Mesacar®
Ucrania
Contenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEZACAR® (MEZACAR®)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Efectos adversos.
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEZACAR® (MEZACAR®)
Composición:
Principio activo: carbamazepina;
Cada tableta contiene 200 mg de carbamazepina;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hipromelosa E5, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, de color blanco o casi blanco, con línea de fractura biselada en un lado y grabado «K» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A F01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Como medicamento anticonvulsivante, el antiepiléptico Mesacar® es eficaz en las crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, en las crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, así como en la combinación de estos tipos de crisis.
En estudios clínicos, cuando se utilizó carbamazepina como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se observó un efecto psicotrópico del fármaco, que se manifestó parcialmente mediante una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como mediante una reducción de la irritabilidad y la agresividad.
Como agente neuroléptico, la carbamazepina es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas. Por ejemplo, previene los ataques dolorosos en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, la carbamazepina se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas condiciones. En el síndrome de abstinencia alcohólica, la carbamazepina aumenta el umbral convulsivo (que se encuentra reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, tales como excitabilidad, temblor y alteraciones de la marcha.
Se ha demostrado que, como agente psicotrópico, la carbamazepina es eficaz en los trastornos afectivos, específicamente: para el tratamiento de episodios maníacos agudos, y para el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o fármacos de litio.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi por completo, aunque algo lentamente. Tras una dosis única de tabletas convencionales, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) se alcanza a las 12 horas.
La biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas de carbamazepina por vía oral oscila entre un 85 y un 100 %.
La ingestión de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.
Tras la administración de hasta 300 mg de carbamazepina, aproximadamente el 75 % de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica en un plazo de 6 horas. Por ello, la dosis diaria máxima recomendada para esta forma farmacéutica es de 250 mg cuatro veces al día.
Concentraciones en plasma. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción del principio activo tras la administración de diferentes formas farmacéuticas del medicamento por vía oral. Tras una dosis única oral de una tableta que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmax del principio activo inalterado alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.
Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de las concentraciones en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Las concentraciones del metabolito farmacológicamente activo carbamazepina-10,11-epóxido representan casi un 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.
La concentración en estado de equilibrio del fármaco en plasma sanguíneo se alcanza en un período de 1–2 semanas, lo que depende de las características individuales del metabolismo (autoinducción por carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento.
Distribución. La unión de la carbamazepina a las proteínas del plasma sanguíneo es del 70–80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas del principio activo (20–30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 y el 60 % de su nivel en plasma sanguíneo. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Bajo condiciones de absorción completa, el volumen aparente de distribución oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.
Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, generando como metabolitos principales el derivado 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico. En la primera etapa, se produce una oxidación hasta carbamazepina-10,11-epóxido, principalmente a través del isoenzima citocromo P450 3A4. Se considera que la epóxido hidrolasa microsómica humana es responsable de la formación del carbamazepina-10,11-epóxido farmacológicamente activo, que se transforma casi completamente en el derivado 10,11-transdiol y sus glucurónidos. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito secundario: el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras una administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % del principio activo se excreta en la orina en forma de productos finales del metabolismo epoxídico. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato-glucuronosil transferasa (UGT2B7).
La carbamazepina induce su propio metabolismo.
Eliminación. Tras una dosis única oral del fármaco, el periodo de semieliminación de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas; tras administraciones repetidas, el periodo medio de semieliminación es de 16–24 horas (debido a la autoinducción del sistema monooxigenasa hepático), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros fármacos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9–10 horas.
El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido desde el plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras una dosis oral única del epóxido.
Tras una dosis oral única de carbamazepina de 400 mg, el 72 % de la dosis administrada se excreta por la orina y el 28 % por las heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta por la orina en forma inalterada, aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido, y aproximadamente el 30 % como carbamazepina-10,11-transdiol y otros metabolitos inactivos.
Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.
Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen cambios en la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes.
Pacientes con disfunción hepática o renal. No existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Epilepsia:
- crisis convulsivas parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
- crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas;
- formas mixtas de crisis convulsivas.
- Mesacar® puede utilizarse tanto en monoterapia como en terapia combinada.
- La carbamazepina generalmente no es eficaz en ausencias (forma leve de crisis epiléptica) ni en crisis mioclónicas (véase la sección "Precauciones de uso").
- Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir exacerbaciones o para reducir las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
- Síndrome de abstinencia alcohólica.
- Neuralgia idiopática del nervio trigémino y neuralgia del nervio trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
- Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo.
Contraindicaciones.
Mesacar® está contraindicado:
- en caso de hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, oxcarbazepina o a medicamentos químicamente relacionados (como los antidepresivos tricíclicos), o a cualquier otro componente del medicamento;
- en presencia de bloqueo auriculoventricular;
- en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;
- en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;
- en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal catalizador en la formación del metabolito activo de la carbamazepina: el epóxido-10,11 de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de la epóxido hidrolasa junto con carbamazepina puede provocar un aumento en la concentración plasmática de carbamazepina, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis del medicamento Mesacar® y realizarse un control de sus niveles en plasma. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo de la carbamazepina, lo que conlleva una posible reducción de la concentración plasmática de carbamazepina y disminución del efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede reducir la velocidad del metabolismo de la carbamazepina, lo que conduce a un aumento en los niveles plasmáticos de carbamazepina. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Mesacar®.
La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos hepáticos de fase I y fase II, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A4, al inducir su metabolismo.
La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados diol-10,11 de carbamazepina a partir del epóxido-10,11 de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana (por ejemplo, ácido valproico) puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas del epóxido-10,11 de carbamazepina.
La administración concomitante de carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede provocar una disminución en la concentración plasmática de los anticoagulantes orales de acción directa y, por lo tanto, aumentar el riesgo de trombosis. Por consiguiente, si el uso combinado es necesario, los pacientes deben estar bajo estricto control para detectar síntomas de trombosis.
Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepina en plasma.
Dado que el aumento del nivel de carbamazepina en plasma puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis del medicamento Mesacar® debe ajustarse adecuadamente y/o controlarse su nivel en plasma cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos.
Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: dexpropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanodomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacino).
Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.
Medicamentos antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.
Medicamentos antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol podrían recomendárseles alternativas antiepilépticas.
Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Medicamentos antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.
Medicamentos antituberculosos: isoniazida.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
Medicamentos para enfermedades del tracto gastrointestinal: cimetidina, omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Medicamentos antiagregantes: ticlopidina.
Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo de carbamazepina-10,11-epóxido en plasma.
Dado que un aumento en el nivel del metabolito activo de carbamazepina-10,11-epóxido en plasma puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis del medicamento Mesacar® debe ajustarse adecuadamente y/o controlarse el nivel de carbamazepina en plasma cuando se administre concomitantemente con medicamentos como loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, valpromida y brivaracetam.
Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepina en plasma.
Puede ser necesaria una corrección de la dosis del medicamento Mesacar® cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metosuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina) y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).
Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Medicamentos antituberculosos: rifampicina.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.
Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.
Interacción con otras sustancias: preparaciones a base de hierbas que contengan hipérico (Hypericum perforatum).
La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico de la carbamazepina. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis del medicamento Mesacar®.
Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento de la carbamazepina y del epóxido-10,11 de carbamazepina; debe controlarse la concentración de carbamazepina en plasma.
Efecto del medicamento Mesacar® sobre el nivel plasmático de medicamentos administrados simultáneamente.
La carbamazepina puede reducir el nivel de ciertos medicamentos en plasma y disminuir o anular sus efectos. Puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de los siguientes medicamentos según los requisitos clínicos.
Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepina junto con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban).
Antidepresivos: bupropión (la carbamazepina puede reducir el nivel plasmático de bupropión y aumentar el nivel de su metabolito hidroxibupropión, disminuyendo así la eficacia clínica y la seguridad del bupropión), citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). Está contraindicado el uso del medicamento Mesacar*®* en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). El tratamiento con inhibidores de MAO debe interrumpirse al menos dos semanas antes de iniciar el medicamento Mesacar*®* (y si la situación clínica lo permite, incluso antes).
Medicamentos antieméticos: aprepitant.
Medicamentos antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbamazepina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han notificado tanto aumentos como disminuciones en el nivel plasmático de fenitoína debido a la acción de la carbamazepina, así como casos aislados de aumento en el nivel plasmático de mephenitoína. Para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no supere los 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. Hay informes aislados de aumento en la concentración plasmática de mephenitoína durante el tratamiento con carbamazepina, lo que en casos raros puede provocar confusión mental e incluso coma.
Medicamentos antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketoconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol podrían recomendárseles alternativas antiepilépticas.
Medicamentos antihelmínticos: praziquantel, albendazol.
Medicamentos antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Medicamentos neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.
Anticonceptivos hormonales (sustratos de CYP3A4):
La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4. La carbamazepina puede aumentar el metabolismo de algunos anticonceptivos hormonales (mediante inducción de CYP3A4), como los anticonceptivos orales e implantes subcutáneos, lo que conduce a concentraciones significativamente más bajas de hormonas en plasma. Esto puede provocar un fallo anticonceptivo o sangrado intermenstrual. Se deben considerar alternativas a los anticonceptivos orales y a los implantes subcutáneos que son significativamente afectados por la inducción de CYP3A4; o considerar alternativas al medicamento carbamazepina [véase las secciones "Precauciones de uso" y "Uso en grupos específicos de población"].
Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de los canales de calcio (grupo dihidropiridina), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides, en particular prednisolona, dexametasona.
Medicamentos utilizados para tratar la disfunción eréctil: tadalafil.
Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Medicamentos tiroideos: levotiroxina. Se cree que la carbamazepina favorece la eliminación de las hormonas tiroideas y aumenta la necesidad de las mismas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, debe evaluarse la función tiroidea en pacientes que reciben terapia sustitutiva, tanto al inicio como al final del tratamiento con el medicamento Mesacar®.
Si es necesario, debe ajustarse la dosis de las hormonas tiroideas. La función tiroidea puede alterarse, especialmente cuando se administra carbamazepina junto con otros medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital).
Interacción con otros medicamentos: preparaciones que contienen estrógenos y/o progestágenos (deben considerarse métodos anticonceptivos alternativos); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.
Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.
La administración concomitante de carbamazepina y levetiracetam puede provocar un aumento en la toxicidad de la carbamazepina.
La administración concomitante de carbamazepina e isoniazida puede provocar un aumento en la hepatotoxicidad de la isoniazida.
La administración concomitante de carbamazepina con litio o metoclopramida, así como de carbamazepina con neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede provocar un aumento en los efectos adversos neurológicos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el último caso). Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente la sintomatología clínica. Debe transcurrir al menos un período de 8 semanas desde la finalización del tratamiento previo con neurolépticos. También debe evitarse el tratamiento simultáneo. Los pacientes deben controlarse para detectar síntomas de neurotoxicidad: marcha inestable, ataxia, nistagmo horizontal, reflejos musculares propioceptivos aumentados, calambres musculares (fasciculaciones).
Según datos publicados, la adición de carbamazepina a un tratamiento neuroléptico en curso puede aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno o síndrome de Stevens-Johnson.
La terapia combinada con el medicamento Mesacar® y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.
La carbamazepina, al igual que otros medicamentos psicotrópicos, puede antagonizar los efectos de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, y los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso debido a la posibilidad de una recuperación neuromuscular más rápida de lo esperado.
La carbamazepina, como otros medicamentos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.
La administración concomitante de carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede provocar una disminución en la concentración plasmática de los anticoagulantes orales de acción directa y, por lo tanto, aumentar el riesgo de trombosis. Por consiguiente, si el uso combinado es necesario, los pacientes deben estar bajo estricto control para detectar síntomas de trombosis.
Interacción contraindicada.
Dado que la carbamazepina es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, el medicamento Mesacar® está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO); debe interrumpirse el tratamiento con el inhibidor de MAO al menos dos semanas antes de iniciar su uso (o antes, si las circunstancias clínicas lo permiten).
Efecto sobre los análisis serológicos.
La carbamazepina puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.
La carbamazepina y su epóxido-10,11 pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.
Características de uso.
Generales.
Mesacar® debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y con un monitoreo riguroso de los pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, antecedentes de reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos, alteraciones del metabolismo del sodio o con tratamientos interrumpidos previos con Mesacar®.
Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar los niveles de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.
Mesacar® presenta una ligera actividad anticolinérgica; por ello, los pacientes con presión intraocular elevada deben ser advertidos y asesorados sobre los posibles factores de riesgo.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis ocultas, así como, en pacientes de edad avanzada, la posibilidad de confusión mental o excitación ansiosa.
El medicamento generalmente no es eficaz contra las ausencias (pequeñas crisis epilépticas) ni contra las crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse una exacerbación de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.
Efectos hematológicos.
El uso del medicamento se ha asociado con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del tratamiento con Mesacar®. El riesgo general en pacientes no tratados es de 4,7 casos/1.000.000 al año para agranulocitosis y de 2 casos/1.000.000 al año para anemia aplásica.
Los pacientes deben informarse sobre los signos tempranos de toxicidad y los síntomas de posibles trastornos hematológicos, así como sobre las reacciones dermatológicas y hepáticas. Deben advertirse de que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, infección inguinal, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, hematomas fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, deben acudir inmediatamente al médico.
Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y debe realizarse un análisis sanguíneo completo periódico. El tratamiento con Mesacar® debe suspenderse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de síntomas clínicos como fiebre o dolor de garganta. El uso de Mesacar® debe interrumpirse ante signos de supresión de la médula ósea.
Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o glóbulos blancos asociada con el uso de Mesacar®. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha demostrado que son eventos temporales y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo, debe realizarse un análisis sanguíneo que incluya el recuento de plaquetas (y posiblemente reticulocitos, hemoglobina y niveles séricos de hierro).
Reacciones dermatológicas graves. Las reacciones dermatológicas graves, incluyendo la necrólisis epidérmica tóxica (NET), o síndrome de Lyell, y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), son muy raras con el uso de Mesacar®. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y ser letales. La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con Mesacar®. Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1-6 de cada 10.000 nuevos pacientes en países con población predominantemente caucásica. Sin embargo, en pacientes de algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces. Si aparecen síntomas que sugieran reacciones dermatológicas graves (por ejemplo SSJ, síndrome de Lyell/NET), el uso de Mesacar® debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa.
Farmacogenómica.
Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de distintos alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.
Relación con (HLA)-B*1502
Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre 2 y 12% en pacientes chinos del grupo Han y es de aproximadamente 8% en pacientes tailandeses. La mayor frecuencia de informes sobre SSJ (más rara que muy rara) se observa en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15% en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia. La prevalencia fue de 2% y 6% respectivamente en Corea y la India. La difusión del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante en poblaciones europeas, africanas, nativas americanas y latinoamericanas (< 1%).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen dicho alelo. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, debe realizarse una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con Mesacar®. Si la prueba del paciente para el alelo (HLA)-B*1502 es positiva, no se debe iniciar el tratamiento con Mesacar®, excepto cuando no existan otras alternativas terapéuticas. Al evaluar el riesgo, debe tenerse en cuenta que el alelo HLA-B*1502 también es un factor de riesgo para otros antiepilépticos. Los pacientes que han sido evaluados y cuya prueba para (HLA)-B*1502 es negativa tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir.
Se ha demostrado que la identificación de pacientes con el alelo HLA-B*1502 y la evitación del uso de carbamazepina en pacientes del grupo étnico Han reduce la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina.
Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen sudesteasiático están en riesgo.
El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, debe evitarse el uso de otros medicamentos asociados con SSJ/NET en pacientes con el alelo (HLA)-B*1502, si existe una terapia alternativa. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades con bajo coeficiente del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo Mesacar®, ya que el riesgo de SSJ/NET está limitado principalmente a los primeros meses de tratamiento, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en el genoma del paciente.
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el adecuado seguimiento clínico, ya que muchos portadores de HLA-B*1502 no desarrollan SSJ/NET, mientras que otros pacientes sin factores genéticos de riesgo pueden desarrollar SSJ/NET por otras causas. La situación es similar para los portadores del alelo HLA-A*3101 que reciben tratamiento con Mesacar®. Estos pacientes no necesariamente desarrollan SSJ/NET, DRESS, AGEP o erupción maculopapular. Sin embargo, pacientes sin el alelo HLA-A*3101 pueden desarrollar reacciones cutáneas graves por otras causas. Hasta la fecha no se han realizado estudios sobre cómo otros factores (como dosis, cumplimiento, medicamentos concomitantes y enfermedades asociadas) contribuyen al desarrollo de estas reacciones dermatológicas graves.
En pacientes de raza caucásica, no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y el desarrollo de SSJ.
Relación con HLA-A*3101
El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para reacciones cutáneas adversas graves, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) y erupción maculopapular. Si el análisis revela la presencia del alelo HLA-A*3101, debe evitarse el uso de Mesacar®.
Datos de análisis retrospectivos en pacientes japoneses y del norte de Europa han demostrado una asociación entre lesiones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, pustulosis exantemática aguda generalizada y erupción maculopapular) en portadores del alelo HLA-A*3101 del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) y el uso de carbamazepina.
La prevalencia de este alelo puede variar entre grupos étnicos: aproximadamente 2-5% en la población europea, alrededor de 10% en japoneses. La prevalencia del alelo es inferior al 5% en poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte. Para la población de Europa Occidental, la prevalencia del alelo HLA-A*3101 se estima en aproximadamente 6,7%, dependiendo de la región geográfica, con excepciones entre 5% y 12%. Se ha establecido una prevalencia superior al 15% en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), nativos americanos (tribus Navajo y Sioux, en México – Seri de Sonora) y del sur de la India (Tamil Nadu).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones específicas que poseen dicho alelo. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
Antes de iniciar el tratamiento con Mesacar®, se recomienda realizar cribado a posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes japoneses, caucásicos, nativos americanos, latinoamericanos, población del sur de la India y árabes) (véase la sección «Posología y forma de administración»). El medicamento debe usarse en portadores de este alelo solo si el beneficio supera el riesgo potencial. El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no se requiere en pacientes que ya han recibido Mesacar® durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y erupción maculopapular generalmente ocurren solo durante los primeros meses de tratamiento.
Limitaciones del cribado genético
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico y tratamiento adecuados de los pacientes. Otros factores posibles, como la dosificación del antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento y la terapia concomitante, también influyen en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.
Otras reacciones dermatológicas.
También pueden ocurrir reacciones dermatológicas leves y transitorias que no ponen en peligro la salud, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en días o semanas, tanto con dosis mantenida como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que es difícil diferenciar los signos tempranos de reacciones dermatológicas más graves de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.
La presencia del alelo HLA-A*3101 se asocia con reacciones cutáneas adversas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia del (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.
Hipersensibilidad. Mesacar® puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones de hipersensibilidad múltiples de tipo lento con fiebre, erupción, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en las pruebas de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diversas combinaciones. También puede afectar a otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).
La presencia del alelo HLA-A*3101 se asocia con reacciones cutáneas adversas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (erupciones maculopapulares).
Los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina deben informarse de que aproximadamente entre el 25 y el 30% de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad al oxcarbazepina.
El uso de carbamazepina y antiepilépticos aromáticos (por ejemplo, fenitoína, primidona y fenobarbital) puede provocar hipersensibilidad cruzada.
En general, ante la aparición de síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de Mesacar® debe suspenderse inmediatamente.
Crisis. Dado que la carbamazepina puede provocar o agravar ausencias, Mesacar® debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis, el uso de Mesacar® debe suspenderse inmediatamente.
El aumento de la frecuencia de crisis puede ocurrir al cambiar de formas orales del medicamento a supositorios.
Función hepática. Durante el tratamiento, debe evaluarse la función hepática inicialmente y periódicamente durante la terapia, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. Debe suspenderse inmediatamente el medicamento ante la exacerbación de alteraciones hepáticas o en fase activa de enfermedad hepática.
Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.
Hiponatremia. Se han reportado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteraciones renales preexistentes asociadas con niveles bajos de sodio, o en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos o medicamentos asociados con una secreción inadecuada de la hormona antidiurética), debe medirse el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, debe medirse cada 2 semanas, luego mensualmente durante los primeros 3 meses de tratamiento o según necesidad clínica. Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada. En estos casos, debe limitarse la ingesta de agua.
Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, se recomienda monitorear la función tiroidea para ajustar la dosis de terapia hormonal sustitutiva.
Efectos anticolinérgicos. Mesacar® presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada o retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante el tratamiento.
Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latentes, así como, en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.
Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han reportado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben antiepilépticos. Un metaanálisis de datos de estudios controlados con placebo también mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no descartan un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de carbamazepina.
Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe recomendar que consulten al médico ante la aparición de signos de pensamientos o comportamientos suicidas.
Embarazo. El uso de carbamazepina durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas. Para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, la carbamazepina debe usarse solo si el beneficio potencial justifica los riesgos potenciales. Para indicaciones psiquiátricas y dolor neuropático, no debe usarse carbamazepina; en estos pacientes, debe sustituirse por terapias alternativas.
Las mujeres embarazadas y las que planean quedar embarazadas deben recibir asesoramiento adecuado sobre el riesgo teratogénico potencial para el feto.
Las mujeres que planean quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con carbamazepina y durante 2 semanas después de la última dosis.
Mujeres en edad fértil
La carbamazepina puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Registros de embarazo y datos epidemiológicos indican una posible asociación entre la exposición prenatal a carbamazepina y el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros efectos adversos del desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural y malformaciones en otros sistemas orgánicos [por ejemplo, defectos craneofaciales y malformaciones cardiovasculares) (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)]. En estudios en animales, el uso de carbamazepina en dosis clínicamente relevantes durante el embarazo provocó toxicidad en el desarrollo fetal, incluyendo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, no debe usarse carbamazepina en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres fértiles.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 2 semanas después de su finalización.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales.
Por lo tanto, las mujeres fértiles deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen quedar embarazadas, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que consulten inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen que podrían estar embarazadas mientras toman carbamazepina.
Efectos endocrinos. Debido a la inducción enzimática hepática, Mesacar® puede reducir el efecto terapéutico de los fármacos de estrógenos y/o progesterona. Esto puede provocar una disminución en la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas, sangrado intermenstrual o secreción sanguinolenta. Las pacientes que toman Mesacar® y que requieren anticoncepción hormonal deben recibir un fármaco que contenga al menos 50 mcg de estrógeno, o debe considerarse el uso de métodos anticonceptivos no hormonales eficaces y confiables durante el tratamiento con Mesacar®.
Monitoreo del nivel del medicamento en plasma. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad es incierta, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma puede ser útil en casos como: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación de cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; sospecha de alteración en la absorción, sospecha de toxicidad y uso de múltiples medicamentos.
Reducción de dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina de Mesacar® puede provocar crisis. Si es necesario suspender el tratamiento repentinamente, los pacientes con epilepsia deben transicionar a un nuevo antiepiléptico manteniendo la terapia con el medicamento adecuado.
Reducción de dosis y síndrome de abstinencia. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender el medicamento inmediatamente, la transición a un nuevo antiepiléptico en pacientes con epilepsia debe realizarse manteniendo la terapia con medicamentos adecuados (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).
Caidas. El tratamiento con Mesacar® se asocia con ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo (véase «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades, condiciones o que toman medicamentos que agravan estos estados, debe realizarse una evaluación completa periódica del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con Mesacar®.
Durante el tratamiento con carbamazepina, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar intensa debido al riesgo de fotosensibilización.
Uso en niños.
La seguridad y eficacia del uso de carbamazepina para el tratamiento del trastorno bipolar y el dolor en la neuralgia del trigémino no han sido establecidas en pacientes pediátricos.
Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos para el tratamiento de crisis convulsivas parciales, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis convulsivas mixtas (véanse las secciones «Indicaciones» y «Posología y forma de administración»).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)
Todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, especialmente aquellas que planean quedar embarazadas y las mujeres embarazadas, deben recibir asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto derivado tanto de las convulsiones como del tratamiento antiepiléptico.
Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones con consecuencias graves para la mujer y el feto.
Si es posible, durante el embarazo se prefiere la monoterapia para el tratamiento de la epilepsia, ya que la terapia con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Riesgos asociados con carbamazepina
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros efectos adversos del desarrollo. La exposición a carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2-3 veces mayor que en la población general, donde esta frecuencia es del 2-3%. Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural fetal, defectos craneofaciales como fisura de labio/paladar, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías que afectan a distintos sistemas orgánicos fetales en madres que usaron carbamazepina durante el embarazo. Se recomienda un seguimiento antenatal especializado para detectar estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina durante el embarazo, sola o en combinación con otros MAE. Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, no debe usarse carbamazepina durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.
Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo, no se considera adecuada una alternativa terapéutica y se continúa con el tratamiento con carbamazepina, debe usarse monoterapia y la dosis eficaz más baja posible, y se recomienda monitorear los niveles en plasma. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico de 4 a 12 mcg/ml, siempre que se mantenga el control de las convulsiones.
Se ha reportado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen los niveles séricos de folatos. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en madres con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. También se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo y al recién nacido para prevenir trastornos de la coagulación en el niño.
Si una mujer planea quedar embarazada, deben hacerse todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción para transicionar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada mientras toma carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el tratamiento y considerar alternativas.
Mujeres en edad fértil
No debe usarse carbamazepina en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial/riesgo supere las alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto con el uso de carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la suspensión del tratamiento durante 2 semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Debe usarse al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, deben evaluarse las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.
Recién nacidos. Para prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.
Se han reportado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos asociados con el uso de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.
Lactancia. En estudios en ratas se observaron efectos adversos en la descendencia de hembras que recibieron carbamazepina. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60% de la concentración en plasma). Los beneficios de la lactancia frente a la probabilidad remota de efectos adversos en el lactante deben evaluarse cuidadosamente. Por lo general, el beneficio de la lactancia supera el riesgo de efectos adversos. La lactancia debe suspenderse si el niño no gana peso adecuadamente, está excesivamente somnoliento o presenta reacciones alérgicas cutáneas. Se han descrito casos de hepatitis colestásica en niños expuestos a carbamazepina prenatalmente o a través de la leche materna, por lo que debe realizarse un seguimiento para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar. Las madres que reciben Mesacar® pueden amamantar, siempre que el recién nacido sea monitoreado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).
Fertilidad.
Muy raramente se han reportado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis. Sin embargo, la relación causal de estas alteraciones con la carbamazepina aún no se ha establecido.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o usar maquinaria.
La capacidad del paciente que toma Mesacar® para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis) puede reducirse tanto por las convulsiones causadas por la enfermedad como por los efectos adversos derivados del uso de carbamazepina, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteraciones de la acomodación y trastornos visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Mezakar® debe administrarse por vía oral; generalmente, la dosis diaria del medicamento debe distribuirse en dos o tres tomas. El medicamento puede tomarse durante o después de las comidas o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.
Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente sean portadores del alelo HLA-A*3101 por origen deben, si es posible, someterse a una prueba para detectar la presencia de este alelo, ya que en tal caso podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, tales como reacciones cutáneas.
Epilepsia
El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja del medicamento, aumentando gradualmente la dosis, que deberá ajustarse según las necesidades individuales de cada paciente.
Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede ser útil la determinación del nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo.
Particularmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse basándose en la determinación del nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y en la eficacia clínica.
La experiencia ha demostrado que los niveles terapéuticos de carbamazepina se encuentran en el rango de 4–12 mcg/ml.
Adultos: la dosis inicial recomendada del medicamento es de 100–200 mg 1–2 veces al día. Posteriormente, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente, la dosis diaria es de 400 mg dos o tres veces al día (lo que equivale a 800–1200 mg). Algunos pacientes podrían necesitar una dosis de Mezakar® de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg al día, aunque debe evitarse el uso de estas dosis altas debido a la mayor frecuencia de efectos adversos.
Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, la dosis de Mezakar® debe ajustarse cuidadosamente debido al posible riesgo de interacciones medicamentosas. La dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día.
Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse gradualmente, en 100 mg cada semana.
La dosis habitual del medicamento es de 10–20 mg/kg de peso corporal al día (dividida en varias tomas).
| Edad del niño |
Dosis diaria |
| 6–10 años |
400–600 mg (en 2-3 tomas) |
| 11–15 años |
600–1000 mg (en 3 tomas) |
A los niños a partir de 15 años se les administrará la misma dosis que a los adultos.
Si es posible, se recomienda administrar Mezakar® como monoterapia, pero en caso de que se utilice junto con otros medicamentos, se recomienda seguir un régimen de aumento gradual de la dosis de carbamazepina similar.
Cuando se administre Mezakar® como tratamiento adicional a la terapia antiepiléptica actual, la dosis de carbamazepina se aumentará gradualmente sin modificar la dosis del (de los) fármaco(s) antiepiléptico(s) actualmente en uso o, si es necesario, ajustándola.
Estados maníacos agudos y tratamiento de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares
Rango de dosis: aproximadamente entre 400 y 1600 mg por día; normalmente entre 400 y 600 mg por día, divididos en 2-3 tomas. En el estado maníaco agudo se recomienda un aumento relativamente rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco del tratamiento de mantenimiento en trastornos bipolares, se recomienda un aumento gradual en pequeñas dosis.
Síndrome de abstinencia alcohólica
Dosis media: 200 mg tres o cuatro veces al día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg tres veces al día (1200 mg/día)). Posteriormente, la dosis se reducirá lentamente y el tratamiento se suspenderá gradualmente. En casos graves de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse combinando el medicamento Mezakar® con fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre la dosificación. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento, el medicamento Mezakar® puede continuar como monoterapia.
Neuralgia trigeminal idiopática y neuralgia trigeminal en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática
La dosis inicial del medicamento Mezakar® es de 200-400 mg por día (100 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada). Se aumentará lentamente hasta la desaparición del dolor (normalmente hasta una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de carbamazepina de 200 mg tres o cuatro veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos, puede ser necesaria una dosis diaria de carbamazepina de hasta 1600 mg. Tras la desaparición del dolor, la dosis se reducirá gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Posteriormente, la dosis se reducirá lentamente y el tratamiento se suspenderá progresivamente.
Niños.
Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, los niños pueden requerir dosis más altas del medicamento (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. Los comprimidos de Mezakar® pueden administrarse a niños a partir de 6 años.
Sobredosis.
Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan alteraciones del sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio, así como reacciones adversas al medicamento indicadas en la sección «Reacciones adversas».
Sistema nervioso central: depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonus, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, ocasionalmente hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.
Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la motilidad del colon.
Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.
Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.
Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.
Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica la hospitalización. Se debe determinar la concentración plasmática de carbamazepina para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.
Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante el período de recuperación.
Se aplica un tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización de la función cardíaca y una cuidadosa corrección de los trastornos electrolíticos.
Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, se administrarán benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros fármacos anticonvulsivantes, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), se recomienda limitar la administración de líquidos y una infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.
Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. La hemodiálisis es un método eficaz para tratar la sobredosis de carbamazepina. Se ha informado sobre la ineficacia de la diuresis forzada y la diálisis peritoneal.
Debe considerarse la posibilidad de un nuevo empeoramiento de los síntomas de sobredosis el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.
Reacciones adversas.
Al comienzo del tratamiento con el medicamento Mezakar® o al utilizar una dosis inicial excesivamente alta de carbamazepina, o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, con frecuencia u ocasionalmente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tubo digestivo (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.
Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer en cuestión de días, ya sea espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis de carbamazepina. El desarrollo de reacciones adversas a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa del medicamento o a fluctuaciones significativas en las concentraciones del principio activo en el plasma sanguíneo. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel del principio activo en el plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria del medicamento en dosis más pequeñas (por ejemplo, 3–4 dosis).
Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo casos aislados.
Del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – leucopenia (11%), persistente en el 2% de los casos; frecuentes – trombocitopenia, eosinofilia; raras – linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy raras – leucocitosis, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria tardía de la piel, reticulocitosis, anemia hemolítica.
Del sistema inmunitario: raras – hipersensibilidad multiorgánica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía; signos que recuerdan a linfoma; artralgias, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en los parámetros de función hepática, así como síndrome de desaparición de conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que se presentan en diferentes combinaciones. Pueden presentarse alteraciones en otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso); muy raras – meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.
Del sistema endocrino: frecuentes – edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hipervolemia, acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental, alteraciones neurológicas, convulsiones, desorientación, deterioro cognitivo, alteraciones visuales o encefalopatía (síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, SIADH); muy raras – aumento en los niveles de prolactina en sangre, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia, alteraciones en el metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma sanguíneo), lo que puede provocar osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados – aumento en la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.
Del metabolismo y alteraciones nutricionales: raras – deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy raras – porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía de la piel); frecuencia desconocida – hiperamonemia.
Trastornos psiquiátricos: raras – alucinaciones (visuales u auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental; muy raras – activación de psicosis.
Del sistema nervioso: muy frecuentes – mareo (10–50%), ataxia (niños–10,4%, adultos–50%), somnolencia, debilidad general; frecuentes – cefalea, diplopía, alteraciones en la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa); poco frecuentes – movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor finísimo, distonía, tics), nistagmo; raras – discinesia orofacial, alteraciones en el movimiento ocular, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis; muy raras – alteraciones en el gusto, síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia.
De los órganos de la vista: frecuentes – alteraciones en la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy raras – opacidad del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.
De los órganos auditivos y del equilibrio: muy raras – trastornos auditivos, por ejemplo, tinnitus, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción del tono del sonido.
Del corazón y vasos sanguíneos: raras – alteraciones en la conducción intracardiaca; hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy raras – bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolia (por ejemplo, embolia pulmonar), vasculitis.
Del sistema respiratorio, tórax y mediastino: muy raras – reacciones de hipersensibilidad a nivel pulmonar, caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Del tubo digestivo: muy frecuentes – náuseas, vómitos (ambos 8%); frecuentes – sequedad de boca; poco frecuentes – diarrea o estreñimiento; raras – dolor abdominal; muy raras – glossitis, estomatitis, pancreatitis.
Del sistema hepatobiliar: muy frecuentes – aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), lo que generalmente no tiene relevancia clínica; frecuentes – aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes – aumento de los niveles de transaminasas; raras – hepatitis de tipo colestásico, parenquimatosa (hepatocelular) o mixta, síndrome de desaparición de conductos biliares, ictericia; muy raras – hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.
De la piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – dermatitis alérgica, prurito, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuentes – dermatitis exfoliativa, eritrodermia; raras – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy raras – síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia «rara»), necrólisis epidérmica tóxica, fotossensibilidad, eritema multiforme y eritema nodoso, alteraciones en la pigmentación de la piel, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo.
Del aparato locomotor, tejidos conectivos y óseo: raras – debilidad muscular; muy raras – artralgias, dolor muscular, espasmos musculares, alteraciones en el metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma sanguíneo, que puede provocar osteomalacia u osteoporosis).
De los riñones y sistema urinario: muy raras – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones en la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.
Del sistema reproductivo: muy raras – disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).
Se han registrado informes muy raros sobre alteraciones en la fertilidad masculina y/o alteraciones en la espermatogénesis.
Alteraciones generales: muy frecuentes – debilidad general.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: muy frecuentes – aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), lo que generalmente no tiene relevancia clínica; frecuentes – aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes – aumento de los niveles de transaminasas; muy raras – aumento de la presión intraocular, aumento de los niveles de colesterol en sangre (incluyendo aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos), aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros de función tiroidea: disminución de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), lo que generalmente no se acompaña de manifestaciones clínicas; aumento de los niveles de prolactina en sangre, hipogammaglobulinemia.
Reacciones adversas basadas en informes espontáneos (frecuencia desconocida).
La información sobre las siguientes reacciones adversas se obtuvo tras la comercialización del medicamento a partir de informes espontáneos y publicaciones. Dado que los informes son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de aparición de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como «desconocida».
Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.
Del sistema sanguíneo y linfático: insuficiencia de médula ósea.
Del sistema nervioso: letargo, efecto sedante, deterioro de la memoria.
Del tubo digestivo: colitis.
Del sistema inmunitario: erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
De la piel y tejido subcutáneo: pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP), queratosis liquenoide, onicomadesis.
Del aparato locomotor, tejidos conectivos y óseo: fracturas.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
**Período de validez. **4 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
S.A. «KUSUM FARM».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skryabina, 54.
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
MEZACAR®
(MEZACAR®)
Composición:
Principio activo: carbamazepina;
1 tableta contiene 200 mg de carbamazepina;
Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, hipromelosa E5, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas de color blanco o casi blanco, con una línea de fractura biselada en un lado y el grabado «K» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A F01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Como medicamento antiepiléptico, el principio activo Mезакар® es eficaz en las crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, así como en las crisis tónico-clónicas generalizadas y en la combinación de estos tipos de crisis.
En estudios clínicos, cuando se utilizó carbamazepina como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se observó un efecto psicotrópico del fármaco, que se manifestó parcialmente mediante una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como mediante la reducción de la irritabilidad y la agresividad.
Como agente neuroléptico, la carbamazepina es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas. Por ejemplo, previene los ataques de dolor en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, la carbamazepina se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas condiciones. En el síndrome de abstinencia alcohólica, la carbamazepina aumenta el umbral de convulsividad (que se encuentra reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, como la excitabilidad y el temblor, así como los trastornos de la marcha.
Se ha demostrado que, como agente psicotrópico, la carbamazepina es eficaz en los trastornos afectivos, específicamente: en el tratamiento de episodios maníacos agudos, así como en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o preparaciones de litio.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque algo lentamente. Tras una dosis única de comprimido convencional, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza a las 12 horas.
La biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas orales de carbamazepina oscila entre el 85 % y el 100 %.
La ingesta de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.
Cuando se administran hasta 300 mg de carbamazepina, aproximadamente el 75 % de la dosis ingerida alcanza la circulación sistémica en un plazo de 6 horas. Por ello, la dosis diaria máxima recomendada para esta forma farmacéutica es de 250 mg cuatro veces al día.
Concentraciones en plasma sanguíneo. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción del principio activo tras la administración de diferentes formas farmacéuticas del medicamento por vía oral. Tras una dosis única oral de un comprimido que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmáx del principio activo sin modificar alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.
Existen diferencias interindividuales significativas en las concentraciones en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Las concentraciones del metabolito farmacológicamente activo carbamazepina-10,11-epóxido alcanzan casi el 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.
La concentración en estado de equilibrio del fármaco en el plasma sanguíneo se alcanza entre 1 y 2 semanas, lo cual depende de las características individuales del metabolismo (autoinducción por carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos coadministrados), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento.
Distribución. La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas oscila entre el 70 % y el 80 %. La concentración de carbamazepina sin modificar en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas (20–30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 % y el 60 % de su nivel en el plasma sanguíneo. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Bajo condiciones de absorción completa, el volumen aparente de distribución oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.
Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formando como metabolitos principales la derivada 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico. En la primera etapa, se produce la oxidación a carbamazepina-10,11-epóxido, principalmente a través del isoenzima citocromo P450 3A4. Se considera que la epóxido hidrolasa microsómica humana es responsable de la formación del carbamazepina-10,11-epóxido farmacológicamente activo, que se transforma casi completamente en la derivada 10,11-transdiol y sus glucurónidos. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un "metabolito menor": el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras una administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % del principio activo se excreta en la orina como productos finales del metabolismo epoxídico. Otros caminos importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato glucuronosil transferasa (UGT2B7).
La carbamazepina induce su propio metabolismo.
Eliminación. Tras una dosis única oral, el periodo de semieliminación de la carbamazepina sin modificar es de aproximadamente 36 horas; tras la administración repetida, el periodo de semieliminación es de 16 a 24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros fármacos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9 a 10 horas.
El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido en plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras una dosis oral única del epóxido.
Tras una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72 % de la dosis ingerida se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis ingerida se excreta en orina como fármaco sin modificar, aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido y aproximadamente el 30 % como carbamazepina-10,11-transdiol y otros metabolitos inactivos.
Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.
Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).
Pacientes con disfunción hepática o renal. No existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Epilepsia:
- crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
- crisis tónico-clónicas generalizadas;
- formas mixtas de crisis epilépticas.
- Mesacar® puede utilizarse tanto en monoterapia como en terapia combinada.
- La carbamazepina generalmente no es eficaz en ausencias (forma leve de crisis epiléptica) ni en crisis mioclónicas (véase la sección "Precauciones de uso").
- Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares para prevenir recaídas o para atenuar las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
- Síndrome de abstinencia alcohólica.
- Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
- Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo.
Contraindicaciones.
Mesacar® está contraindicado:
- en caso de hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, oxcarbazepina o a fármacos químicamente relacionados (como los antidepresivos tricíclicos), o a cualquier otro componente del medicamento;
- en bloqueo auriculoventricular;
- en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;
- en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en su historial;
- en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo de la carbamazepina: el 10,11-epóxido de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de la epóxido hidrolasa con carbamazepina puede elevar la concentración plasmática de carbamazepina, lo que a su vez puede provocar reacciones adversas. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis del medicamento Mesacar® y controlarse sus niveles en plasma. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo de la carbamazepina, lo que conlleva una posible reducción de la concentración sérica de carbamazepina y disminución del efecto terapéutico. De forma similar, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo de la carbamazepina, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento Mesacar®.
La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que se metabolizan principalmente por CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.
La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana (por ejemplo, ácido valproico) puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepina.
La administración concomitante de carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede reducir la concentración de anticoagulantes orales de acción directa en plasma y, por lo tanto, aumentar el riesgo de trombosis. Por lo tanto, si el uso combinado es necesario, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos de trombosis.
Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepina en plasma.
Dado que el aumento de la concentración de carbamazepina en plasma puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosificación del medicamento Mesacar® debe ajustarse adecuadamente y/o controlarse sus niveles en plasma cuando se administre junto con los siguientes medicamentos.
Analgésicos y medicamentos antiinflamatorios: dexpropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacino).
Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.
Medicamentos antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.
Medicamentos antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.
Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Medicamentos antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.
Medicamentos antituberculosos: isoniazida.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
Medicamentos para enfermedades del tracto gastrointestinal: cimetidina, omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Medicamentos antiagregantes: ticlopidina.
Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo de carbamazepina-10,11-epóxido en plasma.
Dado que un aumento en la concentración del metabolito activo de carbamazepina-10,11-epóxido en plasma puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosificación del medicamento Mesacar® debe ajustarse adecuadamente y/o controlarse el nivel de carbamazepina en plasma cuando Mesacar® se administre simultáneamente con medicamentos como loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida, brivaracetam.
Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepina en plasma.
Puede ser necesaria una corrección de la dosis del medicamento Mesacar® cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metosuximida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina) y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).
Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Medicamentos antituberculosos: rifampicina.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.
Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.
Interacción con otras sustancias: preparaciones a base de hierbas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).
La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico de la carbamazepina. Por lo tanto, la dosis del medicamento Mesacar® debe ajustarse.
Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento de la carbamazepina y del 10,11-epóxido de carbamazepina; debe controlarse la concentración de carbamazepina en plasma.
Efecto del medicamento Mesacar® sobre el nivel en plasma de otros medicamentos administrados simultáneamente.
La carbamazepina puede reducir el nivel de ciertos medicamentos en plasma y disminuir o anular sus efectos. Puede surgir la necesidad de ajustar la dosificación de los siguientes medicamentos según los requisitos clínicos.
Analgésicos y medicamentos antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepina junto con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban).
Antidepresivos: bupropión (la carbamazepina puede reducir el nivel de bupropión en plasma y aumentar el nivel de su metabolito hidroxibupropión, disminuyendo así la eficacia clínica y la seguridad del bupropión), citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). Está contraindicado el uso del medicamento Mesacar*®* en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). El tratamiento con inhibidores de MAO debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de iniciar el medicamento Mesacar*®* (y, si la situación clínica lo permite, incluso antes).
Medicamentos antieméticos: aprepitant.
Medicamentos antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbacepina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han informado tanto aumentos como disminuciones en el nivel plasmático de fenitoína debido a la carbamazepina, así como casos aislados de aumento en el nivel de mephenitoína en plasma. Para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no supere 13 µg/ml antes de iniciar la terapia con carbamazepina. Hay informes aislados de aumento en la concentración de mephenitoína en plasma durante el tratamiento con carbamazepina, lo que en casos raros puede provocar confusión mental e incluso coma.
Medicamentos antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketoconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.
Medicamentos antihelmínticos: praziquantel, albendazol.
Medicamentos antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Medicamentos neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.
Anticonceptivos hormonales (sustratos de CYP3A4):
La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4. La carbamazepina puede aumentar el metabolismo de algunos anticonceptivos hormonales (mediante la inducción de CYP3A4), como los anticonceptivos orales y los implantes subcutáneos, lo que conduce a concentraciones significativamente más bajas de hormonas en plasma. Esto puede provocar un fallo anticonceptivo o sangrado intermenstrual. Se deben considerar alternativas a los anticonceptivos orales y a los implantes subcutáneos que se ven significativamente afectados por la inducción de CYP3A4; o considerar alternativas al medicamento carbamazepina [véanse las secciones "Precauciones de uso" y "Uso en grupos específicos de población"].
Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo dihidropiridina), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides, en particular prednisolona, dexametasona.
Medicamentos utilizados para tratar la disfunción eréctil: tadalafil.
Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Medicamentos tiroideos: levotiroxina. Se cree que la carbamazepina favorece la eliminación de las hormonas tiroideas y aumenta la necesidad de las mismas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, debe evaluarse la función tiroidea en pacientes que reciben terapia sustitutiva, tanto al inicio como al final del tratamiento con el medicamento Mesacar®.
Si es necesario, la dosis de hormonas tiroideas debe ajustarse. La función tiroidea puede alterarse, especialmente cuando se administra carbamazepina junto con otros medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital).
Interacción con otros medicamentos: preparaciones que contienen estrógenos y/o progestágenos (deben considerarse métodos anticonceptivos alternativos); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.
Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.
La administración concomitante de carbamazepina y levetiracetam puede aumentar la toxicidad de la carbamazepina.
La administración concomitante de carbamazepina e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida.
La administración concomitante de carbamazepina y litio o metoclopramida, así como de carbamazepina y neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede aumentar los efectos adversos neurológicos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el último caso). Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente la sintomatología clínica. Deben transcurrir al menos 8 semanas desde la finalización del tratamiento previo con neurolépticos. También debe evitarse el tratamiento simultáneo. Los pacientes deben controlarse para detectar síntomas neurotóxicos como inestabilidad al caminar, ataxia, nistagmo horizontal, reflejos musculares propioceptivos exagerados y calambres musculares (fasciculaciones).
Según datos publicados, añadir carbamazepina a un tratamiento neuroléptico en curso puede aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno o síndrome de Stevens-Johnson.
La terapia combinada con el medicamento Mesacar® y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.
La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar las dosis de estos medicamentos, y los pacientes requieren un monitoreo cuidadoso debido a la posibilidad de una finalización más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular.
La carbamazepina, como otros medicamentos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.
La administración concomitante de carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede reducir la concentración de anticoagulantes orales de acción directa en plasma y, por lo tanto, aumentar el riesgo de trombosis. Por lo tanto, si el uso combinado es necesario, los pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos de trombosis.
Interacción contraindicada.
Dado que la carbamazepina es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, el medicamento Mesacar® está contraindicado para su uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO); antes de iniciar su uso, debe interrumpirse el tratamiento con el inhibidor de MAO (al menos dos semanas antes o antes, si las circunstancias clínicas lo permiten).
Efecto sobre pruebas serológicas.
La carbamazepina puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para determinar la concentración de perfenazina.
La carbamazepina y el 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para determinar la concentración de antidepresivos tricíclicos.
Características de uso.
Generales.
Mezakar® debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y con un monitoreo cuidadoso de pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas previas a otros medicamentos, alteraciones en el metabolismo del sodio y pacientes con tratamientos intermitentes con Mezakar®.
Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar los niveles de nitrógeno ureico en sangre al inicio y con cierta periodicidad durante el tratamiento.
Mezakar® presenta una ligera actividad anticolinérgica; por lo tanto, se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo.
Debe tenerse en cuenta la posible activación de psicosis ocultas y, en pacientes de edad avanzada, la posible activación de confusión mental y excitación ansiosa.
El medicamento generalmente no es eficaz contra las ausencias (pequeñas crisis epilépticas) y las crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.
Efectos hematológicos.
Con el uso del medicamento se han asociado casos de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso de Mezakar®. El riesgo general para pacientes no tratados es de 4,7 casos/1.000.000 por año para el desarrollo de agranulocitosis y de 2 casos/1.000.000 por año para el desarrollo de anemia aplásica.
Se debe informar a los pacientes sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas. Se debe advertir al paciente que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, infección inguinal, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, moretones fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, debe consultar inmediatamente al médico.
Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa en el número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y se deben realizar análisis sanguíneos generales continuos. El tratamiento con Mezakar® debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El uso de Mezakar® debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.
Se observa periódica o frecuentemente una disminución temporal o persistente en el número de plaquetas o glóbulos blancos relacionada con el uso de Mezakar®. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha confirmado su carácter temporal y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también del número de reticulocitos, niveles de hemoglobina y determinación del hierro en suero).
Reacciones dermatológicas graves.
Las reacciones dermatológicas graves, incluyendo la necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell, y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), ocurren muy raramente con el uso de Mezakar®. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y ser letales. La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con Mezakar®. Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1–6 de cada 10.000 nuevos pacientes en países con población predominantemente de raza caucásica. Sin embargo, en pacientes de algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces. Si aparecen síntomas que indiquen reacciones dermatológicas graves (por ejemplo SSJ, síndrome de Lyell/NET), el uso de Mezakar® debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar una terapia alternativa.
Farmacogenómica.
Cada vez hay más evidencia sobre la influencia de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune.
Relación con (HLA)-B*1502
Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre el 2 y el 12% en pacientes chinos del grupo étnico Han y es de aproximadamente el 8% en pacientes de Tailandia. La mayor frecuencia de informes de desarrollo de SSJ (más rara que muy rara) es característica de algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática supera el 15% en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia. La prevalencia fue de 2% y 6% respectivamente en Corea y la India. La difusión del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante en poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas (< 1%).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones definidas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, la "frecuencia de portadores") es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, antes de iniciar el tratamiento con Mezakar® se debe realizar una prueba para detectar la presencia del alelo (HLA)-B*1502. Si el análisis del paciente para detectar el alelo (HLA)-B*1502 es positivo, no se debe iniciar el tratamiento con Mezakar®, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Al evaluar el riesgo, debe tenerse en cuenta que el alelo HLA-B*1502 también es un factor de riesgo para otros antiepilépticos. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para (HLA)-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir.
Se ha demostrado que la identificación de pacientes con el alelo HLA-B*1502 y la abstención del uso de carbamazepina en pacientes del grupo étnico Han reduce la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina.
Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen del sudeste asiático están en riesgo.
El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si se puede usar una terapia alternativa. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes tienen un coeficiente bajo del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo Mezakar®, ya que el riesgo de desarrollar SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses de tratamiento, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en el genoma del paciente.
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el adecuado monitoreo clínico y tratamiento del paciente, ya que muchos portadores de HLA-B*1502 no desarrollan SSJ/NET, mientras que otros pacientes sin factores genéticos de riesgo pueden desarrollar SSJ/NET por otras razones. La situación es similar para los portadores del alelo HLA-A*3101 que reciben tratamiento con Mezakar®. Estos pacientes no necesariamente desarrollan SSJ/NET, DRESS, AGEP o erupción maculopapular. Sin embargo, en pacientes sin el alelo HLA-A*3101 pueden ocurrir reacciones adversas graves de la piel por otras causas. Hasta la fecha no se han realizado estudios sobre el grado en que otros factores (como dosis, cumplimiento del régimen, medicamentos concomitantes y enfermedades concomitantes) contribuyen al desarrollo de estas reacciones dermatológicas graves.
En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y el desarrollo de SSJ.
Relación con HLA-A*3101
El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones adversas cutáneas graves, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) y erupción maculopapular. Si el análisis revela la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe evitar el uso de Mezakar®.
Datos de análisis retrospectivos en pacientes japoneses y del norte de Europa han demostrado una relación entre lesiones graves de la piel (síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, erupción medicamentosa con eosinofilia y manifestaciones sistémicas, pustulosis exantemática aguda generalizada y erupción maculopapular) en portadores del alelo HLA-A*3101 del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) y el uso de carbamazepina.
La prevalencia de este alelo puede variar entre diferentes grupos étnicos: aproximadamente 2–5% en la población europea, aproximadamente 10% en japoneses. La prevalencia del alelo es inferior al 5% en la población de Australia, Asia, África y América del Norte. Para la población de Europa Occidental, la prevalencia del alelo HLA-A*3101 se estima en aproximadamente 6,7%, dependiendo de la región geográfica. Las excepciones oscilan entre 5% y 12%. La prevalencia superior al 15% se ha establecido en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), nativos de América del Norte (tribus Navajo y Sioux, en México – Seri de Sonora), y del sur de la India (Tamil Nadu).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en poblaciones definidas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, la "frecuencia de portadores") es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
Antes de iniciar el tratamiento con Mezakar®, se recomienda realizar el cribado correspondiente en posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes japoneses, caucásicos, nativos americanos, latinoamericanos, población del sur de la India y árabes) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El medicamento debe usarse en portadores de este alelo solo cuando el beneficio de la terapia supere el riesgo potencial. El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no se requiere en pacientes que ya han recibido Mezakar® durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y erupción maculopapular generalmente se observan solo durante los primeros meses de tratamiento.
Limitaciones del cribado genético
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el monitoreo clínico y tratamiento adecuados del paciente. Otros factores posibles, como la dosificación del antiepiléptico, el cumplimiento del régimen terapéutico y la terapia concomitante, también juegan un papel en el desarrollo de estas reacciones adversas cutáneas graves. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.
Otras reacciones dermatológicas.
También es posible el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como erupciones maculares o maculopapulares aisladas. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosificación continua como tras la reducción de la dosis del medicamento. Dado que los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves pueden ser muy difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo estricta vigilancia para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo de reacciones adversas cutáneas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.
Hipersensibilidad.
Mezakar® puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones de hipersensibilidad múltiples de tipo lento con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo de reacciones adversas menos graves a la carbamazepina en la piel, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (erupciones maculopapulares).
A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se debe informar que aproximadamente el 25-30 % de estos pacientes también pueden tener reacciones de hipersensibilidad a la oxcarbazepina.
Con el uso de carbamazepina y antiepilépticos aromáticos (por ejemplo fenitoína, primidona y fenobarbital) es posible el desarrollo de hipersensibilidad cruzada.
En general, ante la aparición de síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de Mezakar® debe suspenderse inmediatamente.
Crisis.
Dado que la carbamazepina puede provocar o agravar ausencias, Mezakar® debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis provocadas, el uso de Mezakar® debe suspenderse inmediatamente.
El aumento en la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.
Función hepática.
Durante el tratamiento con el medicamento, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y realizar evaluaciones periódicas durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de exacerbación de alteraciones en la función hepática o en fase activa de enfermedad hepática, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.
Función renal.
Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.
Hiponatremia.
Se conocen casos de desarrollo de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteraciones renales preexistentes relacionadas con niveles bajos de sodio o en pacientes con tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros 3 meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto se aplica especialmente a pacientes de edad avanzada. En este caso, se debe limitar la ingesta de agua.
Hipotiroidismo.
La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis de terapia hormonal sustitutiva.
Efectos anticolinérgicos.
Mezakar® presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben estar bajo estricta vigilancia durante el tratamiento.
Efectos psíquicos.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latentes y, en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.
Pensamientos y comportamientos suicidas.
Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron antiepilépticos. Un metaanálisis de datos obtenidos en estudios controlados con placebo sobre antiepilépticos también mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen un aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de carbamazepina.
Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. Se debe recomendar a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que consulten al médico ante la aparición de signos de pensamientos y comportamientos suicidas.
Embarazo.
El uso de carbamazepina durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas. Para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, la carbamazepina debe usarse solo si el beneficio potencial justifica los riesgos potenciales. En indicaciones psiquiátricas y dolor neuropático, no debe usarse carbamazepina; para estos pacientes se debe sustituir el tratamiento con carbamazepina por métodos alternativos.
A las mujeres embarazadas y a las que planean quedar embarazadas se les debe asesorar adecuadamente sobre el riesgo teratogénico potencial para los fetos.
Las mujeres que planean quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con carbamazepina y durante 2 semanas después de la última dosis.
Mujeres en edad fértil
La carbamazepina puede dañar al feto si se administra a una mujer embarazada. Registros de embarazo y datos epidemiológicos indican una posible relación entre la exposición prenatal a carbamazepina y el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural y malformaciones en otros sistemas del organismo [por ejemplo, defectos craneofaciales y malformaciones del sistema cardiovascular) (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)]. En estudios en animales, el uso de carbamazepina en dosis clínicamente relevantes durante el embarazo provocó toxicidad en el desarrollo fetal, incluyendo un aumento en la incidencia de malformaciones fetales.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, la carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben estar completamente informadas sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de la interrupción del tratamiento.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede provocar alteraciones en el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales.
Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen quedar embarazadas para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y antes de dejar de usar anticonceptivos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que consulten inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen que podrían estar embarazadas y están tomando carbamazepina.
Efectos endocrinos.
Debido a la inducción enzimática hepática, Mezakar® puede causar una disminución en el efecto terapéutico de los medicamentos que contienen estrógenos y/o progesterona. Esto puede provocar una disminución en la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas o sangrado intermenstrual o hemorragias. Las pacientes que toman Mezakar® y que requieren anticoncepción hormonal deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 µg de estrógeno, o se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos eficaces y confiables no hormonales durante el tratamiento con Mezakar®.
Monitoreo del nivel del medicamento en plasma.
A pesar de que la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad no es fiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma puede ser útil en los siguientes casos: en caso de aumento repentino en la frecuencia de crisis, para verificar el cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración en la absorción, en sospecha de toxicidad y en el uso de múltiples medicamentos.
Reducción de dosis y suspensión del medicamento.
La suspensión repentina de Mezakar® puede provocar crisis. Si es necesario suspender repentinamente el tratamiento, los pacientes con epilepsia deben transicionar a un nuevo antiepiléptico manteniendo la terapia con el medicamento correspondiente.
Reducción de dosis y síndrome de abstinencia.
La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender inmediatamente el medicamento, los pacientes con epilepsia deben transicionar a un nuevo antiepiléptico manteniendo la terapia con medicamentos correspondientes (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).
Caidas.
El tratamiento con Mezakar® se asocia con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo (ver «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades, condiciones o que toman medicamentos que agravan estos estados, se debe realizar periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con Mezakar®.
Durante el tratamiento con carbamazepina, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar intensa debido al riesgo de fotosensibilización.
Uso en niños.
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina para el tratamiento del trastorno bipolar y el dolor en la neuralgia del trigémino en pacientes pediátricos.
Se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos para el tratamiento de crisis parciales, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis epilépticas mixtas (ver secciones «Indicaciones» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)
A todas las mujeres en edad fértil que toman terapia antiepiléptica, y especialmente a las que planean quedar embarazadas y a las embarazadas, se les debe brindar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto, provocado tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico.
Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento con MAE, ya que esto puede provocar convulsiones, que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.
Si es posible, para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo se prefiere la monoterapia, ya que la terapia con múltiples MAE puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Riesgos asociados con carbamazepina
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2–3 veces mayor que en la población general, que es del 2–3%. Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural fetal, defectos craneofaciales como hendidura de labio/paladar, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías que afectan varios sistemas del organismo fetal en madres que usaron carbamazepina durante el embarazo. Se recomienda un seguimiento prenatal especializado para estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina durante el embarazo, sola o en combinación con otros MAE. Los estudios relacionados con el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, la carbamazepina no debe usarse en mujeres durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.
Los datos indican que el riesgo de malformaciones con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo, no se encuentra una alternativa adecuada y se continúa el tratamiento con carbamazepina, se debe usar monoterapia y la dosis más baja eficaz de carbamazepina, y se recomienda monitorear los niveles en plasma. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte inferior del rango terapéutico de 4 a 12 µg/ml, siempre que se mantenga el control de las convulsiones.
Se ha reportado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen los niveles de folatos en suero. Esta deficiencia puede contribuir al aumento en la frecuencia de malformaciones fetales en madres con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. Para prevenir trastornos de la coagulación en el niño, también se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos.
Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos antes de la concepción y antes de dejar de usar anticonceptivos para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el método de tratamiento y considerar alternativas.
Mujeres en edad fértil
La carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial/riesgo supere las alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto con el uso de carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la interrupción del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede provocar alteraciones en el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»), por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.
Recién nacidos.
Con el fin de prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos.
Se conocen varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como varios casos de vómitos, diarrea y/o falta de apetito en recién nacidos, relacionados con el uso de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.
Lactancia.
En estudios en ratas se observaron efectos adversos en la descendencia de hembras que recibieron carbamazepina. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma). Los beneficios de la lactancia con una probabilidad remota de efectos adversos en el lactante deben evaluarse cuidadosamente. Por lo general, los beneficios de la lactancia superan el riesgo de efectos adversos. La lactancia debe suspenderse si el niño no gana peso adecuadamente, está demasiado somnoliento o presenta reacciones alérgicas en la piel. Se han descrito casos de hepatitis colestásica en niños expuestos a carbamazepina prenatalmente o a través de la leche materna, por lo que se debe realizar un seguimiento de estos niños para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar. Las madres que reciben Mezakar® pueden amamantar siempre que el lactante sea monitoreado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).
Fertilidad.
Muy raramente se han reportado casos de alteraciones en la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis. Sin embargo, la relación causal de estas alteraciones con la carbamazepina aún no se ha establecido.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La capacidad del paciente que toma Mezakar® para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de dosis) puede reducirse tanto por las convulsiones provocadas por la enfermedad como por los efectos adversos derivados del uso de carbamazepina, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteraciones de la acomodación y trastornos visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Mezakar® debe administrarse por vía oral; generalmente, la dosis diaria debe distribuirirse en dos o tres tomas. El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de las comidas o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.
Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente sean portadores del alelo HLA-A*3101 por origen deben, si es posible, someterse a una prueba para detectar dicho alelo, ya que en tales casos podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, tales como reacciones cutáneas.
Epilepsia
El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, aumentando gradualmente la dosis del medicamento, que deberá ajustarse según las necesidades individuales de cada paciente.
Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede resultar útil la determinación de la concentración plasmática de carbamazepina.
Particularmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse basándose en la determinación de la concentración plasmática de carbamazepina y en la eficacia clínica.
La experiencia ha demostrado que los niveles terapéuticos de carbamazepina se sitúan en el rango de 4–12 µg/ml.
Adultos: la dosis inicial recomendada del medicamento es de 100–200 mg, 1–2 veces al día. Posteriormente, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente, la dosis diaria es de 400 mg dos o tres veces al día (lo que equivale a 800–1200 mg). Algunos pacientes podrían necesitar una dosis de Mezakar® de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg al día, aunque debe evitarse el uso de estas dosis elevadas debido a la mayor frecuencia de efectos adversos.
Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, la dosis de Mezakar® debe ajustarse cuidadosamente debido a la posible interacción medicamentosa. La dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día.
Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse gradualmente, en 100 mg cada semana.
La dosis habitual del medicamento es de 10–20 mg/kg de peso corporal al día (dividida en varias tomas).
| Edad del niño |
Dosis diaria |
| 6–10 años |
400–600 mg (en 2-3 tomas) |
| 11–15 años |
600–1000 mg (en 3 tomas) |
A los niños a partir de 15 años se les administrará la misma dosis que a los adultos.
Si es posible, se recomienda administrar Mezakar® como monoterapia, pero en caso de que se utilice junto con otros medicamentos, se recomienda seguir un régimen de aumento gradual similar al del carbamazepino.
Cuando se prescriba el medicamento Mezakar® como tratamiento adicional a la terapia antiepiléptica actual, la dosis de carbamazepino se incrementará gradualmente sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actual(es), o ajustándola si fuera necesario.
Estados maníacos agudos y tratamiento de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares
Rango de dosis: aproximadamente entre 400 y 1600 mg por día; normalmente entre 400 y 600 mg por día, divididos en 2–3 tomas. En el estado maníaco agudo se recomienda un aumento relativamente rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco del tratamiento de mantenimiento en trastornos bipolares, se recomienda un aumento gradual en pequeñas dosis.
Síndrome de abstinencia alcohólica
Dosis media: 200 mg, 3–4 veces por día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg 3 veces por día (1200 mg/día)). Posteriormente, la dosis se reducirá lentamente y el tratamiento se suspenderá progresivamente. En casos graves de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación del medicamento Mezakar® junto con fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol o clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre la dosificación. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento, el medicamento Mezakar® puede continuar como monoterapia.
Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática
La dosis inicial del medicamento Mezakar® es de 200–400 mg por día (100 mg 2 veces por día en pacientes de edad avanzada). Se aumentará lentamente hasta la desaparición del dolor (normalmente hasta una dosis de 200 mg 3–4 veces por día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de carbamazepino de 200 mg 3 o 4 veces por día es suficiente para mantener la ausencia de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de carbamazepino de hasta 1600 mg. Tras la desaparición del dolor, la dosis se reducirá gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Posteriormente, la dosis se reducirá lentamente y el tratamiento se suspenderá progresivamente.
Niños
Debido a una eliminación más rápida del carbamazepino, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas del medicamento (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. Las tabletas de Mezakar® pueden administrarse a niños a partir de 6 años.
Sobredosis
Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan el daño en el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio, así como las reacciones adversas al medicamento indicadas en la sección «Reacciones adversas».
Sistema nervioso central: depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, discurso ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonus, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, a veces hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.
Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la motilidad del colon.
Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis relacionada con el efecto tóxico del carbamazepino.
Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por el efecto del carbamazepino similar al de la hormona antidiurética.
Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.
Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se recomienda la hospitalización. Se debe realizar la determinación de la concentración de carbamazepino en plasma para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.
Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante el período de recuperación.
Se aplica un tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización de la función cardíaca y una cuidadosa corrección de los desequilibrios electrolíticos.
Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se recomienda la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, se recomienda la administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros fármacos anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), se recomienda la restricción de la administración de líquidos y una infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.
Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. La hemodiálisis es un método eficaz para el tratamiento de la sobredosis de carbamazepino. Se ha informado sobre la ineficacia del diurético forzado y la diálisis peritoneal.
Debe considerarse la posibilidad de un nuevo empeoramiento de los síntomas de sobredosis el segundo y tercer día tras el inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.
Efectos adversos.
Al comienzo del tratamiento con el medicamento Mezacar® o al utilizar una dosis inicial excesiva de carbamazepina, o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, con frecuencia u ocasionalmente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.
Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer en cuestión de días, ya sea espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis de carbamazepina. La aparición de efectos adversos a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa o a fluctuaciones significativas en las concentraciones del principio activo en plasma sanguíneo. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel del principio activo en plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria del medicamento en dosis más pequeñas (por ejemplo, en 3-4 tomas).
Las reacciones adversas se han presentado con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo casos aislados.
Del sistema hematopoyético y linfático: muy frecuentes – leucopenia (11%), persistente en el 2% de los casos; frecuentes – trombocitopenia, eosinofilia; raras – linfadenopatía, déficit de ácido fólico; muy raras – leucocitosis, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria tardía cutánea, reticulocitosis, anemia hemolítica.
Del sistema inmunitario: raras – hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, exantema cutáneo, vasculitis, linfadenopatía; signos que simulan linfoma; artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos, así como síndrome de desaparición de conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en diferentes combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso); muy raras – meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.
Del sistema endocrino: frecuentes – edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental, trastornos neurológicos, convulsiones, desorientación, deterioro de la percepción, alteraciones visuales o encefalopatía (síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, SIADH); muy raras – aumento de los niveles séricos de prolactina, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma sanguíneo), lo que puede conducir a osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados – aumento de la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.
Del metabolismo y alteraciones nutricionales: raras – deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy raras – porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía cutánea); desconocido – hiperamonemia.
Alteraciones psiquiátricas: raras – alucinaciones (visuales u auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental; muy raras – activación de psicosis.
Del sistema nervioso: muy frecuentes – mareo (10–50%), ataxia (niños–10,4%, adultos–50%), somnolencia, debilidad general; frecuentes – cefalea, diplopía, alteraciones de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa); poco frecuentes – movimientos involuntarios anormales (por ejemplo, temblor, temblor "flotante", distonía, tics), nistagmo; raras – discinesia orofacial, alteraciones del movimiento ocular, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis; muy raras – alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia.
De los órganos de la vista: frecuentes – alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy raras – opacidad del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.
De los órganos auditivos y del equilibrio: muy raras – trastornos auditivos, como acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción de la altura del sonido.
Del corazón y los vasos sanguíneos: raras – alteraciones de la conducción intracardiaca; hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy raras – bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar), vasculitis.
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: muy raras – reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, vómitos (ambos 8%); frecuentes – sequedad de boca; poco frecuentes – diarrea o estreñimiento; raras – dolor abdominal; muy raras – glossitis, estomatitis, pancreatitis.
Del sistema hepatobiliar: muy frecuentes – aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuentes – aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes – aumento de las transaminasas; raras – hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de conductos biliares, ictericia; muy raras – hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.
De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – dermatitis alérgica, prurito, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuentes – dermatitis exfoliativa, eritrodermia; raras – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy raras – síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia "rara"), necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y eritema nodoso, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo.
Del aparato musculoesquelético, tejido conectivo y hueso: raras – debilidad muscular; muy raras – artralgia, dolor muscular, espasmos musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma sanguíneo, que puede conducir a osteomalacia u osteoporosis).
De los riñones y del sistema urinario: muy raras – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea sanguínea/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.
Del sistema reproductivo: muy raras – disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).
Se han registrado informes muy raros sobre alteraciones de la fertilidad masculina y/o alteraciones en la espermatogénesis.
Alteraciones generales: muy frecuentes – debilidad general.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: muy frecuentes – aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuentes – aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes – aumento de transaminasas; muy raras – aumento de la presión intraocular, aumento del colesterol en sangre (incluyendo lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos), aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros funcionales de la glándula tiroides: disminución de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), generalmente sin manifestaciones clínicas; aumento del nivel sérico de prolactina, hipogammaglobulinemia.
Reacciones adversas basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida).
La información sobre las siguientes reacciones adversas se obtuvo tras la comercialización del medicamento a partir de notificaciones espontáneas y publicaciones. Dado que los informes son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como "desconocida".
Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.
Del sistema hematopoyético y linfático: insuficiencia de médula ósea.
Del sistema nervioso: letargo, efecto sedante, deterioro de la memoria.
Del tracto gastrointestinal: colitis.
Del sistema inmunitario: exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
De la piel y del tejido subcutáneo: pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), queratosis liquenoide, onicomadesis.
Del aparato musculoesquelético, tejido conectivo y hueso: fracturas.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 4 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.
INSTRUCCIONES
para uso médico del medicamento
MEZACAR®
(MEZACAR®)
Composición:
Principio activo: carbamazepina;
1 tableta contiene 200 mg de carbamazepina;
Excipientes: celulosa microcristalina, hipromelosa E5, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas de color blanco o casi blanco, con una línea de fractura biselada en un lado y el relieve «K» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Código ATC N03A F01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Como medicamento antiepiléptico, el preparado antiepiléptico Mezakar® es eficaz en crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas, así como en combinación de los tipos de crisis indicados.
En estudios clínicos, al utilizar carbamazepina como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se observó un efecto psicotrópico del medicamento, que se manifestó parcialmente mediante una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una reducción de la irritabilidad y la agresividad.
Como agente neuroléptico, la carbamazepina es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas. Por ejemplo, previene los ataques dolorosos en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, la carbamazepina se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas condiciones. En el síndrome de abstinencia alcohólica, la carbamazepina aumenta el umbral de convulsiones (que se encuentra reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, tales como excitabilidad, temblor y alteraciones de la marcha.
Se ha demostrado que, como agente psicotrópico, la carbamazepina es eficaz en trastornos afectivos, específicamente: en el tratamiento de estados maníacos agudos, y en el tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o medicamentos de litio.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque algo lentamente. Tras una dosis única de comprimido convencional, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza a las 12 horas.
La biodisponibilidad de diferentes formas farmacéuticas de carbamazepina para administración oral se ha demostrado que oscila entre el 85 y el 100 %.
La ingestión de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.
Al administrar hasta 300 mg de carbamazepina, aproximadamente el 75 % de la dosis ingerida alcanza la circulación sistémica en un plazo de 6 horas. Por ello, la dosis diaria máxima recomendada para esta forma farmacéutica es de 250 mg cuatro veces al día.
Concentraciones en plasma sanguíneo. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción de la sustancia activa tras la administración de diferentes formas farmacéuticas del medicamento por vía oral. Tras una dosis única oral de un comprimido que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmáx de la sustancia activa sin modificar alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.
Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de concentraciones en estado estacionario dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Las concentraciones del metabolito farmacológicamente activo carbamazepina-10,11-epóxido representan casi el 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.
La concentración en estado estacionario del medicamento en plasma sanguíneo se alcanza en un período de 1–2 semanas, lo que depende de las características individuales del metabolismo (autoinducción por carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del medicamento y la duración del tratamiento.
Distribución. La unión de la carbamazepina a las proteínas del plasma sanguíneo es del 70–80 %. La concentración de carbamazepina sin modificar en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas (20–30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 y el 60 % de su nivel en plasma sanguíneo. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. Bajo condiciones de absorción completa, el volumen de distribución aparente de la carbamazepina oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg.
Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epóxido, dando lugar a los metabolitos principales: el derivado 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico. En la primera etapa, se produce la oxidación a carbamazepina-10,11-epóxido, principalmente a través del isoenzima citocromo P450 3A4. Se considera que la epóxido hidrolasa microsomal humana es responsable de la formación del carbamazepina-10,11-epóxido farmacológicamente activo, que se transforma casi completamente en el derivado 10,11-transdiol y sus glucurónidos. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un "metabolito menor": el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras una dosis oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se excreta en la orina como productos finales del metabolismo epóxido. Otros caminos importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato-glucuronosil transferasa (UGT2B7).
La carbamazepina induce su propio metabolismo.
Eliminación. Tras una dosis única oral del medicamento, el periodo de semieliminación de la carbamazepina sin modificar es en promedio de 36 horas, y tras administración repetida del medicamento, de 16–24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es en promedio de 9–10 horas.
El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido desde el plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras una dosis oral única del epóxido.
Tras una dosis oral única de carbamazepina de 400 mg, el 72 % de la dosis ingerida se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis ingerida se excreta por orina como medicamento sin modificar, aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido, y aproximadamente el 30 % como carbamazepina-10,11-transdiol y otros metabolitos inactivos.
Características farmacocinéticas en grupos especiales de pacientes.
Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).
Pacientes con función hepática o renal alterada. No existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Epilepsia:
- crisis convulsivas parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
- crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas;
- formas mixtas de crisis epilépticas.
- Mesacar® puede utilizarse tanto en monoterapia como en terapia combinada.
- La carbamazepina generalmente no es eficaz en las ausencias (forma leve de crisis epiléptica) ni en las crisis mioclónicas (véase la sección "Precauciones de uso").
- Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir recaídas o para atenuar las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
- Síndrome de abstinencia alcohólica.
- Neuralgia idiopática del nervio trigémino y neuralgia del nervio trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
- Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo.
Contraindicaciones.
Mesacar® está contraindicado:
- en caso de hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, a la oxcarbazepina o a medicamentos químicamente relacionados (como los antidepresivos tricíclicos), o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
- en bloqueo auriculoventricular;
- en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;
- en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;
- en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la principal responsable de catalizar la formación del metabolito activo de la carbamazepina: el 10,11-epóxido de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 o inhibidores de la epóxido-hidrolasa junto con carbamazepina puede provocar un aumento de la concentración plasmática de carbamazepina, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis del medicamento Mesacar® y controlarse los niveles plasmáticos. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo de la carbamazepina, lo que puede provocar una disminución potencial de la concentración sérica de carbamazepina y una reducción del efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad de metabolismo de la carbamazepina, lo que conduce a un aumento de su nivel en plasma. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar la dosis de Mesacar®.
La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A4, al inducir su metabolismo.
La epóxido-hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de la epóxido-hidrolasa microsómica humana (por ejemplo, ácido valproico) puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepina.
La administración concomitante de carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede provocar una disminución de la concentración de estos anticoagulantes en plasma y, por lo tanto, un aumento del riesgo de trombosis. Por consiguiente, si el uso combinado es necesario, los pacientes deben estar bajo un control riguroso para detectar síntomas de trombosis.
Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepina en plasma.
Dado que un aumento del nivel de carbamazepina en plasma puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), debe ajustarse adecuadamente la dosis de Mesacar® y/o controlarse sus niveles plasmáticos cuando se administre junto con los siguientes medicamentos:
Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: dexpropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacino).
Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.
Medicamentos antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.
Medicamentos antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.
Medicamentos antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Medicamentos antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.
Medicamentos antituberculosos: isoniazida.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
Medicamentos para trastornos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Medicamentos antiagregantes: ticlopidina.
Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina en plasma.
Dado que un aumento del nivel del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepina en plasma puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), debe ajustarse la dosis de Mesacar® y/o controlarse los niveles plasmáticos de carbamazepina cuando se administre simultáneamente con medicamentos como loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, valpromida o brivaracetam.
Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepina en plasma.
Puede ser necesaria una corrección de la dosis de Mesacar® cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos:
Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina) y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).
Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Medicamentos antituberculosos: rifampicina.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.
Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.
Interacción con otras sustancias: preparaciones a base de hierbas que contengan hipérico (Hypericum perforatum).
La mefloquina puede mostrar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico de la carbamazepina. Por lo tanto, debe ajustarse la dosis de Mesacar®.
Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento de la carbamazepina y del 10,11-epóxido de carbamazepina; debe controlarse la concentración plasmática de carbamazepina.
Efecto del medicamento Mesacar® sobre los niveles plasmáticos de otros medicamentos administrados simultáneamente.
La carbamazepina puede reducir los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes medicamentos según las necesidades clínicas.
Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepina con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol, rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban).
Antidepresivos: bupropión (la carbamazepina puede reducir los niveles plasmáticos de bupropión y aumentar los niveles de su metabolito hidroxibupropión, disminuyendo así la eficacia clínica y la seguridad del bupropión), citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina). Está contraindicado el uso del medicamento Mesacar*®* en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). El tratamiento con inhibidores de MAO debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de iniciar Mesacar*®* (y si la situación clínica lo permite, incluso antes).
Medicamentos antieméticos: aprepitant.
Medicamentos antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, eslicarbazepina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han notificado tanto aumentos como disminuciones en los niveles plasmáticos de fenitoína por acción de la carbamazepina, así como casos aislados de aumento en los niveles de mephenitoína en plasma. Para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda que la concentración plasmática de fenitoína no supere 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. Hay informes aislados de aumento de la concentración plasmática de mephenitoína con el uso de carbamazepina, lo que en casos raros puede provocar confusión mental e incluso coma.
Medicamentos antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketoconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar alternativas antiepilépticas.
Medicamentos antihelmínticos: praziquantel, albendazol.
Medicamentos antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Medicamentos neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.
Anticonceptivos hormonales (sustratos de CYP3A4):
La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4. Puede aumentar el metabolismo de algunos anticonceptivos hormonales (mediante inducción de CYP3A4), como los anticonceptivos orales y los implantes subcutáneos, lo que conduce a concentraciones significativamente más bajas de hormonas en plasma. Esto puede provocar un fallo anticonceptivo o sangrado intermenstrual. Se deben considerar alternativas a los anticonceptivos orales y a los implantes subcutáneos que se ven significativamente afectados por la inducción de CYP3A4; o considerar alternativas al medicamento carbamazepina [véanse las secciones "Precauciones de uso" y "Uso en grupos específicos de población"].
Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo dihidropiridina), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides, en particular prednisolona, dexametasona.
Medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafilo.
Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Medicamentos tiroideos: levotiroxina. Se cree que la carbamazepina favorece la eliminación de las hormonas tiroideas y aumenta la necesidad de las mismas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, debe evaluarse la función tiroidea en pacientes que reciben terapia sustitutiva, tanto al inicio como al final del tratamiento con Mesacar®.
Si es necesario, debe ajustarse la dosis de hormonas tiroideas. La función tiroidea puede alterarse, especialmente cuando se administra carbamazepina junto con otros medicamentos anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital).
Interacción con otros medicamentos: preparaciones que contienen estrógenos y/o progestágenos (deben considerarse métodos anticonceptivos alternativos); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.
Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.
La administración concomitante de carbamazepina y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad de la carbamazepina.
La administración concomitante de carbamazepina e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida.
La administración concomitante de carbamazepina con litio o metoclopramida, así como con neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede aumentar los efectos adversos neurológicos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el último caso). Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente la sintomatología clínica. Debe transcurrir al menos 8 semanas desde la finalización del tratamiento previo con neurolépticos. También debe evitarse el tratamiento simultáneo. Los pacientes deben controlarse para detectar síntomas de neurotoxicidad: marcha inestable, ataxia, nistagmo horizontal, reflejos musculares propioceptivos aumentados, calambres musculares (fasciculaciones).
Según datos publicados, añadir carbamazepina a un tratamiento neuroléptico en curso puede aumentar el riesgo de síndrome neuroléptico maligno o síndrome de Stevens-Johnson.
La terapia combinada con Mesacar® y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.
La carbamazepina, al igual que otros medicamentos psicotrópicos, puede antagonizar los efectos de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, y los pacientes deben someterse a un monitoreo cuidadoso debido a la posibilidad de una recuperación neuromuscular más rápida de lo esperado.
La carbamazepina, como otros medicamentos psicotrópicos, puede disminuir la tolerancia al alcohol, por lo que se recomienda a los pacientes abstenerse de consumir alcohol.
La administración concomitante de carbamazepina con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxaban, dabigatrán, apixaban, edoxaban) puede provocar una disminución de la concentración de estos anticoagulantes en plasma y, por lo tanto, un aumento del riesgo de trombosis. Por consiguiente, si el uso combinado es necesario, los pacientes deben estar bajo un control riguroso para detectar síntomas de trombosis.
Interacción contraindicada.
Dado que la carbamazepina es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, Mesacar® está contraindicado en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO); debe interrumpirse el tratamiento con el inhibidor de MAO al menos dos semanas antes de iniciar Mesacar® (o antes, si las circunstancias clínicas lo permiten).
Efecto sobre los estudios serológicos.
La carbamazepina puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.
La carbamazepina y su metabolito 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.
Características de uso.
Generales.
Mesacar® debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y con monitoreo cuidadoso de pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, antecedentes de reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos, alteraciones en el metabolismo del sodio y pacientes con tratamientos intermitentes con Mesacar®.
Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante la terapia.
Mesacar® presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo.
Debe tenerse en cuenta la posible activación de psicosis latentes, y en pacientes de edad avanzada, la posible activación de confusión mental y excitación ansiosa.
El medicamento generalmente no es eficaz contra las ausencias (pequeñas crisis epilépticas) y las crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede aumentar la frecuencia de crisis en pacientes con ausencias atípicas.
Efectos hematológicos.
Se ha relacionado el uso del medicamento con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo asociado con el uso de Mesacar®. El riesgo general para pacientes no tratados es de 4,7 casos/1.000.000 al año para agranulocitosis y de 2 casos/1.000.000 al año para anemia aplásica.
Se debe informar a los pacientes sobre los signos precoces de toxicidad y síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como de reacciones dermatológicas y hepáticas. El paciente debe ser advertido de que ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, infección inguinal, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, moretones fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.
Si durante el tratamiento se produce una disminución significativa en el número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y debe realizarse un análisis sanguíneo general continuo. El tratamiento con Mesacar® debe suspenderse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El uso de Mesacar® debe interrumpirse ante signos de supresión de la médula ósea.
Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente en el número de plaquetas o glóbulos blancos asociada con el uso de Mesacar®. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha confirmado su carácter transitorio y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también el número de reticulocitos, el nivel de hemoglobina y el nivel de hierro en suero).
Reacciones dermatológicas graves. Las reacciones dermatológicas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell, y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), ocurren muy raramente con el uso de Mesacar®. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y ser letales. La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con Mesacar®. Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1–6 de cada 10.000 nuevos pacientes en países con población predominantemente de raza caucásica. Sin embargo, en pacientes de algunos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces. Si aparecen síntomas que sugieran reacciones dermatológicas graves (por ejemplo SSJ, síndrome de Lyell/NET), el uso de Mesacar® debe suspenderse inmediatamente y se debe iniciar una terapia alternativa.
Farmacogenómica.
Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.
Relación con (HLA)-B*1502
Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han demostraron una fuerte correlación entre reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. La prevalencia de este alelo HLA-B*1502 varía entre 2 y 12 % en pacientes chinos del grupo étnico Han y es de aproximadamente 8 % en pacientes de Tailandia. La mayor frecuencia de informes sobre el desarrollo de SSJ (más raro que muy raro) se observa en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática supera el 15 % en Filipinas y en algunas poblaciones de Malasia. La prevalencia fue de 2 % y 6 % respectivamente en Corea y en la India. La difusión del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante en poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas (< 1 %).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en las poblaciones definidas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes que podrían estar en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
En pacientes considerados genéticamente como pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con Mesacar®. Si el análisis del paciente para detectar el alelo (HLA)-B*1502 es positivo, no se debe iniciar el tratamiento con Mesacar®, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Al evaluar el riesgo, debe tenerse en cuenta que el alelo HLA-B*1502 también es un factor de riesgo para otros medicamentos antiepilépticos. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado es negativo para (HLA)-B*1502 tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente pueden ocurrir tales reacciones.
Se ha demostrado que la identificación de pacientes con el alelo HLA-B*1502 y la abstención del uso de carbamazepina en estos pacientes del grupo étnico Han reduce la frecuencia de casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina.
Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen sudesteasiático están en riesgo.
El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros medicamentos antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si puede usarse una terapia alternativa. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes tienen un coeficiente bajo del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo Mesacar®, ya que el riesgo de desarrollar SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses de tratamiento, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en el genoma del paciente.
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico adecuado ni el tratamiento de los pacientes, ya que muchos portadores de HLA-B*1502 no desarrollan SSJ/NET, mientras que otros pacientes sin factores genéticos de riesgo pueden desarrollar SSJ/NET por otras causas. La situación es similar para los portadores del alelo HLA-A*3101 que reciben tratamiento con Mesacar®. Estos pacientes no necesariamente desarrollan SSJ/NET, DRESS, AGEP o exantema máculo-papular. Sin embargo, en pacientes sin el alelo HLA-A*3101 pueden ocurrir reacciones adversas cutáneas graves por otras causas. Hasta la fecha no se han realizado estudios sobre el grado en que otros factores (como dosis, cumplimiento del régimen, medicamentos concomitantes y enfermedades asociadas) contribuyen al desarrollo de estas reacciones dermatológicas graves.
En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y la aparición de SSJ.
Relación con HLA-A*3101
El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para reacciones cutáneas adversas graves, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema exantematoso pustuloso agudo generalizado (AGEP) y exantema máculo-papular. Si el análisis detecta la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe evitar el uso de Mesacar®.
Datos de análisis retrospectivos en pacientes japoneses y de Europa del Norte demostraron una relación entre lesiones graves de la piel (síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, exantema exantematoso pustuloso agudo generalizado y exantema máculo-papular) en portadores del alelo HLA-A*3101 del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) y el uso de carbamazepina.
La prevalencia de este alelo puede variar entre diferentes grupos étnicos: aproximadamente 2–5 % en la población europea, aproximadamente 10 % en japoneses. La prevalencia del alelo es inferior al 5 % en la población de Australia, Asia, África y América del Norte. Para la población de Europa Occidental, la prevalencia del alelo HLA-A*3101 se estima en aproximadamente 6,7 %, dependiendo de la región geográfica. Las excepciones oscilan entre 5 % y 12 %. La prevalencia supera el 15 % en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil), nativos americanos (tribus Navajo y Sioux, en México – Seri de Sonora) y del sur de la India (Tamil Nadu).
La prevalencia del alelo indicada en este documento representa el porcentaje de cromosomas en las poblaciones definidas que poseen el alelo correspondiente. Por lo tanto, el porcentaje de pacientes que poseen al menos una copia del alelo en uno de sus dos cromosomas (es decir, «frecuencia de portadores») es casi el doble de la prevalencia del alelo. Por consiguiente, el porcentaje de pacientes que podrían estar en riesgo es casi el doble de la prevalencia del alelo.
Antes de iniciar el tratamiento con Mesacar®, se recomienda realizar cribado adecuado en posibles portadores del alelo HLA-A*3101 (por ejemplo, pacientes japoneses, caucásicos, nativos americanos, latinoamericanos, población del sur de la India y árabes) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). El medicamento debe usarse en portadores de este alelo solo cuando el beneficio de la terapia supere el riesgo potencial. El cribado para el alelo HLA-A*3101 generalmente no se requiere en pacientes que ya han recibido Mesacar® durante un período prolongado, ya que SSJ/NET, AGEP, DRESS y exantema máculo-papular generalmente ocurren solo durante los primeros meses de tratamiento.
Limitaciones del cribado genético
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico y tratamiento adecuado de los pacientes. Otros factores posibles, como la dosificación del medicamento antiepiléptico, el cumplimiento del régimen terapéutico y la terapia concomitante, también juegan un papel en el desarrollo de estas reacciones cutáneas adversas graves. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.
Otras reacciones dermatológicas.
También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como exantema máculo-papular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosis mantenida como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que los signos precoces de reacciones dermatológicas más graves pueden ser muy difíciles de distinguir de reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas cutáneas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a medicamentos anticonvulsivos o erupciones leves (exantema máculo-papular). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia del (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.
Hipersensibilidad. Mesacar® puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo tardío con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves a la carbamazepina en la piel, como el síndrome de hipersensibilidad a medicamentos anticonvulsivos o erupciones leves (exantema máculo-papular).
A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se les debe informar de que aproximadamente el 25-30 % de estos pacientes también pueden tener reacciones de hipersensibilidad al oxcarbazepina.
Con el uso de carbamazepina y medicamentos antiepilépticos aromáticos (por ejemplo fenitoína, primidona y fenobarbital) es posible el desarrollo de hipersensibilidad cruzada.
En general, ante la aparición de síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de Mesacar® debe suspenderse inmediatamente.
Crisis. Dado que la carbamazepina puede provocar o intensificar ausencias, Mesacar® debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se provocan crisis, el uso de Mesacar® debe suspenderse inmediatamente.
El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.
Función hepática. Durante el tratamiento con el medicamento es necesario evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante la terapia, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de exacerbación de alteraciones de la función hepática o en fase activa de enfermedad hepática, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.
Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.
Hiponatremia. Se conocen casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteraciones renales preexistentes relacionadas con niveles bajos de sodio, o en pacientes con tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos, medicamentos asociados con secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto se aplica especialmente a pacientes de edad avanzada. En este caso, se debe limitar la ingesta de agua.
Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesaria un aumento en la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo. Por lo tanto, se recomienda monitorear la función tiroidea para determinar la dosis de terapia hormonal sustitutiva.
Efectos anticolinérgicos. Mesacar® presenta actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante la terapia.
Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latentes, y en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.
Pensamientos y comportamiento suicidas. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos obtenidos en estudios controlados con placebo sobre medicamentos antiepilépticos también mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con el uso de carbamazepina.
Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. Se debe recomendar a los pacientes (y a las personas que los cuidan) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos y comportamientos suicidas.
Embarazo. El uso de carbamazepina durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas. Para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, la carbamazepina debe usarse solo si el beneficio potencial justifica los riesgos potenciales. En indicaciones psiquiátricas y dolor neuropático, no se debe usar carbamazepina; para estos pacientes, el tratamiento con carbamazepina debe reemplazarse por métodos alternativos.
A las mujeres embarazadas y a las que planean quedar embarazadas se les debe asesorar adecuadamente sobre el riesgo teratogénico potencial para los fetos.
Las mujeres que planean quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con carbamazepina y durante 2 semanas después de la última dosis.
Mujeres en edad fértil
La carbamazepina puede dañar al feto si se usa durante el embarazo. Los registros de embarazo y datos epidemiológicos indican una posible relación entre la exposición prenatal a carbamazepina y el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural y malformaciones en otros sistemas orgánicos [por ejemplo, defectos craneofaciales y malformaciones del sistema cardiovascular) (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)]. En estudios en animales, el uso de carbamazepina en dosis clínicamente relevantes durante el embarazo provocó toxicidad para el desarrollo fetal, incluyendo un aumento en la frecuencia de malformaciones fetales.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, no se debe usar carbamazepina en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben estar completamente informadas sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de la suspensión del tratamiento.
Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales,
por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen quedar embarazadas, para discutir el cambio a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que acudan inmediatamente al médico si quedan embarazadas o piensan que podrían estar embarazadas mientras toman carbamazepina.
Efectos endocrinos. Debido a la inducción enzimática hepática, Mesacar® puede causar una disminución en el efecto terapéutico de los medicamentos con estrógenos y/o progesterona. Esto puede provocar una disminución en la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas o sangrado intermenstrual o secreción sanguinolenta. Las pacientes que toman Mesacar® y que necesitan anticoncepción hormonal deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 mcg de estrógeno, o se debe considerar el uso de métodos anticonceptivos no hormonales eficaces y confiables alternativos durante el tratamiento con Mesacar®.
Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. A pesar de que la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y la eficacia clínica y tolerabilidad no es confiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino en la frecuencia de crisis, verificación del cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración en la absorción, sospecha de toxicidad y al usar más de un medicamento.
Reducción de la dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina de Mesacar® puede provocar crisis. Si es necesario suspender repentinamente el tratamiento, los pacientes con epilepsia deben pasar a un nuevo medicamento antiepiléptico manteniendo la terapia con el medicamento correspondiente.
Reducción de la dosis y síndrome de abstinencia. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender inmediatamente el medicamento, los pacientes con epilepsia deben pasar a un nuevo medicamento antiepiléptico manteniendo la terapia con medicamentos adecuados (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).
Caidas. El tratamiento con Mesacar® se asocia con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo (véase «Reacciones adversas»), lo que puede provocar caídas y, por consiguiente, fracturas u otras lesiones. Para pacientes con enfermedades, condiciones o que toman medicamentos que intensifican estos estados, se debe realizar periódicamente una evaluación completa del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con Mesacar®.
Durante el tratamiento con carbamazepina, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar intensa debido al riesgo de fotosensibilización.
Uso en niños.
La seguridad y eficacia del uso de carbamazepina para el tratamiento del trastorno bipolar y el dolor en la neuralgia del trigémino no se han establecido en pacientes pediátricos.
Se ha demostrado la seguridad y eficacia del uso de carbamazepina en pacientes pediátricos para el tratamiento de crisis parciales, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis epilépticas mixtas (véase las secciones «Indicaciones» y «Instrucciones de uso y dosis»).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)
A todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, y especialmente a las que planean quedar embarazadas y a las embarazadas, se les debe proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto, provocado tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico.
Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.
Si es posible, para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo se prefiere la monoterapia, ya que la terapia con múltiples MAE puede estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Riesgos asociados con carbamazepina
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. La exposición a carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2–3 veces mayor que en la población general, que es del 2–3 %. Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural fetal, defectos craneofaciales como hendidura de labio/paladar, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías que afectan a diferentes sistemas del feto en madres que usaron carbamazepina durante el embarazo. Se recomienda un seguimiento prenatal especializado para estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina durante el embarazo, sola o en combinación con otros MAE. Los estudios relacionados con el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, no se debe usar carbamazepina en mujeres durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.
Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo, no se encuentra una alternativa adecuada y se continúa el tratamiento con carbamazepina, se debe usar monoterapia y la dosis más baja eficaz de carbamazepina, y se recomienda monitorear los niveles en plasma. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico de 4 a 12 mcg/ml, siempre que se mantenga el control de las convulsiones.
Se ha reportado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen el nivel de folatos en suero. Esta deficiencia puede contribuir al aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en madres con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. También se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos para prevenir trastornos de la coagulación en el niño.
Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el método de tratamiento y considerar alternativas.
Mujeres en edad fértil
No se debe usar carbamazepina en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial/riesgo supere las alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto con el uso de carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la suspensión del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»), por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.
Recién nacidos. Con el fin de prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las madres durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos.
Se han reportado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos asociados con el uso de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.
Lactancia. En estudios en ratas se observaron efectos adversos en la descendencia de hembras a las que se administró carbamazepina. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Los beneficios de la lactancia con una probabilidad remota de efectos adversos en el lactante deben evaluarse cuidadosamente. Por lo general, los beneficios de la lactancia superan el riesgo de efectos adversos. La lactancia debe suspenderse si el niño no gana peso adecuadamente, está demasiado somnoliento o presenta reacciones alérgicas en la piel. Se han descrito casos de hepatitis colestásica en niños expuestos a carbamazepina prenatalmente o a través de la leche materna, por lo que se debe realizar un seguimiento de estos niños para diagnosticar efectos adversos en el sistema hepatobiliar. Las madres que reciben Mesacar® pueden amamantar siempre que el recién nacido sea monitoreado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).
Fertilidad.
Muy raramente se han reportado casos de alteraciones en la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis. Sin embargo, la relación causal de estas alteraciones con la carbamazepina aún no se ha establecido.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La capacidad del paciente que toma Mesacar® para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis) puede reducirse tanto por las convulsiones causadas por la enfermedad como por los efectos adversos derivados del uso de carbamazepina, como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, alteraciones de la acomodación y trastornos visuales. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Mesacar® debe administrarse por vía oral; generalmente, la dosis diaria del medicamento debe distribuirse en dos o tres tomas. El medicamento puede tomarse durante, después de las comidas o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.
Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente sean portadores del alelo HLA-A*3101 por origen, siempre que sea posible, deben someterse a una prueba para detectar la presencia de este alelo, ya que en este caso podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, tales como reacciones cutáneas.
Epilepsia
El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja del medicamento, aumentando progresivamente la dosis, que deberá ajustarse según las necesidades de cada paciente.
Para la selección de la dosis óptima del medicamento, puede resultar útil la determinación del nivel de carbamazepina en el plasma sanguíneo.
Particularmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse en base a la determinación del nivel de carbamazepina en el plasma sanguíneo y a la eficacia clínica.
La experiencia ha demostrado que los niveles terapéuticos de carbamazepina se encuentran en el rango de 4–12 µg/ml.
Adultos: la dosis inicial recomendada del medicamento es de 100–200 mg 1–2 veces al día. Posteriormente, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente, la dosis diaria es de 400 mg dos o tres veces al día (lo que equivale a 800–1200 mg). Algunos pacientes podrían necesitar una dosis del medicamento Mesacar® de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg al día, aunque debe evitarse estas dosis altas debido a la mayor frecuencia de eventos adversos.
Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, debido a la posible interacción medicamentosa, la dosis del medicamento Mesacar® debe seleccionarse con precaución. La dosis inicial recomendada es de 100 mg dos veces al día.
Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse progresivamente, en 100 mg cada semana.
La dosis habitual del medicamento es de 10–20 mg/kg de peso corporal al día (dividida en varias tomas).
| Edad del niño |
Dosis diaria |
| 6–10 años |
400–600 mg (en 2-3 tomas) |
| 11–15 años |
600–1000 mg (en 3 tomas) |
A los niños a partir de 15 años se les administrará la misma dosis que a los adultos.
Si es posible, se recomienda administrar Mezakar® como monoterapia, pero en caso de que se utilice junto con otros medicamentos, se recomienda seguir un régimen de aumento gradual de la dosis de carbamazepina similar.
Cuando se administre Mezakar® como tratamiento adicional a la terapia antiepiléptica actual, la dosis de carbamazepina debe aumentarse gradualmente, sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actualmente en uso o ajustándola si es necesario.
Estados maníacos agudos y terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares
Rango de dosis: aproximadamente entre 400 y 1600 mg por día; habitualmente entre 400 y 600 mg por día, divididos en 2-3 tomas. En el estado maníaco agudo se recomienda un aumento relativamente rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco de la terapia de mantenimiento en trastornos bipolares, se recomienda un aumento gradual en pequeñas dosis.
Síndrome de abstinencia alcohólica
Dosis media: 200 mg 3-4 veces por día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg 3 veces al día (1200 mg/día)). Posteriormente, la dosis debe reducirse lentamente y la terapia debe suspenderse gradualmente. En casos graves de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación de Mezakar® y medicamentos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol o clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento, puede continuarse con Mezakar® como monoterapia.
Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo
La dosis inicial de Mezakar® es de 200-400 mg por día (100 mg 2 veces al día en pacientes de edad avanzada). Esta dosis debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta una dosis de 200 mg 3-4 veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de carbamazepina de 200 mg 3 o 4 veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg de carbamazepina. Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento. La dosis máxima recomendada es de 1200 mg/día. Posteriormente, la dosis debe reducirse lentamente y la terapia debe suspenderse progresivamente.
Niños.
Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, los niños pueden requerir dosis más altas del medicamento (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. Los comprimidos de Mezakar® pueden administrarse a niños a partir de 6 años.
Sobredosis.
Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis reflejan generalmente alteraciones del sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio, así como reacciones adversas al medicamento indicadas en la sección «Reacciones adversas».
Sistema nervioso central: depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, ocasionalmente hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.
Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la motilidad del colon.
Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.
Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.
Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.
Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Se debe realizar la determinación de la concentración plasmática de carbamazepina para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.
Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y la reaparición de síntomas de intoxicación durante la recuperación.
Se aplica un tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización de la función cardíaca y una cuidadosa corrección de los desequilibrios electrolíticos.
Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, se administrarán benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros fármacos anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), se recomienda restricción de líquidos y una infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.
Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. La hemodiálisis es un método eficaz para el tratamiento de la sobredosis de carbamazepina. Se ha informado sobre la ineficacia de la diuresis forzada y la diálisis peritoneal.
Debe considerarse la posibilidad de un empeoramiento recurrente de los síntomas de sobredosis al segundo o tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.
Reacciones adversas.
Al inicio del tratamiento con el medicamento Mezakar® o al usar una dosis inicial excesiva de carbamazepina, o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, pueden aparecer con frecuencia o no frecuencia ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, dolor de cabeza, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.
Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis de carbamazepina, generalmente en cuestión de días. La aparición de reacciones adversas a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa o a fluctuaciones significativas en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria en tomas más pequeñas (por ejemplo, 3-4 dosis).
Las reacciones adversas se han presentado con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo casos aislados.
Del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – leucopenia (11%), persistente en el 2% de los casos; frecuentes – trombocitopenia, eosinofilia; raras – linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy raras – leucocitosis, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria tardía cutánea, reticulocitosis, anemia hemolítica.
Del sistema inmunitario: raras – hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía; signos que recuerdan a linfoma; artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos, así como síndrome de desaparición de conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en diferentes combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso); muy raras – meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.
Del sistema endocrino: frecuentes – edemas, retención de líquidos, aumento de peso corporal, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, dolor de cabeza, confusión mental, trastornos neurológicos, convulsiones, desorientación, deterioro cognitivo, alteraciones visuales o encefalopatía (síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, SIADH); muy raras – aumento de los niveles séricos de prolactina, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia, alteraciones en el metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxiholicalciferol en plasma), lo que puede conducir a osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados – aumento de la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.
Del metabolismo y alteraciones nutricionales: raras – deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy raras – porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía cutánea); desconocido – hiperamonemia.
Trastornos psiquiátricos: raras – alucinaciones (visuales u auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental; muy raras – activación de psicosis.
Del sistema nervioso: muy frecuentes – mareo (10–50%), ataxia (niños–10,4%, adultos–50%), somnolencia, debilidad general; frecuentes – dolor de cabeza, diplopía, alteraciones de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa); poco frecuentes – movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor "flotante", distonía, tics), nistagmo; raras – discinesia orofacial, alteraciones del movimiento ocular, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis; muy raras – alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno (SNM), meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia.
De los órganos de la visión: frecuentes – alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa); muy raras – opacidad del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.
De los órganos auditivos y del equilibrio: muy raras – trastornos auditivos, como acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción del tono del sonido.
Del corazón y vasos sanguíneos: raras – alteraciones de la conducción intracardiaca; hipertensión arterial o hipotensión arterial; muy raras – bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar), vasculitis.
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raras – reacciones de hipersensibilidad pulmonar caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, vómitos (ambos 8%); frecuentes – sequedad de boca; poco frecuentes – diarrea o estreñimiento; raras – dolor abdominal; muy raras – glossitis, estomatitis, pancreatitis.
Del sistema hepatobiliar: muy frecuentes – aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuentes – aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes – aumento de las transaminasas; raras – hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de conductos biliares, ictericia; muy raras – hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.
De la piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – dermatitis alérgica, prurito, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuentes – dermatitis exfoliativa, eritrodermia; raras – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy raras – síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado esta reacción adversa con frecuencia "rara"), necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y nodoso, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo.
Del sistema músculo-esquelético, tejidos conectivo y óseo: raras – debilidad muscular; muy raras – artralgia, dolor muscular, espasmos musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxiholicalciferol en plasma, que puede conducir a osteomalacia u osteoporosis).
De los riñones y sistema urinario: muy raras – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea sanguínea/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.
Del sistema reproductivo: muy raras – disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones de la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).
Se han registrado informes muy raros sobre alteraciones de la fertilidad masculina y/o alteraciones de la espermatogénesis.
Alteraciones generales: muy frecuentes – debilidad general.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: muy frecuentes – aumento de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; frecuentes – aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre; poco frecuentes – aumento de los niveles de transaminasas; muy raras – aumento de la presión intraocular, aumento del colesterol en sangre (incluyendo lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos), aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros funcionales de la glándula tiroides: disminución de L-tiroxina (tiroxina libre (FT4), tiroxina (T4), triyodotironina (T3)) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), generalmente sin manifestaciones clínicas; aumento del nivel de prolactina en sangre, hipogammaglobulinemia.
Reacciones adversas basadas en notificaciones espontáneas (frecuencia desconocida).
La información sobre las siguientes reacciones adversas se obtuvo tras la comercialización del medicamento a partir de notificaciones espontáneas y publicaciones. Dado que los informes son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar de forma fiable la frecuencia de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como "desconocida".
Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.
Del sistema sanguíneo y linfático: insuficiencia de médula ósea.
Del sistema nervioso: letargo, efecto sedante, deterioro de la memoria.
Del tracto gastrointestinal: colitis.
Del sistema inmunitario: exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
De la piel y tejido subcutáneo: pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), queratosis liquenoide, onicomadesis.
Del sistema músculo-esquelético, tejidos conectivo y óseo: fracturas.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 4 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster; 5 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
S.A. «GLEDFARM LTD».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davydovskogo Grigoriya, 54.