 mg/giorno)). Successivamente la dose viene ridotta lentamente e il trattamento viene interrotto gradualmente. Nei casi di grave sindrome da astinenza alcolica, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione del medicinale Mezakar® e farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio con clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per il dosaggio. Al termine della fase acuta del trattamento, il medicinale Mezakar® può essere continuato come monoterapia.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino nella sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del glossofaringeo

La dose iniziale del medicinale Mezakar® è di 200-400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani). La dose viene aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg 3–4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di carbamazepina di 200 mg 3 o 4 volte al giorno è sufficiente per mantenere l’assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di carbamazepina fino a 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/giorno. Successivamente la dose viene ridotta lentamente e il trattamento viene interrotto gradualmente.

Bambini.

Nei bambini, a causa di un’eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate del medicinale (in rapporto al chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Le compresse Mezakar® possono essere somministrate ai bambini a partire dai 6 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e le manifestazioni cliniche che si verificano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al medicinale indicate nella sezione «Effetti indesiderati».

Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del SNC; disorientamento, livello ridotto di coscienza, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio confuso, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, alterazioni della conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ristagno gastrico, riduzione della motilità del colon.

Sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi legati all’effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione causata dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Inizialmente il trattamento deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’intossicazione con questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all’evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare ad un assorbimento ritardato e a una ricomparsa ritardata dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero.

Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in unità di terapia intensiva, con monitoraggio delle funzioni cardiache e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si raccomanda la somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell’apporto idrico e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.

Si raccomanda l’emossorzione su sorbenti al carbone. L’emodialisi rappresenta un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio da carbamazepina. Sono stati riportati casi di inefficacia del diuresi forzata e della dialisi peritoneale.

È necessario prevedere la possibilità di un ripetersi dell’intensificazione dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall’inizio, dovuto ad un assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con il medicinale Mezakar® o con un dosaggio iniziale eccessivo di carbamazepina, oppure nel trattamento di pazienti anziani, si possono verificare frequentemente o occasionalmente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.

Le reazioni avverse dipendenti dal dosaggio di solito scompaiono entro pochi giorni, sia spontaneamente che dopo una temporanea riduzione della dose di carbamazepina. L'insorgenza di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguente a un relativo sovradosaggio del medicinale o a notevoli fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e la suddivisione della dose giornaliera del medicinale in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi).

Le reazioni avverse si sono verificate con la seguente frequenza: molto frequenti (> 1/10), frequenti (> 1/100, < 1/10), occasionali (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10000, < 1/1000), molto rare (< 1/10000), compresi casi isolati.

Apparato emolinfopoietico: molto frequenti – leucopenia (11%), persistente nel 2% dei casi; frequenti – trombocitopenia, eosinofilia; rare – linfoadenopatia, carenza di acido folico; molto rare – leucocitosi, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria acuta intermittente, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle, reticolocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario: rare – ipersensibilità sistemica ritardata con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia; sintomi simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono essere interessati altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso); molto rare – meningite asettica con mioclonus ed eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Sistema endocrino: frequenti – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica dovuta a un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici, convulsioni, disorientamento, peggioramento della percezione, disturbi visivi o encefalopatia (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, SIADH); molto rare – aumento del livello ematico di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: rare – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto rare – porfiria acuta (porfiria acuta intermittente e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); frequenza sconosciuta – iperamonemia.

Disturbi psichici: rare – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale; molto rare – attivazione di psicosi.

Sistema nervoso: molto frequenti – vertigini (10–50%), atassia (nei bambini–10,4%, negli adulti–50%), sonnolenza, debolezza generale; frequenti – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio visione offuscata); occasionali – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "fluttuante", distonia, tic), nistagmo; rare – discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi; molto rare – alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia.

Organi della vista: frequenti – disturbi dell'accomodazione (ad esempio visione offuscata); molto rare – opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: molto rare – disturbi dell'udito, ad esempio tinnito, iperacusia, ipoacusia, alterazione della percezione dell'altezza del suono.

Cuore e vasi sanguigni: rare – disturbi della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto rare – bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, esacerbazione della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare), vasculite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto rare – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – nausea, vomito (entrambi 8%); frequenti – secchezza della bocca; occasionali – diarrea o stitichezza; rare – dolore addominale; molto rare – glossite, stomatite, pancreatite.

Sistema epatobiliare: molto frequenti – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (a causa dell'induzione degli enzimi epatici), generalmente senza significato clinico; frequenti – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; occasionali – aumento del livello di transaminasi; rare – epatite di tipo colostatico, parenchimale (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto rare – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto frequenti – dermatite allergica, prurito, orticaria, talvolta in forma grave; occasionali – dermatite esfoliativa, eritrodermia; rare – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto rare – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza "rara"), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione eccessiva, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.

Apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e osso: rare – debolezza muscolare; molto rare – artralgie, mialgie, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e del 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che possono portare a osteomalacia o osteoporosi).

Renella e sistema urinario: molto rare – nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Sistema riproduttivo: molto rare – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/mobilità degli spermatozoi).

Sono stati riportati casi molto rari di alterazioni della fertilità maschile e/o alterazioni della spermatogenesi.

Disturbi generali: molto frequenti – debolezza generale.

Alterazioni degli esiti di esami di laboratorio e strumentali: molto frequenti – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente senza significato clinico; frequenti – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; occasionali – aumento del livello di transaminasi; molto rare – aumento della pressione intraoculare, aumento del livello ematico di colesterolo (inclusi aumenti delle lipoproteine ad alta densità e dei trigliceridi), aumento dei livelli ematici di trigliceridi, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone tireostimolante (TSH), generalmente senza manifestazioni cliniche; aumento del livello ematico di prolattina, ipogammaglobulinemia.

Effetti indesiderati segnalati spontaneamente (frequenza sconosciuta).

Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state ottenute durante l'uso post-commercializzazione del medicinale da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati; pertanto, la loro frequenza è classificata come "sconosciuta".

Infezioni e parassitosi: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Apparato emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.

Sistema nervoso: letargia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Apparato gastrointestinale: colite.

Sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Pelle e tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomalessi.

Apparato muscolo-scheletrico, tessuto connettivo e osso: fratture.

Alterazioni degli esiti di esami di laboratorio e strumentali: riduzione della densità minerale ossea.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 5 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

Mezakar®

(Mezakar®)

Composizione:

principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, ipromellosa E5, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde bianche o quasi bianche con riga di incisione smussata su un lato e impressione «K» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeut0.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante, il medicinale antiepilettico Mezakar® è efficace nei crisi parziali (semplici e complesse) con e senza secondaria generalizzazione, nonché nei crisi tonico-clonici generalizzati e nella combinazione di questi tipi di crisi.

Negli studi clinici, l'uso di carbamazepina come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare bambini e adolescenti) ha mostrato un'azione psicotropa, che si manifesta parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività.

Come agente neurotroppo, la carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, la carbamazepina è utilizzata per alleviare il dolore neuropatico in diverse condizioni. Nel sindrome da astinenza da alcol, la carbamazepina aumenta la soglia di eccitabilità convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come agitazione, tremore e disturbi della deambulazione.

È stato dimostrato che, come agente psicotropo, la carbamazepina è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti e nella terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo assunzione orale, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola dose di una compressa normale, la concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore.

Disponibilità biologica. È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per somministrazione orale varia tra l'85 e il 100%.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e l'entità dell'assorbimento della carbamazepina.

Quando si assumono fino a 300 mg di carbamazepina, circa il 75% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica entro 6 ore. Pertanto, la dose giornaliera massima raccomandata per questa forma farmaceutica è di 250 mg quattro volte al giorno.

Concentrazioni nel plasma sanguigno. Non si osservano differenze clinicamente rilevanti nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo l'assunzione di diverse forme farmaceutiche del medicinale per uso orale. Dopo una singola dose orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax della sostanza attiva invariata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

Si osservano significative differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono circa il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La concentrazione di equilibrio del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1–2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento.

Distribuzione. Il legame della carbamazepina alle proteine del plasma sanguigno è del 70–80%. La concentrazione di carbamazepina invariata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20–30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25–60% del suo livello nel plasma sanguigno. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Con assorbimento completo, il volume di distribuzione apparente della carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg.

Metabolismo. La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epossidico, con la formazione dei principali metaboliti: il derivato trans-10,11-diolo e il suo coniugato con acido glucuronico. Nella prima fase avviene l'ossidazione a carbamazepina-10,11-epossido, principalmente tramite l'isoenzima citocromo P450 3A4. Si ritiene che l'epossidasi microsomiale umana sia responsabile della formazione del carbamazepina-10,11-epossido farmacologicamente attivo, che viene quasi completamente trasformato nel derivato trans-10,11-diolo e nei suoi glucuronidi. Queste reazioni metaboliche producono anche un "piccolo" metabolita: il 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epossidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diverse derivati monoidrossilati, nonché al N-glucuronide della carbamazepina, formato con il coinvolgimento dell'uridil difosfo-glucuronosil transferasi (UGT2B7).

La carbamazepina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione. Dopo una singola dose orale, il tempo di dimezzamento della carbamazepina invariata nel plasma sanguigno è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16–24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), a seconda della durata del trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il tempo di dimezzamento della carbamazepina è mediamente di 9–10 ore.

Il tempo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma sanguigno è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.

Dopo una singola dose orale di carbamazepina di 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Circa lo 0,2% della dose assunta viene escreto nelle urine come farmaco invariato e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido, e circa il 30% come carbamazepina-10,11-trans-diolo e altri metaboliti inattivi.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino modifiche della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti.

Pazienti con funzionalità renale o epatica alterata. Non ci sono dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi generalizzate tonico-cloniche;
  • forme miste di crisi epilettiche.
  • Mezakar® può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.
  • Il carbamazepine di solito non è efficace nei casi di assenze (forma lieve di attacco epilettico) e crisi miocloniche (vedi sezione "Avvertenze speciali").
• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per prevenire le ricadute o attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia idiopatica del trigemino e nevralgia del trigemino associata alla sclerosi multipla (forma tipica e atipica).
• Nevralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.

Controindicazioni.

Mezakar® è controindicato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine, all'ossicarbamazepina o ad altri farmaci chimicamente correlati (come gli antidepressivi triciclici), o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• in presenza di blocco atrioventricolare;
• nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda) in anamnesi;
• in combinazione con inibitori della monoammino ossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo del carbamazepine, l'10,11-epossido. L'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell'epossido-idrolasi con il carbamazepine può causare un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine, con conseguente rischio di reazioni avverse. Pertanto, può essere necessario aggiustare la dose di Mezakar® e monitorare i livelli plasmatici del farmaco. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo del carbamazepine, riducendone potenzialmente la concentrazione plasmatica e diminuendo l'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo del carbamazepine, causando un aumento dei livelli plasmatici. Pertanto, può essere necessario aggiustare la dose di Mezakar®.

Il carbamazepine è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, e può quindi ridurre la concentrazione plasmatica di altri farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diol dall'10,11-epossido del carbamazepine. La somministrazione concomitante di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana (ad esempio acido valproico) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'10,11-epossido del carbamazepine.

L'uso concomitante di carbamazepine con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può ridurre la concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti, aumentando così il rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi trombotici.

Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici di carbamazepine.

Poiché un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepine può causare effetti indesiderati (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose di Mezakar® deve essere adeguatamente aggiustata e/o i livelli plasmatici devono essere monitorati quando il farmaco viene somministrato concomitantemente ai seguenti medicinali.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropoxifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, vortioxetina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Farmaci per il trattamento delle malattie gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo in dosi elevate).

Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici del metabolita attivo del carbamazepine, l'10,11-epossido.

Poiché un aumento dei livelli plasmatici dell'10,11-epossido del carbamazepine può causare effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose di Mezakar® deve essere adeguatamente aggiustata e/o i livelli plasmatici devono essere monitorati quando il farmaco viene somministrato concomitantemente a farmaci come loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide, brivaracetam.

Farmaci che possono ridurre i livelli plasmatici di carbamazepine.

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di Mezakar® quando somministrato concomitantemente ai seguenti farmaci.

Antiepilettici: felbamato, metossifene, ossicarbamazepina, fenobarbital, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepine) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofilina.

Farmaci dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può esercitare effetti antagonisti sull'effetto antiepilettico del carbamazepine. Pertanto, la dose di Mezakar® deve essere adeguatamente aggiustata.

L'isotretinoina può alterare la biodisponibilità e/o il clearance del carbamazepine e del suo metabolita 10,11-epossido; è necessario monitorare la concentrazione plasmatica del carbamazepine.

Effetto del medicinale Mezakar® sui livelli plasmatici di altri farmaci somministrati contemporaneamente.

Il carbamazepine può ridurre i livelli plasmatici di alcuni farmaci e ridurre o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepine con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato a epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepressivi: bupropione (il carbamazepine può ridurre i livelli plasmatici di bupropione e aumentare quelli del suo metabolita idrossibupropione, riducendo così l'efficacia e la sicurezza clinica del bupropione), citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). È controindicato l'uso del medicinale Mezakar® in combinazione con inibitori della monoammino ossidasi (MAO). L'uso di inibitori della MAO deve essere interrotto almeno due settimane prima dell'inizio del trattamento con Mezakar® (e, se possibile, anche prima, a seconda della situazione clinica).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, eslicarbamazepina, ossicarbamazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni dei livelli plasmatici di fenitoina in seguito all'uso di carbamazepine, nonché casi isolati di aumento dei livelli di mefenitoina. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda che la concentrazione plasmatica di fenitoina non superi 13 µg/ml prima dell'inizio della terapia con carbamazepine. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica di mefenitoina durante il trattamento con carbamazepine, con conseguente confusione mentale e, in rari casi, coma.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetoconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.

Contraccettivi ormonali (sottostati del CYP3A4):

Il carbamazepine è un potente induttore del CYP3A4. Il carbamazepine può aumentare il metabolismo di alcuni contraccettivi ormonali (attraverso l'induzione del CYP3A4), come contraccettivi orali e impianti sottocutanei, riducendo significativamente le concentrazioni plasmatiche degli ormoni. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamento intermestruale. Si raccomanda di considerare alternative ai contraccettivi orali e agli impianti sottocutanei sensibili all'induzione del CYP3A4; oppure di considerare alternative al carbamazepine [vedi sezioni "Avvertenze speciali" e "Uso in popolazioni specifiche"].

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (derivati della diidropiridina), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi, in particolare prednisolone, desametasone.

Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Farmaci tiroidei: levotiroxina. Si ritiene che il carbamazepine aumenti l'eliminazione degli ormoni tiroidei e incrementi il fabbisogno di questi negli ipotiroidei. Pertanto, la funzionalità tiroidea deve essere controllata sia all'inizio che alla fine del trattamento con Mezakar® nei pazienti in terapia sostitutiva.

Se necessario, la dose degli ormoni tiroidei deve essere aggiustata. La funzionalità tiroidea può variare, in particolare in caso di somministrazione concomitante di carbamazepine e altri farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital).

Interazioni con altri farmaci: farmaci contenenti estrogeni e/o progestinici (considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono particolare attenzione.

L'uso concomitante di carbamazepine e levetiracetam può aumentare la tossicità del carbamazepine.

L'uso concomitante di carbamazepine e isoniazide può aumentare la epatotossicità dell'isoniazide.

L'uso concomitante di carbamazepine e litio o metoclopramide, nonché di carbamazepine e neurolettici (alooperidolo, tiotixene), può aumentare gli effetti neurologici indesiderati (nel caso dell'ultima combinazione, anche a livelli plasmatici terapeutici). Pertanto, è necessario monitorare attentamente i sintomi clinici. Devono trascorrere almeno 8 settimane dal termine del precedente trattamento con neurolettici. Si raccomanda di evitare il trattamento concomitante. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi neurotossici: andatura instabile, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi muscolari propriocettivi accentuati, crampi muscolari (fascicolazioni).

Secondo dati pubblicati, l'aggiunta di carbamazepine a un trattamento neurolettico in corso può aumentare il rischio di sindrome neurolettica maligna o sindrome di Stevens-Johnson.

La terapia combinata con Mezakar® e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

Il carbamazepine può antagonizzare gli effetti dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci e monitorare attentamente i pazienti per la possibile interruzione più rapida del blocco neuromuscolare.

Il carbamazepine, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto, si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

L'uso concomitante di carbamazepine con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può ridurre la concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e aumentare il rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi trombotici.

Interazione controindicata.

Poiché il carbamazepine è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, Mezakar® è controindicato in associazione con inibitori della monoammino ossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento, l'assunzione di inibitori della MAO deve essere interrotta (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalla situazione clinica).

Effetto sui test sierologici.

Il carbamazepine può causare risultati falsamente positivi nel test HPLC (cromatografia liquida ad alte prestazioni) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

Il carbamazepine e il suo metabolita 10,11-epossido possono causare risultati falsamente positivi nei test immunologici a fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche d'uso.

Generali.

Mezakar® deve essere assunto solo sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un accurato monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse in anamnesi, con alterazioni del metabolismo del sodio o con terapie intermittenti con Mezakar®.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Mezakar® presenta una leggera attività anticolinergica; pertanto i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati riguardo ai possibili fattori di rischio.

Si deve tenere presente la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile insorgenza di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace negli assenze (piccoli attacchi epilettici) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi indicano che un peggioramento degli attacchi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici.

L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio effettivo con l'assunzione di Mezakar®. Il rischio generale per i pazienti non trattati è di 4,7 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di tali reazioni come febbre, angina, infezione inguinale, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi facilmente insorgenti, petecchie o porpora emorragica, devono rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante il trattamento si verifica una significativa riduzione del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con Mezakar® deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche, come febbre o dolore alla gola. L'uso di Mezakar® deve essere sospeso in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Si osserva periodicamente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione di Mezakar®. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione si è dimostrata temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, deve essere effettuato un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti, del livello di emoglobina e del ferro sierico).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, compreso il necrolisi epidermica tossica (NET), o sindrome di Lyell, e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di Mezakar®. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ospedalizzazione poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con Mezakar®. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 su 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di sintomi indicativi di reazioni dermatologiche gravi (ad es. SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione di Mezakar® deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Stanno emergendo sempre più evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET associate alla carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502. La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2 al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e raggiunge circa l'8% nei pazienti della Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad es. Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi. Una prevalenza del 2% e 6% è stata registrata rispettivamente in Corea e India. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile nelle popolazioni europee, africane, nei nativi americani e nella popolazione latinoamericana (< 1%).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè "frequenza di portatori") è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti a gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con Mezakar® si raccomanda di effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con Mezakar® non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. Nella valutazione del rischio si deve considerare che l'allele HLA-B*1502 è anche un fattore di rischio per altri farmaci antiepilettici. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un rischio basso di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

È stato dimostrato che l'identificazione di pazienti con l'allele HLA-B*1502 e l'astensione dall'uso della carbamazepina in questi pazienti di etnia Han riduce l'incidenza di SSJ/NET indotte dalla carbamazepina.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici associati a SSJ/NET. Pertanto, si dovrebbe evitare l'uso di altri farmaci associati a SSJ/NET in pazienti che possiedono l'allele (HLA)-B*1502, se è disponibile un'alternativa terapeutica. Generalmente non si raccomanda lo screening genetico nei pazienti di nazionalità con bassa frequenza dell'allele (HLA)-B*1502. Generalmente non si raccomanda lo screening nei pazienti già in trattamento con Mezakar®, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato ai primi mesi di terapia, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico, poiché molti portatori di HLA-B*1502 non sviluppano SSJ/NET, mentre altri pazienti senza fattori di rischio genetici possono sviluppare SSJ/NET per altre cause. La situazione è simile per i portatori dell'allele HLA-A*3101 che ricevono trattamento con Mezakar®. In questi pazienti non si sviluppa necessariamente SSJ/NET, DRESS, AGEP o eruzione maculopapulare. Tuttavia, in pazienti senza l'allele HLA-A*3101 possono verificarsi reazioni avverse gravi della pelle per altre cause. Finora non sono stati condotti studi per determinare in che misura altri fattori (come dosi, aderenza alla terapia, farmaci concomitanti e malattie concomitanti) contribuiscono allo sviluppo di queste reazioni dermatologiche gravi.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste un'associazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSJ, NET, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, l'uso di Mezakar® deve essere evitato.

Dati da analisi retrospettive in pazienti giapponesi e del Nord Europa hanno dimostrato un'associazione tra gravi lesioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata ed eruzione maculopapulare) nei portatori dell'allele HLA-A*3101 del gene dell'antigene leucocitario umano (HLA) e l'uso di carbamazepina.

La prevalenza di questo allele può variare tra diversi gruppi etnici: circa 2-5% nella popolazione europea, circa 10% nei giapponesi. La prevalenza dell'allele è inferiore al 5% nella popolazione dell'Australia, dell'Asia, dell'Africa e del Nord America. Per la popolazione dell'Europa occidentale, la prevalenza dell'allele HLA-A*3101 è stimata intorno al 6,7%, a seconda della regione geografica. Le eccezioni vanno dal 5% al 12%. Una prevalenza superiore al 15% è stata riscontrata in alcuni gruppi etnici del Sud America (Argentina e Brasile), nei nativi del Nord America (tribù Navajo e Sioux, in Messico – Seri di Sonora) e nel Sud India (Tamil Nadu).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni specifiche che possiedono l'allele corrispondente. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiedono almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè "frequenza di portatori") è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Prima dell'inizio del trattamento con Mezakar®, si raccomanda uno screening appropriato per i possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 (ad es. pazienti giapponesi, caucasici, nativi americani, latinoamericani, popolazioni del sud dell'India e arabe) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L'uso del farmaco in portatori di questo allele deve essere considerato solo se il beneficio supera il rischio potenziale. Lo screening per l'allele HLA-A*3101 generalmente non è richiesto nei pazienti già trattati con Mezakar® per un lungo periodo, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS ed eruzione maculopapulare si osservano generalmente solo nei primi mesi di terapia.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri fattori potenziali, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influire sullo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche.

È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi maculari o maculopapulari isolati. Di solito scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo riduzione della dose del farmaco. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere molto difficili da distinguere da reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la sua continuazione.

La presenza nell'allele HLA-A*3101 è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato stabilito che la presenza di (HLA)-B*1502 possa indicare il rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità. Mezakar® può indurre reazioni di ipersensibilità, compresa l'eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni di ipersensibilità multiple di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza nell'allele HLA-A*3101 è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbazepina.

Con l'uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici aromatici (ad es. fenitoina, primidone e fenobarbital) è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso di Mezakar® deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi. Poiché la carbamazepina può indurre o peggiorare le assenze, Mezakar® deve essere usato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste condizioni il farmaco può provocare attacchi. In caso di induzione di attacchi, l'uso di Mezakar® deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzionalità epatica. Durante il trattamento è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante la terapia, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di riacutizzazione di alterazioni della funzionalità epatica o di fase attiva di malattia epatica, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare l'azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni 2 settimane, poi mensilmente durante i primi 3 mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Questo riguarda soprattutto i pazienti anziani. In questi casi si dovrebbe limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei, pertanto è necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.

Effetti anticolinergici. Mezakar® presenta un'attività anticolinergica moderata. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata o ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve tenere presente la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, di confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati alcuni casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento adeguato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Gravidanza. L'uso di carbamazepina durante la gravidanza può causare malformazioni congenite. Per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza, la carbamazepina deve essere assunta solo se il beneficio potenziale giustifica i rischi potenziali. Per indicazioni psichiatriche e dolore neuropatico, la carbamazepina non deve essere usata; per questi pazienti si deve sostituire il trattamento con carbamazepina con metodi alternativi.

Alle donne in gravidanza e a quelle che pianificano una gravidanza si deve fornire un'adeguata consulenza sui potenziali rischi teratogeni per i figli non nati.

Le donne che pianificano una gravidanza devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con carbamazepina e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Donne in età fertile

La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta da una donna incinta. I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l'esposizione prenatale alla carbamazepina e il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici [ad es. difetti craniofacciali e malformazioni del sistema cardiovascolare] (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»). Negli studi sugli animali, l'uso di carbamazepina a dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha causato tossicità nello sviluppo fetale, inclusa un'aumentata incidenza di malformazioni fetali.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere completamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali,

pertanto, le donne in età fertile devono consultarsi riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Alle donne in età fertile si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepina.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione enzimatica, Mezakar® può causare una riduzione dell'effetto terapeutico di farmaci a base di estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, recidiva dei sintomi o sanguinamenti intermestruali o emorragie. Le pazienti che assumono Mezakar® e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale devono ricevere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeni, oppure si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi efficaci e affidabili non ormonali durante il trattamento con Mezakar®.

Monitoraggio del livello plasmatico del farmaco. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello plasmatico di carbamazepina, nonché tra livello plasmatico di carbamazepina ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e quando si usano più farmaci.

Riduzione della dose e sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa di Mezakar® può provocare attacchi. Se necessaria un'interruzione improvvisa della terapia, nei pazienti con epilessia la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo il trattamento con un farmaco appropriato.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa del farmaco può provocare attacchi, pertanto la carbamazepina deve essere sospesa gradualmente entro 6 mesi. Se necessaria un'interruzione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo il trattamento con farmaci appropriati (ad es. diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Capitomboli. Il trattamento con Mezakar® è associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Reazioni avverse»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, fratture o altri traumi. Per i pazienti con malattie, condizioni o farmaci che aggravano questi stati, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento prolungato con Mezakar®.

Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono evitare l'esposizione alla luce solare intensa a causa del rischio di fotosensibilizzazione.

Uso in bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina per il trattamento del disturbo bipolare e del dolore da nevralgia del trigemino non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso di carbamazepina nei pazienti pediatrici per il trattamento di crisi convulsive parziali, crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi convulsive miste (vedi sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE)

A tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare a quelle che pianificano una gravidanza e alle donne incinte, devono essere fornite indicazioni mediche sui potenziali rischi per il feto derivanti sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con FAE, poiché ciò può portare a convulsioni con gravi conseguenze per la donna e per il futuro bambino.

Se possibile, per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza è preferibile la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Rischi associati alla carbamazepina

La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L'esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale, difetti craniofacciali come labbro leporino/fisura palatina, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi organici fetali, in madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei figli di donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE. Gli studi sul rischio di disturbi del sistema nervoso nei figli esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.

I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e se un'alternativa terapeutica non è adatta, e il trattamento con carbamazepina prosegue, si deve usare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici. La concentrazione plasmatica può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 mcg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle convulsioni.

È stato riportato che alcuni FAE, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite in madri con epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l'assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nel neonato, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e ai neonati.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo adeguato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.

Donne in età fertile

La carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile, salvo nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio supera le alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto se assume carbamazepina durante la gravidanza; pertanto è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo l'interruzione del trattamento per 2 settimane. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), pertanto le donne in età fertile devono consultarsi riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve usare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad es. dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri negli ultimi settimane di gravidanza e ai neonati.

Sono stati riportati alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetito nei neonati, associati all'assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Allattamento. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi nella prole delle femmine trattate con carbamazepina. La carbamazepina attraversa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma). I vantaggi dell'allattamento al seno rispetto alla remota probabilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. In generale, i benefici dell'allattamento al seno superano il rischio di effetti avversi. L'allattamento al seno deve essere interrotto se il bambino non aumenta di peso adeguatamente, è eccessivamente sonnolento o presenta reazioni allergiche cutanee. Sono stati descritti casi di epatite colostatica in bambini esposti alla carbamazepina prenatamente o attraverso il latte materno; pertanto si deve effettuare un monitoraggio di questi bambini per diagnosticare effetti avversi a carico del sistema epatobiliare. Le madri che ricevono Mezakar® possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad es. sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Sono stati riportati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o alterazioni degli indici di spermatogenesi. Tuttavia, il legame causale di queste alterazioni con la carbamazepina non è ancora stato stabilito.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La capacità del paziente che assume Mezakar® di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere ridotta sia dalle convulsioni causate dalla malattia che dagli effetti avversi derivanti dall'uso di carbamazepina, come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, alterazioni dell'accomodazione e disturbi visivi. Pertanto, i pazienti devono usare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Mezakar® va somministrato per via orale; la dose giornaliera del medicinale va generalmente suddivisa in due o tre somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, insieme a una piccola quantità di liquido, ad esempio con un bicchiere d'acqua.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti che potenzialmente appartengono ai gruppi etnici portatori dell'allele HLA-A*3101, ove possibile, devono essere sottoposti a screening per la ricerca di tale allele, poiché in questi soggetti potrebbe essere innescato lo sviluppo di gravi reazioni avverse, come reazioni cutanee.

Epilessia

Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera del medicinale, da aumentare gradualmente; la dose deve essere adeguata alle esigenze individuali di ogni paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale può risultare utile la determinazione del livello di carbamazepina nel plasma sanguigno.

Particolarmente in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere calcolate sulla base della determinazione del livello di carbamazepina nel plasma sanguigno e dell'efficacia clinica.

L'esperienza ha dimostrato che i livelli terapeutici di carbamazepina si collocano nell'intervallo compreso tra 4 e 12 µg/ml.

Adulti: la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 100–200 mg 1–2 volte al giorno. Successivamente, la dose va aumentata lentamente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è di 400 mg due o tre volte al giorno (corrispondente a 800–1200 mg). Ad alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una dose di Mezakar® fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno, anche se è opportuno evitare queste dosi elevate a causa della maggiore frequenza di effetti indesiderati.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa del possibile rischio di interazioni farmacologiche, la dose di Mezakar® deve essere scelta con particolare cautela. La dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte al giorno.

Bambini: il trattamento può essere iniziato con una dose di 100 mg/giorno; la dose va aumentata gradualmente, di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno (da suddividere in più somministrazioni).

Âge de l'enfant	Dose quotidienne
6–10 ans	400–600 mg (en 2-3 prises)
11–15 ans	600–1000 mg (en 3 prises)

Nei bambini a partire dai 15 anni, la posologia è la stessa degli adulti.

Se possibile, Mezakar® dovrebbe essere somministrato come monoterapia, ma nel caso di associazione con altri medicinali si raccomanda un aumento graduale della dose di carbamazepina.

Quando si somministra il medicinale Mezakar® in aggiunta a un trattamento antiepilettico in corso, la dose di carbamazepina deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del farmaco (o dei farmaci) antiepilettici attualmente in uso, oppure, se necessario, regolandone la dose.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari

Intervallo posologico: approssimativamente da 400 a 1600 mg al giorno; generalmente da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni. In caso di stato maniacale acuto si raccomanda un aumento sufficientemente rapido della dose, mentre per garantire un’ottimale tollerabilità nel contesto della terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con dosi ridotte.

Sindrome da astinenza da alcol

Dose media: 200 mg 3–4 volte al giorno. In casi gravi, durante i primi giorni, la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg 3 volte al giorno (1200 mg/giorno)). Successivamente la dose deve essere ridotta lentamente e il trattamento deve essere sospeso gradualmente. Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione del medicinale Mezakar® e farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per la posologia. Dopo il completamento della fase acuta del trattamento con Mezakar®, è possibile proseguire con la monoterapia.

Neuralgia del trigemino idiopatica e neuralgia del trigemino nei pazienti con sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia del glossofaringeo idiopatica

La dose iniziale del medicinale Mezakar® è di 200-400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani). Tale dose deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg 3–4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di carbamazepina di 200 mg 3 o 4 volte al giorno è sufficiente per mantenere l’assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di carbamazepina fino a 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla minima dose di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/giorno. Successivamente la dose deve essere ridotta lentamente e il trattamento deve essere sospeso gradualmente.

Bambini.

Nei bambini, a causa dell’eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate del medicinale (in rapporto al chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Le compresse di Mezakar® possono essere somministrate ai bambini a partire dai 6 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e le manifestazioni cliniche in caso di sovradosaggio riflettono generalmente un interessamento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al medicinale indicate nella sezione «Effetti indesiderati».

Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del SNC; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento visivo, linguaggio impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Apparato muscoloscheletrico: sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi legata all’effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione causata dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. È necessario determinare la concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’intossicazione da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si effettua l’evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e una ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante il periodo di recupero.

Si pratica un trattamento sintomatico e di supporto in unità di terapia intensiva, con monitoraggio delle funzioni cardiache e accurata correzione dei disturbi elettrolitici.

Indicazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, è indicata la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come fenobarbitale (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), limitazione dell’apporto idrico, infusione endovenosa lenta e cautelativa di soluzione fisiologica allo 0,9%. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.

Si raccomanda l’effettuazione di emosorbimento su sorbenti a base di carbone. L’emodialisi è un metodo efficace nel trattamento del sovradosaggio da carbamazepina. È stato riportato che il diuresi forzata e la dialisi peritoneale sono inefficaci.

È necessario prevedere la possibilità di un ripresentarsi dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall’inizio, dovuto all’assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con Mezakar® o con un dosaggio iniziale eccessivo di carbamazepina, o nel trattamento di pazienti anziani, si possono verificare con frequenza comune o non comune alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito scompaiono entro pochi giorni, sia spontaneamente che dopo una temporanea riduzione della dose di carbamazepina. Lo sviluppo di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del farmaco o di significative fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma sanguigno. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno e di suddividere la dose giornaliera del farmaco in somministrazioni più piccole (ad esempio 3–4 volte al giorno).

Le reazioni avverse si sono verificate con la seguente frequenza: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); molto rara (< 1/10000), inclusi casi isolati.

Dal sistema emolinfopoietico: molto comune – leucopenia (11%), persistente nel 2% dei casi; comune – trombocitopenia, eosinofilia; rara – linfoadenopatia, carenza di acido folico; molto rara – leucocitosi, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle, reticolocitosi, anemia emolitica.

Dal sistema immunitario: rara – ipersensibilità multiorgano di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia; sintomi simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso); molto rara – meningite asettica con mioclonus e eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Dal sistema endocrino: comune – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici, convulsioni, disorientamento, peggioramento della percezione, disturbi visivi o encefalopatia (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, SIADH); molto rara – aumento della concentrazione ematica di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e della 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno), che può portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, inclusi colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Dal metabolismo e alterazioni nutrizionali: rara – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto rara – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); frequenza sconosciuta – iperamonemia.

Disturbi psichici: rara – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale; molto rara – attivazione di psicosi.

Dal sistema nervoso: molto comune – capogiri (10–50%), atassia (nei bambini–10,4%, negli adulti–50%), sonnolenza, debolezza generale; comune – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio offuscamento della vista); non comune – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "fluttuante", distonia, tic), nistagmo; rara – discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi; molto rara – alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia.

Da organi della vista: comune – disturbi dell'accomodazione (ad esempio offuscamento della vista); molto rara – opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio: molto rara – disturbi dell'udito, ad esempio ronzio alle orecchie, aumento della sensibilità uditiva, riduzione della sensibilità uditiva, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.

Dal cuore e dai vasi: rara – disturbi della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto rara – bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, insufficienza cardiaca congestizia, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare), vasculite.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: molto rara – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Dal tratto gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito (entrambi all'8%); comune – secchezza della bocca; non comune – diarrea o stipsi; rara – dolore addominale; molto rara – glossite, stomatite, pancreatite.

Dal sistema epatobiliare: molto comune – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente senza significato clinico; comune – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; non comune – aumento del livello delle transaminasi; rara – epatite di tipo colestasico, parenchimatoso (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto rara – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Da cute e tessuto sottocutaneo: molto comune – dermatite allergica, prurito, orticaria, talvolta in forma grave; non comune – dermatite esfoliativa, eritrodermia; rara – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto rara – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza "non comune"), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione aumentata, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.

Da sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e osso: rara – debolezza muscolare; molto rara – artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e della 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno, che può portare a osteomalacia o osteoporosi).

Da reni e sistema urinario: molto rara – nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Dal sistema riproduttivo: molto rara – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).

Sono stati registrati casi molto rari di alterazioni della fertilità maschile e/o alterazioni della spermatogenesi.

Disturbi generali: molto comune – debolezza generale.

Alterazioni degli esami di laboratorio e strumentali: molto comune – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente senza significato clinico; comune – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; non comune – aumento del livello delle transaminasi; molto rara – aumento della pressione intraoculare, aumento del livello di colesterolo nel sangue (inclusi aumenti dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi), aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione del livello di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone stimolante la tiroide (TSH), che di solito non è accompagnato da manifestazioni cliniche; aumento del livello ematico di prolattina, ipogammaglobulinemia.

Effetti indesiderati segnalati spontaneamente (frequenza sconosciuta).

Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state ottenute da segnalazioni spontanee e pubblicazioni durante l'uso post-marketing del farmaco. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile determinare con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come "sconosciuta".

Infezioni e malattie parassitarie: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Dal sistema emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.

Dal sistema nervoso: letargia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Dal tratto gastrointestinale: colite.

Dal sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Da cute e tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), cheratosi lichenoide, onicoma dase.

Da sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e osso: fratture.

Alterazioni degli esami di laboratorio e strumentali: riduzione della densità minerale ossea.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo farmaco. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 5 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Grigorij Davydovskogo, 54.