Mezakar®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MEZACAR® (MEZACAR®)

Skład:

substancja czynna: carbamazepin;

1 tabletka zawiera carbamazepinu 200 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hipromeloza E5, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z postrzępioną linią łamania z jednej strony i oznaczeniem tłoczonym „K” – z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwdrgawkowy, środek przeciwepileptyczny Mezakar® jest skuteczny w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, napadach toniczno-klonicznych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów.

W badaniach klinicznych, przy stosowaniu karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z epilepsją (szczególnie u dzieci i nastolatków), zaobserwowano działanie psychotropowe leku, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także obniżeniem pobudliwości i agresywności.

Jako środek neurotroficzny, karbamazepina jest skuteczna w niektórych chorobach neurologicznych. Na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku neuralgii nerwu trójdzielnego (idiopatycznej i wtórnej). Ponadto karbamazepina stosowana jest w łagodzeniu bólu neuropatycznego w różnych stanach. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg skurczowy (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych, takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu.

Potwierdzono, że jako środek psychotropowy karbamazepina jest skuteczna w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu z neuroleptykami, lekami przeciwdrgawkowymi lub lekami litowymi).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym karbamazepina jest wchłaniana niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym przyjęciu zwykłej tabletki maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach.

Biologiczna dostępność różnych postaci leczniczych karbamazepiny do stosowania doustnego, jak wykazano, mieści się w granicach 85–100%.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Przy zastosowaniu do 300 mg karbamazepiny około 75% podanej dawki dociera do krążenia ogólnego w ciągu 6 godzin. Dlatego maksymalna zalecana dawka dobową dla tej postaci leku wynosi 250 mg cztery razy na dobę.

Stężenia w osoczu krwi. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po podaniu różnych postaci leczniczych doustnie. Po jednorazowym podaniu doustnym tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny, średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej osiąga około 4,5 μg/ml.

Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w wartościach stężeń stacjonarnych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) wynoszą około 30% w porównaniu ze stężeniami karbamazepiny.

Stężenie stacjonarne leku w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane równolegle), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia.

Rozkład. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy założeniu pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg.

Metabolizm. Karbamazepina jest metabolizowana w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa oraz jej koniugat z kwasem glukuronkowym. W pierwszym etapie zachodzi utlenienie do karbamazepiny-10,11-epoksydu, głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 3A4. Uważa się, że ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza odpowiada za powstawanie farmakologicznie aktywnego karbamazepiny-10,11-epoksydu, który niemal całkowicie przekształca się w pochodną 10,11-transdiolową i jej glukuronidy. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoilakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne ważne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylofosfano-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Karbamazepina indukuje własny metabolizm.

Eliminacja. Po jednorazowym doustnym podaniu leku okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym podaniu – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby), w zależności od długości leczenia. U pacjentów przyjmujących równolegle inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoinę, fenylobutyral), okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym podaniu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% podanej dawki wydalane jest z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% podanej dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej formie, około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu oraz około 30% – w postaci karbamazepiny-10,11-transdiolu i innych nieaktywnych metabolitów.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. Brak danych wskazujących na to, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą albo bez utraty przytomności) z wtórną generalizacją lub bez niej;
  • napady padaczkowe ogólnoustrojowe toniczno-kloniczne;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.
  • Mezakar® może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.
  • Karbamazepina zazwyczaj nie jest skuteczna w przypadku absansów (łagodna forma napadu padaczkowego) oraz napadów mioklonicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Ostry stan maniakalny; terapia wspierająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania zaostrzeniom lub osłabienia objawów klinicznych zaostrzenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Neuropatia nerwu trójdzielnego idiopatyczna i neuropatia nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowa i nietypowa).
• Neuropatia nerwu językowo-gardłowego idiopatyczna.

Przeciwwskazania.

Mezakar® jest przeciwwskazany:

• u chorych z potwierdzoną nadwrażliwością na karbamazepinę, okskarbazepinę lub leki chemicznie pokrewne (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe), lub na którykolwiek inny składnik leku;
• przy bloku przedsionkowo-komorowym;
• u chorych z wcześniejszym stwierdzeniem zahamowania szpiku kostnego;
• u chorych z porfirią wątrobową w wywiadzie (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry);
• w połączeniu z inhibitorem monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksykarbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksydohydrolazy z karbamazepiną może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Dlatego należy dostosować dawkę leku Mezakar® oraz monitorować jego stężenie we krwi. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i zmniejszenia efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie stosowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi. Dlatego może być konieczna korekta dawki leku Mezakar®.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów faz I i II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenie innych leków w osoczu krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-trans-diolu z 10,11-epoksykarbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy (np. kwasu walproinowego) może prowadzić do wzrostu stężenia 10,11-epoksykarbamazepiny we krwi.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi działającymi bezpośrednio (rywaroksabanem, dabigatranem, apiksabanem, edoksabanem) może prowadzić do obniżenia stężenia tych leków przeciwkrzepliwych we krwi i tym samym do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu pod kątem wystąpienia objawów zakrzepicy.

Preparaty, które mogą podnosić stężenie karbamazepiny we krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klaritromycyna, ciprofloksacyna).

Leki przeciwdrgawkowe: desypiramyna, fluoksetyna, fluwoksynamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wloksazyna.

Leki przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryn.

Leki przeciwdrożdżycowe: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flu konazol, worykonazol). Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Leki przeciwhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loksapina, kweztiapina.

Leki przeciwbólowe: izoniasyd.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Leki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Leki do leczenia chorób przewodu pokarmowego: cymetydyna, omeprazol.

Miorelaksy: oksybutynina, dantrolen.

Leki przeciwagregacyjne: tyklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacynamid (u dorosłych tylko w dużych dawkach).

Preparaty, które mogą podnosić stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować stężenie karbamazepiny we krwi, jeśli Mezakar® jest stosowany jednocześnie z takimi lekami jak loksapina, kweztiapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamyd i walpromid, brirwiracetam.

Preparaty, które mogą obniżać stężenie karbamazepiny we krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku Mezakar® przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwpadaczkowe: felbamid, metuksymid, okskarbazepina, fenylobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się skorygować stężenie fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane są sprzeczne).

Leki przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Leki przeciwbólowe: ryfampycyna.

Bronchodilatatory lub leki przeciwasma: teofilina, aminofilina.

Leki dermatologiczne: izotretynoina.

Interakcje z innymi substancjami: zioła lecznicze zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwpadaczkowego działania karbamazepiny. Dlatego dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny i 10,11-epoksykarbamazepiny; należy monitorować stężenie karbamazepiny we krwi.

Wpływ leku Mezakar® na stężenie współpodawanych leków we krwi.

Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków we krwi i zmniejszać lub niwelować ich efekty. Może być konieczna korekta dawek poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Leki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Leki przeciwkrzepliwe: doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

Leki przeciwdrgawkowe: bupropion (karbamazepina może obniżać stężenie bupropionu we krwi i zwiększać stężenie jego metabolitu hydroksybupropionu, co zmniejsza skuteczność i bezpieczeństwo bupropionu), cytalopram, mienseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozapina). Przeciwwskazane jest stosowanie leku Mezakar® w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Stosowanie inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® (a jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna – nawet wcześniej).

Leki przeciwwymiotne: aperpitan.

Leki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksydymid, felbamid, lamotrydżyna, eslikarbazepina, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramata, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny oraz pojedyncze przypadki wzrostu stężenia mefenytoiny we krwi. Aby uniknąć zatrucia fenytoiną i pojawienia się subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zalecane jest, aby stężenie fenytoiny we krwi nie przekraczało 13 μg/ml przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną. Istnieją pojedyncze doniesienia o wzroście stężenia mefenytoiny we krwi podczas przyjmowania karbamazepiny, co rzadko prowadzi do dezorientacji i nawet do śpiączki.

Leki przeciwdrożdżycowe: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Leki przeciwpasożytnicze: prazikwanteł, albendazol.

Leki przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsirorymus.

Leki neuroleptyczne: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kweztiapina, rysperydon, ziprazydon, aripiprazol, paliperidon.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy do leczenia HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Środki przeciwlękowe: alprazolam, midazolam.

Bronchodilatatory lub leki przeciwasma: teofilina.

Środki antykoncepcyjne hormonalne (substraty CYP3A4):

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Karbamazepina może zwiększać metabolizm niektórych środków antykoncepcyjnych hormonalnych (poprzez indukcję CYP3A4), takich jak doustne i podskórne implantowane środki antykoncepcyjne, co prowadzi do znacznie niższych stężeń hormonów we krwi. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub krwawienia przebłonowego. Należy rozważyć alternatywy dla doustnych i podskórnych implantowanych środków antykoncepcyjnych, na które istotnie wpływa indukcja CYP3A4; lub rozważyć alternatywy dla leku karbamazepina [patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie u specyficznych grup populacji”].

Leki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy, w tym prednizolon, dexametazon.

Leki stosowane w leczeniu dysfunkcji erekcji: tadalafil.

Immunosupresory: cyklosporyna, ewerolimus, tacrolymus, sirolimus.

Leki tarczycy: lewotyroksyna. Przewiduje się, że karbamazepina przyczynia się do zwiększonego wydalania hormonów tarczycy i zwiększonego zapotrzebowania na nie u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Dlatego należy sprawdzić funkcję tarczycy u pacjentów otrzymujących terapię zastępczą, zarówno na początku, jak i na końcu leczenia lekiem Mezakar®.

W razie potrzeby należy dostosować dawkę hormonów tarczycy. Funkcja tarczycy może się zmieniać, w szczególności przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych (np. fenylobarbitalu).

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestageny (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji); buprenorfina, gestrynon, tybolon, toremififen, mienseryna, sertalina.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniasydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniasydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (w przypadku ostatniej kombinacji – nawet przy terapeutycznych stężeniach we krwi). Dlatego należy dokładnie monitorować objawy kliniczne. Od zakończenia poprzedniego leczenia neuroleptykami powinno minąć co najmniej 8 tygodni. Należy również unikać jednoczesnego leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia takich objawów neurotoksycznych jak niestabilny chód, ataksja, poziome drżenie gałek ocznych (nystagmus), nasilone refleksy mięśniowe proprioceptywne, skurcze mięśni (fascykulacje).

Zgodnie z opublikowanymi danymi, dodanie karbamazepiny do aktualnej terapii neuroleptykami może zwiększać ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu Stevensa-Johnsona.

Terapia skojarzona lekiem Mezakar® i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie nierozkurczających mięśni relaksantów (np. pankuronium). Może być konieczna zwiększenie dawek tych leków, a pacjenci wymagają dokładnego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwane zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożycia alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi działającymi bezpośrednio (rywaroksabanem, dabigatranem, apiksabanem, edoksabanem) może prowadzić do obniżenia stężenia tych leków przeciwkrzepliwych we krwi i tym samym do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu pod kątem wystąpienia objawów zakrzepicy.

Przeciwwskazane interakcje.

Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie zbliżona do trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych, lek Mezakar® jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO); przed rozpoczęciem jego stosowania należy przerwać przyjmowanie inhibitora MAO (co najmniej 2 tygodnie lub wcześniej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna).

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może dawać fałszywie dodatni wynik w analizie HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) w oznaczaniu stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie dodatni wynik w immunologicznym teście fluorescencyjnej polarizacji w oznaczaniu stężenia trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne.

Mezakar® należy przyjmować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wcześniejszymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki, z zaburzeniami metabolizmu sodu oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii lekiem Mezakar®.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo podczas terapii.

Mezakar® wykazuje łagodne działanie antycholinergiczne, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym aktywowaniu ukrytych psychoz, a u pacjentów w podeszłym wieku – o możliwym aktywowaniu dezorientacji i pobudzenia lękowego.

Lek zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne.

Zastosowanie leku wiąże się z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na bardzo niską częstość występowania tych stanów trudno ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku Mezakar®. Ogólne ryzyko u chorych, którzy nie otrzymywali terapii, wynosi 4,7 osoby/1000000 rocznie w przypadku rozwoju agranulocytozy i 2 osoby/1000000 rocznie – w przypadku rozwoju anemii aplastycznej.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji, jak gorączka, zapalenie gardła, infekcja pachwinowa, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, punktowe krwawienia lub purpura hemorragica, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacznie spadnie podczas terapii, stan pacjenta należy dokładnie monitorować, konieczne jest regularne wykonywanie ogólnego badania krwi. Leczenie lekiem Mezakar® należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym, takim jak gorączka lub ból gardła, leukopenia. Stosowanie leku Mezakar® należy przerwać przy wystąpieniu objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Okazjonalnie lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek w związku z przyjmowaniem leku Mezakar®. Jednakże większość tych przypadków potwierdza ich tymczasowy charakter i nie świadczą one o rozwoju anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo podczas jej trwania należy wykonywać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia hemoglobiny oraz oznaczenie stężenia żelaza w surowicy krwi).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN) lub zespół Lyella, oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS), przy stosowaniu leku Mezakar® występują bardzo rzadko. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrozić życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju SJS/TEN odnotowuje się w pierwszych kilku miesiącach leczenia lekiem Mezakar®. Szacuje się, że te reakcje dermatologiczne występują u 1–6 na 10000 nowych pacjentów w krajach o populacji głównie rasy europejskiej. Jednak u pacjentów niektórych krajów Azji ryzyko może wzrosnąć około 10-krotnie. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na ciężkie reakcje dermatologiczne (np. SJS, zespół Lyella/TEN), przyjmowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać i rozpocząć terapię alternatywną.

Farmakogenomika.

Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na reakcje niepożądane związane z układem odpornościowym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi SJS/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Częstość występowania tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2 do 12% u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han i wynosi około 8% u pacjentów z Tajlandii. Większa częstość zgłoszeń rozwoju SJS (rzadziej bardzo rzadko) charakterystyczna jest dla niektórych krajów Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie u populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji. Częstość do 2% i 6% odpowiednio odnotowano w Korei i Indiach. Rozprzestrzenienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie u ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki i ludności latynoamerykańskiej (< 1%).

Rozprzestrzenienie allelu podane w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstotliwość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozprzestrzenienie allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą podlegać ryzyku, jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozprzestrzenienie allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grup ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie lekiem Mezakar® nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapii. Przy ocenie ryzyka należy pamiętać, że allel HLA-B*1502 jest również czynnikiem ryzyka dla innych leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i uzyskali wynik negatywny w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju SJS, choć bardzo rzadko takie reakcje są możliwe.

Ustalono, że wykrywanie pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 i rezygnacja z zastosowania karbamazepiny u tych pacjentów z grupy etnicznej Han zmniejsza częstość przypadków SJS/TEN spowodowanych karbamazepiną.

Na dzień dzisiejszy z powodu braku danych nie wiadomo dokładnie, czy wszyscy ludzie pochodzenia południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju SJS/TEN u pacjentów chińskich, którzy przyjmują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem SJS/TEN. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem SJS/TEN, pacjentom, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych pacjentów narodowości, u których niski jest współczynnik allelu (HLA)-B*1502. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u chorych, którzy już przyjmują Mezakar®, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy terapii, niezależnie od obecności w genach pacjenta allelu (HLA)-B*1502.

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych odgrywają inne możliwe czynniki, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia współistniejąca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie był badany.

Związek z HLA-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak SJS, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulacja (AGEP), wysypka makulopapularna. Jeśli analiza wykaże obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku Mezakar®.

Dane analizy retrospektywnej u pacjentów japońskich i mieszkańców północnej Europy wykazały związek między ciężkimi uszkodzeniami skóry (zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulacja i wysypka makulopapularna) u nosicieli allelu HLA-A*3101 genu ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) i stosowaniem karbamazepiny.

Częstość występowania tego allelu może się różnić w różnych grupach etnicznych: około 2–5% u populacji Europy, około 10% – u Japończyków. Częstość allelu wynosi mniej niż 5% u populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Dla populacji Europy Zachodniej częstość allelu HLA-A*3101 szacowana jest na około 6,7% w zależności od regionu geograficznego. Wyjątki stanowią od 5% do 12%. Częstość powyżej 15% stwierdzono w niektórych grupach etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennej populacji Ameryki Północnej (plemiona Navajo i Sioux, w Meksyku – Seri z Sonory), południowej Indii (Tamil Nadu).

Rozprzestrzenienie allelu podane w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tj. „częstotliwość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozprzestrzenienie allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą podlegać ryzyku, jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozprzestrzenienie allelu.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® możliwym nosicielom allelu HLA-A*3101 (np. pacjentom japońskim, ludności europejskiej, rdzennej populacji Ameryki, Latynoamerykanom, ludności południowej Indii i Arabom) zaleca się przeprowadzenie odpowiedniego badania przesiewowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie leku nosicielom tego allelu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają możliwe ryzyko. Badanie przesiewowe w kierunku allelu HLA-A*3101 zazwyczaj nie jest wymagane u pacjentów, którzy przyjmowali już Mezakar® przez dłuższy czas, ponieważ SJS/TEN, AGEP, DRESS i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych odgrywają inne możliwe czynniki, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia współistniejąca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie był badany.

Inne reakcje dermatologiczne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niegroźnych dla zdrowia łagodnych reakcji dermatologicznych, np. izolowanej makularnej lub makulopapularnej egzantemy. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od łagodnych przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku pogorszenia się reakcji.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A* 3101 wiązana jest z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół wrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednak nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Hiperczułość. Mezakar® może sprowokować rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym wysypki lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artrologią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi wskaźnikami funkcji wątroby i zespołem zanikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikaniem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą objawiać się w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, jelito grube).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A* 3101 wiązana jest z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół wrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że u około 25-30 % takich pacjentów mogą również wystąpić reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Przy stosowaniu karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, primidona i fenylobarbitalu) możliwe jest rozwinięcie się nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, przy wystąpieniu objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać.

Napady. Ponieważ karbamazepina może wywoływać lub nasilać absansy, Mezakar® należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi, obejmującymi absansy (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może prowokować napady. W przypadku prowokowania napadów stosowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstości napadów jest możliwe podczas przejścia z postaci doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem konieczne jest przeprowadzenie oceny funkcji wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. Przy nasileniu zaburzeń funkcji wątroby lub w przypadku aktywnej fazy choroby wątroby konieczne jest natychmiastowe przerwanie przyjmowania leku.

Funkcja nerek. Zaleca się przeprowadzenie oceny funkcji nerek oraz oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo w trakcie cyklu terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związane z obniżonym stężeniem sodu, lub u pacjentów z terapią współistniejącą lekami, które obniżają stężenie sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć stężenie sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, potem – co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów w podeszłym wieku. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreoz. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym konieczne jest zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii hormonalnej zastępczej.

Efekty antycholinergiczne. Mezakar® wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem podczas terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym aktywowaniu utajonej psychozy, a u pacjentów w podeszłym wieku – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka doniesień o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Metaanaliza danych uzyskanych w badaniach placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększenia ryzyka myśli i zachowań samobójczych przy stosowaniu karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli to konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych.

Ciąża. Przyjmowanie karbamazepiny w czasie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych. W leczeniu padaczki w czasie ciąży karbamazepinę należy przyjmować tylko w przypadku, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. W wskazaniach psychiatrycznych i bólu neuropatycznym karbamazepiny nie należy stosować, dla takich pacjentów należy zastąpić leczenie karbamazepiną metodami leczenia alternatywnymi.

Kobietom w ciąży i kobietom planującym ciążę należy odpowiednio skonsultować potencjalne ryzyko teratogenne dla nienarodzonych dzieci.

Kobiety planujące ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia karbamazepiną przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina może szkodzić płodowi przy stosowaniu przez kobietę w ciąży. Rejestry ciąż i dane epidemiologiczne wskazują na potencjalny związek między prenatalnym wpływem karbamazepiny a ryzykiem poważnych wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych, w tym wad rurki nerwowej i wad rozwojowych innych układów organizmu [np. wady czaszkowo-twarzowe i wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)]. W badaniach na zwierzętach stosowanie karbamazepiny w dawkach klinicznie istotnych w czasie ciąży prowadziło do toksyczności dla rozwoju płodu, w tym do zwiększenia liczby przypadków wad rozwojowych płodu.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną kobietom w wieku rozrodczym należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia.

Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego efektu hormonalnych środków antykoncepcyjnych,

dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się z lekarzem, gdy planują ciążę, aby omówić przejście na leczenie alternatywne przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub myślą, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Efekty endokrynologiczne. Ze względu na indukcję enzymów wątrobowych Mezakar® może być przyczyną obniżenia terapeutycznego efektu leków estrogenowych i/lub progesteronowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających lub wydzielania krwistego. Pacjentki przyjmujące Mezakar® i dla których konieczna jest antykoncepcja hormonalna, powinny otrzymywać lek zawierający co najmniej 50 μg estrogenów, lub dla takich pacjentek należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych skutecznych i niezawodnych metod antykoncepcji niehormonalnych podczas leczenia Mezakarem®.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być uzasadnione w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstości napadów, sprawdzeniu przestrzegania leczenia przez pacjenta, w czasie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności i przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku Mezakar® może sprowokować napady. W razie konieczności nagłego odstawienia terapii lekiem pacjentów z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy realizować na tle terapii odpowiednim lekiem.

Zmniejszenie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może sprowokować napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie konieczności natychmiastowego odstawienia leku pacjentom z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy realizować na tle terapii odpowiednimi lekami (np. diazepamem dożylnie, doodbytniczo lub fenytoiną dożylnie).

Upadki. Leczenie lekiem Mezakar® wiąże się z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Reakcje niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, odpowiednio, złamań lub innych urazów. Dla pacjentów z chorobami, stanami lub przy stosowaniu leków, które nasilają te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków przy długotrwałym leczeniu lekiem Mezakar®.

Podczas leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać oddziaływania silnego światła słonecznego ze względu na ryzyko fotouczulenia.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny w leczeniu zaburzenia dwubiegunowego i bólu w nerwie trójdzielnym nie zostały ustalone u pacjentów w wieku dziecięcym.

Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u pacjentów w wieku dziecięcym w leczeniu napadów padaczkowych częściowych, napadów toniczno-klonicznych ogólnych i napadów padaczkowych mieszanych (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, które przyjmują terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielić porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i z leczenia przeciwpadaczkowego.

Należy unikać nagłego przerwania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w czasie ciąży preferowana jest monoterapia, ponieważ terapia kilkoma LPP może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych.

Ryzyko związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Prenatalny wpływ karbamazepiny może zwiększyć ryzyko wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstością poważnych wad rozwojowych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, której częstość wynosi 2–3%. Opisywano takie wady rozwojowe, jak wady rurki nerwowej płodu, wady czaszkowo-twarzowe, takie jak rozszczep wargi/podniebienia, wady sercowo-naczyniowe, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie obejmujące różne układy organizmu płodu, u matek, które stosowały karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczne obserwowanie prenatalne tych wad rozwojowych. Opisywano zaburzenia rozwoju nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP. Badania związane z ryzykiem rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży otrzymywały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli na podstawie starannej oceny korzyści/ryzyka i alternatywna opcja leczenia nie nadaje się, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny i zaleca się kontrolę stężenia we krwi. Stężenie we krwi można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 μg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Dane wskazują, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają stężenie folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości wad wrodzonych płodu u matki z padaczką. Przed i w czasie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia u dziecka zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży, a także noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji należy podjąć wszelkie możliwe działania, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć opcje alternatywne.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść/ryzyko przewyższa alternatywne opcje leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu przy przyjmowaniu karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia terapeutycznego efektu hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Noworodki. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia u noworodków zaleca się podawanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są kilka przypadków napadów i/lub zahamowania oddychania u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Karmienie piersią. W badaniach na szczurach obserwowano efekty niepożądane u potomstwa samic, którym podawano karbamazepinę. Karbamazepina przenika do mleka matki (25-60 % stężenia we krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległej możliwości wystąpienia efektów niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie rozważyć. Korzyści karmienia piersią zazwyczaj przewyższają ryzyko wystąpienia efektów niepożądanych. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli dziecko źle przybiera na wadze, jest zbyt śpiące lub u niego występują reakcje alergiczne na skórze. U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę antenatalnie lub z mlekiem matki, opisywano przypadki zapalenia wątroby cholestatycznego, w związku z czym należy prowadzić obserwację takich dzieci w celu diagnozowania efektów niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Matki, które przyjmują lek Mezakar®, mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Plodność.

Bardzo rzadko opisywano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchylenia od normy wskaźników spermatogenezy. Jednakże związek przyczynowy tych zaburzeń z karbamazepiną nie został jeszcze ustalony.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Możliwość szybkiej reakcji pacjenta przyjmującego lek Mezakar® (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być obniżona zarówno z powodu napadów spowodowanych chorobą, jak i z powodu efektów niepożądanych wynikających ze stosowania karbamazepiny, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Mezakar® należy przyjmować doustnie; zazwyczaj dobową dawkę leku należy podzielić na dwa lub trzy przyjęcia. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub w odstępach między posiłkami, wraz z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 z powodu pochodzenia, powinni – jeśli to możliwe – poddać się badaniu w celu wykrycia tego allelu, ponieważ u nich może dojść do wywołania ciężkich działań niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Epilepsja

Leczenie należy rozpocząć od stosowania niskiej dawki dobowej z stopniowym zwiększaniem dawki leku, którą należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta.

Do doboru optymalnej dawki leku może okazać się przydatne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi i skuteczności leczenia.

Doświadczenie wskazuje, że terapeutyczne stężenia karbamazepiny zawierają się w zakresie 4–12 μg/ml.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100–200 mg 1–2 razy dziennie. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dzienna wynosi 400 mg dwa lub trzy razy dziennie (co odpowiada 800–1200 mg). Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki leku Mezakar®, dochodzącej do 1600 mg lub nawet 2000 mg na dobę, jednak należy unikać tych wysokich dawek ze względu na większą częstość działań niepożądanych.

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na możliwą interakcję lekową dawkę leku Mezakar® należy dobrać ostrożnie. Zalecana dawka początkowa to 100 mg dwa razy dziennie.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg/dobę; dawkę należy zwiększać stopniowo, co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10–20 mg/kg masy ciała na dobę (podzielona na kilka dawek).

Dzieciom w wieku od 15 lat dawkowanie jak u dorosłych.

Jeśli to możliwe, Mezakar® należy stosować jako monoterapię, jednak w przypadku stosowania z innymi lekami zaleca się stopniowe zwiększanie dawki karbamazepiny w ten sam sposób.

W przypadku przepisywania leku Mezakar® dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej dawkę karbamazepiny należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego(-ych) leku(-ów) przeciwpadaczkowego(-ych) lub w razie potrzeby dostosowując ją(-e).

Ostre stany maniakalne i terapia wspomagająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę, podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii wspomagającej w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie małych dawek.

Zespół abstynencyjny alkoholowy

Średnia dawka – 200 mg 3–4 razy na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do 400 mg 3 razy na dobę (1200 mg/dobę)). Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy leczenie. W ciężkich przejawach zespołu abstynencyjnego alkoholowego leczenie należy rozpocząć kombinacją leku Mezakar® z lekami uspokajającymi i nasennymi (np. klometiazolem, chlorodiazepoksydem), przestrzegając powyższych wskazówek dotyczących dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenia lekiem Mezakar® można kontynuować monoterapię.

Neuralgia idiopatyczna nerwu trójdzielnego i neuralgia nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowa i nietypowa). Neuralgia idiopatyczna nerwu językowo-gardłowego

Początkowa dawka leku Mezakar® wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg 2 razy na dobę u pacjentów starszych). Stopniowo zwiększa się ją aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy na dobę). U większości pacjentów dawka karbamazepiny 200 mg 3 lub 4 razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dobowe dawka karbamazepiny 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę stopniowo zmniejsza się do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka – 1200 mg/dobę. Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy terapię.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Tabletki Mezakar® mogą być stosowane u dzieci od 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenia układu nerwowego środkowego, sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także działania niepożądane leku wymienione w sekcji „Działania niepożądane”.

Układ nerwowy środkowy: depresja funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niewyraźna mowa, dysartria, nystagmus, ataksja, dyskinezja, nadrefleksja (początkowo), podrefleksja (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, czasem – nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenie związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, zmniejszona perystaltyka okrężnicy.

Układ mięśniowo-szkieletowy: doniesienia o pojedynczych przypadkach rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwasobłonnik metaboliczny, hiperglikemia, wzrost frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Przeprowadza się ewakuację zawartości żołądka, przepłukanie żołądka, stosowanie węgla aktywowanego. Późna ewakuacja zawartości żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji.

Stosuje się leczenie objawowe wspomagające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Oсобliwe rekomendacje. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku hiponatremii (zatrucie wodne) – ograniczenie podawania płynów, powolna, ostrożna dożylne wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te środki mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia przy przedawkowaniu karbamazepiny. Doniesienia o nieskuteczności wymuszonego moczowania i dializy otniczej.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu po jego początku, spowodowane opóźnionym wchłanianiem leku.

Efekty uboczne.

Na początku leczenia lekiem Mezakar® lub przy stosowaniu zbyt wysokiej dawki początkowej karbamazepiny, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, często lub rzadziej występują pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub reakcje alergiczne skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują spontanicznie lub po tymczasowym zmniejszeniu dawki karbamazepiny w ciągu kilku dni. Rozwój niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego może być wynikiem względnego przedawkowania leku lub znacznych wahania stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dawki dobowej leku na mniejsze dawki (np. na 3–4 dawki jednorazowe).

Efekty uboczne występowały z następującą częstością: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia (11%), trwała w 2% przypadków; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; bardzo rzadko – leukocytoza, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopatia, anemia, megaloblastyczna anemia, ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – wieloorganiowe nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniaka; bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią i zmienionymi parametrami funkcji wątroby oraz zespołem znikania przewodów żółciowych (uszkodzenie i zanik przewodów żółciowych wątroby), występujące w różnych kombinacjach. Możliwe są zaburzenia ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); bardzo rzadko – zapalenie opon mózgowych bezprzyczynowe z mioklonusem i eozynofilią obwodową; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia.

Ze strony układu hormonalnego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza krwi w wyniku działania przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej letargiem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją, zaburzeniami neurologicznymi, drgawkami, dezorientacją, pogorszeniem percepcji, zaburzeniami widzenia lub encefalopatią (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, SIADH); bardzo rzadko – podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie takim objawom jak galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholergokalcyferolu we krwi), co może prowadzić do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Ze strony przemiany materii i zaburzenia odżywiania: rzadko – niedobór folianów, obniżenie apetytu; bardzo rzadko – ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry); nieznane – hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja; bardzo rzadko – aktywacja psychotyczna.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy (10–50%), ataksja (dzieci – 10,4%, dorośli – 50%), senność, osłabienie ogólne; często – ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazanie widzenia); rzadko – nieprawidłowe mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tiki), drżenie gałek ocznych; rzadko – dyskineza oro-facjalna, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatetoz, neuropatia obwodowa, parestezje, osłabienie mięśniowe i porażenie; bardzo rzadko – zaburzenia wrażliwości smakowej, złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), zapalenie opon mózgowych bezprzyczynowe z mioklonią i eozynofilią obwodową, dysgezja.

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia); bardzo rzadko – zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższenie wrażliwości słuchowej, obniżenie wrażliwości słuchowej, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca i naczyń: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko – bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps cyrkulacyjny, niewydolność serca zastoinowa, nasilenie choroby niedokrwiennej serca, zatorowość tętnicza (np. zatorowość płucna), zapalenie żył z zatorowością, zapalenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo rzadko – reakcje nadwrażliwościowe ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty (obie 8%); często – suchość w ustach; rzadko – biegunka lub zaparcie; rzadko – ból brzucha; bardzo rzadko – glosyt, stomatyt, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (w wyniku indukcji enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz; rzadko – zapalenie wątroby typu cholestazy, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko – zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – alergiczne zapalenie skóry, swędzenie, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; rzadko – egzfoliatywne zapalenie skóry, erytrodermia; rzadko – toczeń rumieniowaty układowy, swędzenie; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczne martwicze zwapalanie nabłonka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy i rumień guzowaty, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, nadmierne wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: rzadko – osłabienie mięśni, bardzo rzadko – bóle stawów, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholergokalcyferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy).

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek typu kanalikowo-śródbłoniowe, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erekcyjna, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zarejestrowano bardzo rzadkie doniesienia o zaburzeniach płodności u mężczyzn i/lub zaburzeniach spermatogenezy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie ogólne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – zwiększenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – zwiększenie poziomu transaminaz; bardzo rzadko – zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększenie poziomu cholesterolu we krwi (w tym zwiększenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów), zwiększenie poziomu trójglicerydów we krwi, zmiana parametrów funkcji tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (wolnej tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trójjodotironiny (T3)) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie poziomu prolaktyny we krwi, hipogamaglobulinemia.

Efekty uboczne na podstawie doniesień spontanicznych (częstość nieznana).

Informacje o poniższych efektach ubocznych uzyskano podczas stosowania leku po rejestracji na podstawie doniesień spontanicznych i publikacji. Ponieważ doniesienia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i wiarygodnej oceny częstości występowania efektów ubocznych, dlatego ich częstość klasyfikuje się jako „nieznana”.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki człowieka typu VI.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: niedostateczność szpiku kostnego.

Ze strony układu nerwowego: osłabienie, efekt sedytywny, pogorszenie pamięci.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie okrężnicy.

Ze strony układu odpornościowego: lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: ostra ogólna wypryskowa pustulacja (AGEP), keratoza lichenoidalna, onychomadeza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: złamania.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: obniżenie gęstości mineralnej kości.

Zgłaszanie efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

**Okres ważności. **4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „KUSUM FARM”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skrabinów 54.

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Mezakar®

(MEZACAR®)

Skład:

substancja czynna: carbamazepin;

1 tabletka zawiera 200 mg karbamazepiny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hipromeloza E5, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z postrzępioną linią łamania z jednej strony i oznaczeniem tłoczonym „K” – z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwdrgawkowy środek przeciwepileptyczny Mezakar® jest skuteczny w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, napadach ogólnoustrojowych toniczno-klonicznych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów.

W badaniach klinicznych stosowanie karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z epilepsją (szczególnie u dzieci i nastolatków) wykazywało działanie psychotropowe, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem drażliwości i agresywności.

Jako środek neurotroficzny karbamazepina jest skuteczna w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku neuralgii trójdzielnej idiopatycznej i wtórnej. Ponadto karbamazepina stosowana jest w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg pobudliwości drgawkowej (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu.

Potwierdzono, że jako środek psychotropowy karbamazepina jest skuteczna w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu z neuroleptykami, lekami przeciwdrgawkowymi lub lekami litowymi).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym tabletek karbamazepina wchłania się niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym przyjęciu tabletki standardowej maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach.

Bioavailability różnych postaci lekarskich karbamazepiny do podania doustnego, jak wykazano, mieści się w zakresie 85–100%.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Przy zastosowaniu do 300 mg karbamazepiny około 75% podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w ciągu 6 godzin. Dlatego maksymalna zalecana dawka dobową dla tej postaci leku wynosi 250 mg cztery razy dziennie.

Stężenia w osoczu krwi. Nie stwierdza się klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po zastosowaniu różnych postaci lekarskich do podania doustnego. Po jednorazowym przyjęciu doustnym tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej osiąga około 4,5 μg/ml.

Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w wartościach stężeń stacjonarnych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) stanowią około 30% w porównaniu do stężeń karbamazepiny.

Stężenie stacjonarne leku w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia.

Rozkład. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy założeniu pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg.

Metabolizm. Karbamazepina metabolizowana jest w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa oraz jej koniugat z kwasem glukuronowym. W pierwszym etapie zachodzi utlenienie do karbamazepiny-10,11-epoksydu, głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 3A4. Uważa się, że ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza odpowiada za powstawanie farmakologicznie aktywnego karbamazepiny-10,11-epoksydu, który niemal całkowicie przekształca się w pochodną 10,11-transdiolową i jej glukuronidy. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoilakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne ważne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych monohydroksylowych pochodnych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylo-dwufosfo-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Karbamazepina indukuje własny metabolizm.

Eliminacja. Po jednorazowym podaniu doustnym okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym podawaniu – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby) w zależności od długości leczenia. U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoina, fenylobutylobutal), okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym podaniu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% podanej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie, około 1% – w formie farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu oraz około 30% – w formie karbamazepiny-10,11-transdiolu i innych nieaktywnych metabolitów.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych wskazujących, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku (w porównaniu z dorosłymi młodszej grupy wiekowej).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną uogólnieniem lub bez;
  • napady uogólnione toniczno-kloniczne;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.
  • Mezakar® może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.
  • Karbamazepina zazwyczaj nie jest skuteczna w przypadku absansów (łagodna forma napadu padaczkowego) i napadów mioklonicznych (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).
• Ostry stan maniakalny; terapia wspierająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania nasileniom lub osłabienia objawów klinicznych nasilenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Nieprzewidywalna neuralgia trójdzielna i neuralgia trójdzielna w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa).
• Nieprzewidywalna neuralgia nerwu językowo-gławkowego.

Przeciwwskazania.

Mezakar® jest przeciwwskazany:

• w przypadku stwierdzonej nadwrażliwości na karbamazepinę, okskarbazepinę lub na leki podobne pod względem chemicznym (takie jak trójcykliczne leki przeciwdepresyjne), lub na którykolwiek inny składnik leku;
• w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego;
• u pacjentów z wcześniejszym stwierdzeniem zahamowania szpiku kostnego;
• u pacjentów z porfirią w wywiadzie (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry);
• w połączeniu z inhibitorem monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksyd-hydrolazy z karbamazepiną może prowadzić do podwyższenia stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Dlatego należy dostosować dawkę leku Mezakar® i monitorować jego stężenie we krwi. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i zmniejszenia efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może zmniejszać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do podwyższenia stężenia karbamazepiny we krwi. Dlatego może być konieczna korekta dawki leku Mezakar®.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów faz I i II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenie innych leków we krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksyd-hydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie pochodnych 10,11-trans-diolu z karbamazepiny-10,11-epoksydu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksyd-hydrolazy (np. kwasu walproinowego) może prowadzić do podwyższenia stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi o działaniu bezpośrednim (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżenia stężenia doustnych leków przeciwkrzepliwych o działaniu bezpośrednim we krwi i tym samym do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli wspólne stosowanie jest konieczne, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu pod kątem wystąpienia objawów zakrzepicy.

Leki, które mogą podwyższać stężenie karbamazepiny we krwi.

Ponieważ podwyższenie stężenia karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klaritromycyna, cyprofloksacyna).

Antydepresanty: dezypiramina, fluoksetyna, fluwoksymina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloaksazyna.

Leki przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryna.

Leki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol). Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loksapina, kweetiapina.

Leki przeciwbólowe: izoniazyd.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Leki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego: cyklotydyna, omeprazol.

Miorelaksanty: oksybutynina, dantrolen.

Leki przeciwpłytkowe: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niakynamid (u dorosłych tylko w dużych dawkach).

Leki, które mogą podwyższać stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi może powodować działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, ataksję, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować stężenie karbamazepiny we krwi, jeśli Mezakar® jest stosowany jednocześnie z takimi lekami jak loksapina, kweetiapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamyd i walpromid, briwiracetam.

Leki, które mogą obniżać stężenie karbamazepiny we krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku Mezakar® przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwpadaczkowe: felbamid, metuksymid, okskarbazepina, fenylobutyrazol, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na ten temat są sprzeczne).

Leki przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Leki przeciwbólowe: ryfampicyna.

Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina, aminofilina.

Leki dermatologiczne: izotretynoina.

Interakcje z innymi substancjami: preparaty ziołowe zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwpadaczkowego działania karbamazepiny. Dlatego dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny i karbamazepiny-10,11-epoksydu; należy monitorować stężenie karbamazepiny we krwi.

Wpływ leku Mezakar® na stężenie współpodawanych leków we krwi.

Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków we krwi i zmniejszać lub niwelować ich efekty. Może być konieczna korekta dawek poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Leki przeciwkrzepliwe: doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

Antydepresanty: bupropion (karbamazepina może obniżać stężenie bupropionu we krwi i podwyższać stężenie jego metabolitu hydroksybupropionu, co zmniejsza kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo bupropionu), cytalopram, mienseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójcykliczne antydepresanty (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozapina). Przeciwwskazane jest stosowanie leku Mezakar® w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Stosowanie inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® (a jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna – nawet wcześniej).

Leki przeciwwymiotne: aperpitan.

Leki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksydymida, felbamid, lamotrygina, eslikarbazepina, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno podwyższenie, jak i obniżenie stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny, a także pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia mefenytoiny we krwi. Aby uniknąć zatrucia fenytoiną i wystąpienia subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zalecane stężenie fenytoiny we krwi nie powinno przekraczać 13 μg/ml przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną. Istnieją pojedyncze doniesienia o podwyższeniu stężenia mefenytoiny we krwi podczas przyjmowania karbamazepiny, co w rzadkich przypadkach prowadziło do dezorientacji i nawet do śpiączki.

Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Leki przeciwrobacze: prazikwantel, albendazol.

Leki przeciwnowotworowe: imatyb, cyklofosfamid, lapatyb, temsyrolimus.

Leki neuroleptyczne: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kweetiapina, rysperydon, ziprazidon, aripiprazol, paliperidon.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy do leczenia HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Środki przeciwlękowe: alprazolam, midazolam.

Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina.

Antykoncepcja hormonalna (substraty CYP3A4):

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Karbamazepina może nasilać metabolizm niektórych antykoncepcji hormonalnych (poprzez indukcję CYP3A4), takich jak doustne i podskórne implantowane środki antykoncepcyjne, co prowadzi do znacznie niższych stężeń hormonów we krwi. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub krwawienia przebijającego. Należy rozważyć alternatywy dla doustnych i podskórnych implantowanych środków antykoncepcyjnych, na które istotnie wpływa indukcja CYP3A4; lub rozważyć alternatywy dla leku karbamazepiny [patrz sekcje „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” i „Stosowanie u określonych grup populacji”].

Leki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, wowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy, w szczególności prednizolon, dexametazon.

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: tadalafil.

Immunosupresanty: cyklosporyna, ewerolimus, tarkolimus, sirolimus.

Leki tarczycy: lewotyroksyna. Przewiduje się, że karbamazepina sprzyja wydaleniu hormonów tarczycy i zwiększa zapotrzebowanie na nie u pacjentów z hipotyreozą. Dlatego należy sprawdzić funkcję tarczycy u pacjentów leczonych terapią zastępczą, zarówno na początku, jak i na końcu leczenia lekiem Mezakar®.

W razie potrzeby dawkę hormonów tarczycy należy dostosować. Funkcja tarczycy może się zmieniać, w szczególności przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych (np. fenylobutyrazolu).

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestageny (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji); buprenofina, gestrynon, tybolon, toremifenu, mienseryna, sertalina.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozpatrzenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (nawet przy terapeutycznych stężeniach we krwi w przypadku ostatniej kombinacji). Dlatego należy dokładnie monitorować objawy kliniczne. Od zakończenia poprzedniego leczenia neuroleptykami powinno minąć co najmniej 8 tygodni. Należy również unikać jednoczesnego leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia takich objawów neurotoksycznych jak niestabilny chód, ataksja, poziomy nystagmus, nasilone refleksy mięśniowe proprioceptywne, skurcze mięśni (fascykulacje).

Zgodnie z opublikowanymi danymi, dodanie karbamazepiny do aktualnej terapii neuroleptykami może zwiększać ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu Stevensa-Johnsona.

Terapia skojarzona lekiem Mezakar® i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie nierozkurczających leków rozkurczających mięśnie (np. pankuronium). Może być konieczne zwiększenie dawek tych leków, a pacjenci wymagają dokładnego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwane zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może zmniejszać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się unikanie spożywania alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi o działaniu bezpośrednim (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżenia stężenia doustnych leków przeciwkrzepliwych o działaniu bezpośrednim we krwi i tym samym do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli wspólne stosowanie jest konieczne, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu pod kątem wystąpienia objawów zakrzepicy.

Przeciwwskazana interakcja.

Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie zbliżona do trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, lek Mezakar® jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO); przed rozpoczęciem jego stosowania należy przerwać przyjmowanie inhibitora MAO (co najmniej 2 tygodnie lub wcześniej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna).

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może dawać fałszywie pozytywny wynik analizy HPLC (wysokowydajnej chromatografii cieczowej) w celu oznaczenia stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie pozytywny wynik immunologicznego testu fluorescencyjnej polarizacji w celu oznaczenia stężenia trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne.

Mezakar® należy przyjmować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wcześniejszymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki, z zaburzeniami metabolizmu sodu oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii lekiem Mezakar®.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Mezakar® wykazuje łagodne działanie antycholinergicze, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałgowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym nasileniu ukrytych psychóz, a w przypadku pacjentów w wieku starszym – o możliwym nasileniu dezorientacji i pobudzenia lękowego.

Preparat zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów epileptycznych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne.

Zastosowanie leku wiąże się z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże z uwagi na niezwykle niską częstość występowania tych stanów trudno ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku Mezakar®. Ogólne ryzyko u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii, wynosi 4,7 osoby/1000000 rocznie dla rozwoju agranulocytozy i 2 osoby/1000000 rocznie – dla rozwoju anemii aplastycznej.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak gorączka, zapalenie gardła, infekcja pachwinowa, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plamica punktowa lub plamica krwotoczna, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacznie spadnie w trakcie terapii, stan pacjenta należy dokładnie monitorować, konieczne jest regularne wykonywanie ogólnego badania krwi. Leczenie lekiem Mezakar® należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym leukopenia, np. gorączce lub bólowi gardła. Stosowanie leku Mezakar® należy przerwać przy wystąpieniu objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Okresowo lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek w związku z przyjmowaniem leku Mezakar®. Jednakże w większości przypadków potwierdzono ich tymczasowy charakter i nie świadczą one o rozwoju anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w jej trakcie należy wykonywać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów, poziomu hemoglobiny i stężenia żelaza w surowicy krwi).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), przy stosowaniu leku Mezakar® występują bardzo rzadko. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN odnotowuje się w pierwszych kilku miesiącach leczenia lekiem Mezakar®. Według szacunków, te reakcje dermatologiczne występują u 1–6 na 10000 nowych pacjentów w krajach z populacją głównie rasy europejskiej. Jednakże u pacjentów niektórych krajów Azji ryzyko może wzrosnąć około 10-krotnie. W przypadku rozwoju objawów wskazujących na ciężkie reakcje dermatologiczne (np. ZSJ, zespół Lyella/TEN), przyjmowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie alternatywne.

Farmakogenomika.

Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na reakcje niepożądane związane z układem immunologicznym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Rozpowszechnienie tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2 do 12% u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han i wynosi około 8% u pacjentów z Tajlandii. Większa liczba doniesień o rozwoju ZSJ (rzadziej niż bardzo rzadko) charakteryzuje niektóre kraje Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie u populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji. Rozpowszechnienie do 2% i 6% odpowiednio odnotowano w Korei i Indiach. Rozpowszechnienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie u ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki i ludności latynoamerykańskiej (< 1%).

Rozpowszechnienie allelu podane w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tzw. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozpowszechnienie allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozpowszechnienie allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grup ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie lekiem Mezakar® nie powinno być rozpoczynane, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma innych opcji terapeutycznych. Przy ocenie ryzyka należy pamiętać, że allel HLA-B*1502 jest również czynnikiem ryzyka dla innych leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i uzyskali negatywny wynik w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje są możliwe.

Ustalono, że wykrywanie pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 i rezygnacja z zastosowania karbamazepiny u tych pacjentów z grupy etnicznej Han zmniejsza częstość przypadków ZSJ/TEN spowodowanych karbamazepiną.

Na dzień dzisiejszy z powodu braku danych nie wiadomo dokładnie, czy wszyscy ludzie pochodzenia południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich, którzy otrzymują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN. Należy więc unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN, pacjentom, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych pacjentów narodowości, u których niski jest współczynnik allelu (HLA)-B*1502. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u pacjentów, którzy już otrzymują Mezakar®, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy terapii, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego, ponieważ u wielu nosicieli HLA-B*1502 nie występuje ZSJ/TEN, podczas gdy u innych pacjentów bez czynników ryzyka genetycznych ZSJ/TEN może się rozwijać z innych przyczyn. Sytuacja jest podobna dla nosicieli allelu HLA-A*3101, którzy otrzymują leczenie lekiem Mezakar®. U tych pacjentów niekoniecznie występuje ZSJ/TEN, DRESS, AGEP lub wysypka makulopapularna. Jednakże u pacjentów bez allelu HLA-A*3101 ciężkie reakcje niepożądane ze strony skóry mogą wystąpić z innych przyczyn. Dotychczas nie przeprowadzono badań, które określiłyby, w jakim stopniu inne czynniki (takie jak dawki, przestrzeganie reżimu, leki współistniejące i choroby współistniejące) sprzyjają rozwojowi wskazanych ciężkich reakcji dermatologicznych.

U pacjentów rasy europejskiej związek między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem ZSJ nie istnieje.

Związek z HLA-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak ZSJ, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulacja (AGEP), wysypka makulopapularna. Jeśli analiza wykaże obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku Mezakar®.

Dane analizy retrospektywnej u pacjentów japońskich i mieszkańców północnej Europy wykazały związek między ciężkimi uszkodzeniami skóry (zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulacja i wysypka makulopapularna) u nosicieli allelu HLA-A*3101 genu ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) a stosowaniem karbamazepiny.

Rozpowszechnienie tego allelu może się różnić w różnych grupach etnicznych: około 2–5% w populacji Europy, około 10% – u Japończyków. Rozpowszechnienie allelu jest mniejsze niż 5% w populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Dla populacji Europy Zachodniej rozpowszechnienie allelu HLA-A*3101 szacuje się na około 6,7% w zależności od regionu geograficznego. Wyjątki stanowią od 5% do 12%. Rozpowszechnienie większe niż 15% stwierdzono w niektórych grupach etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennych mieszkańców Ameryki Północnej (plemiona Navajo i Sioux, w Meksyku – Seri z Sanora), południowej Indii (Tamil Nadu).

Rozpowszechnienie allelu, podane w tym dokumencie, oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tzn. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozpowszechnienie allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż rozpowszechnienie allelu.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® możliwym nosicielom allelu HLA-A*3101 (np. pacjentom japońskim, osobom pochodzenia europejskiego, rdzennym mieszkańcom Ameryki, Latynosłowianom, ludności południowej Indii i Arabom) zaleca się odpowiednie badania przesiewowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie leku u nosicieli tego allelu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają możliwe ryzyko. Badania przesiewowe w kierunku allelu HLA-A*3101 zazwyczaj nie są wymagane u pacjentów, którzy otrzymywali już Mezakar® przez dłuższy okres, ponieważ ZSJ/TEN, AGEP, DRESS i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego klinicznego nadzoru i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie reżimu terapii, leczenie współistniejące, odgrywają rolę w powstawaniu ciężkich skórnych reakcji niepożądanych. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skóry nie zostały zbadane.

Inne reakcje dermatologiczne.

Możliwy jest również rozwój przemijających i niegroźnych dla zdrowia lekkich reakcji dermatologicznych, np. izolowanej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od lekkich przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku nasilenia się reakcji.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednakże nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Hiperalergia. Mezakar® może sprowokować rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym wysypki lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artralgią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem zaniku przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikiem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą występować w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, jelito grube).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że u około 25–30% takich pacjentów może również wystąpić reakcja nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Przy stosowaniu karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoina, primidon, fenylobarbital) możliwe jest rozwinięcie się nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, przy wystąpieniu objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać.

Napady. Ponieważ karbamazepina może wywoływać lub nasilać absansy, Mezakar® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami mieszanymi, obejmującymi absansy (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstotliwości napadów jest możliwe podczas przejścia z doustnych form leku na supozitory.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem konieczne jest ocenienie funkcji wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w wieku starszym. W przypadku zaostrzenia zaburzeń funkcji wątroby lub w przypadku aktywnej fazy choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie leczenia.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym ze zmniejszonym stężeniem sodu, lub u pacjentów z leczeniem współistniejącym lekami obniżającymi stężenie sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć stężenie sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów w wieku starszym. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreoz. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym może być konieczne zwiększenie dawki leczenia zastępczego hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki leczenia hormonalnego zastępczego.

Efekty antycholinergicze. Mezakar® wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałgowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym nasileniu ukrytej psychozy oraz u pacjentów w wieku starszym – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Metaanaliza danych z badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają wzrostu ryzyka myśli i zachowań samobójczych przy stosowaniu karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, rozpocząć odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych.

Ciąża. Przyjmowanie karbamazepiny w czasie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych. W leczeniu epilepsji w czasie ciąży karbamazepinę należy przyjmować tylko w przypadku, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. W wskazaniach psychiatrycznych i bólu neuropatycznym karbamazepiny nie należy stosować, dla takich pacjentów należy zastąpić leczenie karbamazepiną metodami leczenia alternatywnymi.

Kobietom w ciąży i kobietom planującym ciążę należy odpowiednio skonsultować potencjalne ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka.

Kobiety planujące ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia karbamazepiną przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina może szkodzić płodowi przy stosowaniu przez kobietę w ciąży. Rejestry ciąż i dane epidemiologiczne wskazują na potencjalny związek między prenatalnym wpływem karbamazepiny a ryzykiem poważnych wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych, w tym wad rurki nerwowej i wad rozwojowych innych układów organizmu [np. wady czaszki i twarzy oraz wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)]. W badaniach na zwierzętach stosowanie karbamazepiny w dawkach klinicznie istotnych w czasie ciąży prowadziło do toksyczności dla rozwoju płodu, w tym do zwiększenia liczby przypadków wad rozwojowych płodu.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną kobietom w wieku płodnym należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia.

Z powodu indukcji enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia efektu terapeutycznego środków hormonalnych antykoncepcyjnych,

dlatego kobietom w wieku płodnym należy skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się z lekarzem, gdy tylko planują ciążę, aby omówić przejście na leczenie alternatywne przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy poradzić, aby natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub uważają, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Efekty endokrynologiczne. Z powodu indukcji enzymów wątrobowych Mezakar® może być przyczyną obniżenia efektu terapeutycznego leków estrogenowych i/lub progesteronowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających lub wydzielania krwistego. Pacjentki, które przyjmują Mezakar® i dla których konieczna jest antykoncepcja hormonalna, powinny przyjmować preparat zawierający co najmniej 50 µg estrogenów, lub należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych skutecznych i niezawodnych metod antykoncepcji niehormonalnych w trakcie leczenia Mezakarem®.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstotliwości napadów, sprawdzeniu przestrzegania reżimu przez pacjenta, w czasie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku Mezakar® może sprowokować napady. W razie konieczności nagłego odstawienia terapii lekiem pacjentów z epilepsją przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy realizować na tle terapii odpowiednim lekiem.

Zmniejszenie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może sprowokować napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie konieczności natychmiastowego odstawienia leku pacjentom z epilepsją przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy realizować na tle terapii odpowiednimi lekami (np. diazepamem dożylnie, doodbytniczo lub fenytoiną dożylnie).

Upadki. Leczenie lekiem Mezakar® wiąże się z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Reakcje niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, odpowiednio, złamaniom lub innym urazom. U pacjentów z chorobami, stanami lub przy stosowaniu leków, które nasilają te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków przy długotrwałym leczeniu lekiem Mezakar®.

W trakcie leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać oddziaływania silnego światła słonecznego ze względu na ryzyko fotosensybilizacji.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny w leczeniu zaburzenia dwubiegunowego i bólu w nerwie trójdzielnym nie zostały ustalone u pacjentów w wieku dziecięcym.

Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u pacjentów w wieku dziecięcym w leczeniu napadów padaczkowych częściowych, napadów toniczno-klonicznych ogólnych i napadów padaczkowych mieszanych (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, które przyjmują terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielić porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i z leczenia przeciwpadaczkowego.

Należy unikać nagłego przerwania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu epilepsji w czasie ciąży preferowana jest monoterapia, ponieważ terapia z użyciem kilku LPP może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych.

Ryzyko związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Prenatalny wpływ karbamazepiny może zwiększać ryzyko wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstotliwością poważnych wad rozwojowych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, której częstość wynosi 2–3%. Opisywano takie wady rozwojowe, jak wady rurki nerwowej płodu, wady czaszki i twarzy, takie jak warga i/lub przepuklina podniebienia, wady sercowo-naczyniowe, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie obejmujące różne układy organizmu płodu, u matki, która stosowała karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczną opiekę prenatalną w kierunku tych wad rozwojowych. Opisywano zaburzenia rozwoju nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z epilepsją, które w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP. Badania związane z ryzykiem rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży otrzymywały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli na podstawie starannej oceny korzyści/ryzyka i alternatywna opcja leczenia nie jest odpowiednia, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny oraz zaleca się monitorowanie stężenia we krwi. Stężenie we krwi można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 µg/ml przy jednoczesnym utrzymaniu kontroli nad napadami.

Dane wskazują, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają stężenie folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości wad wrodzonych u dziecka u matki z epilepsją. Przed i w trakcie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka, zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, należy podjąć wszystkie możliwe środki, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć opcje alternatywne.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść/ryzyko przewyższa alternatywne opcje leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu przy przyjmowaniu karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Z powodu indukcji enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia efektu terapeutycznego środków hormonalnych antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wewnątrzmaczny) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Noworodki. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków zaleca się podawanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są pojedyncze przypadki napadów i/lub zahamowania oddychania u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Karmienie piersią. W badaniach na szczurach obserwowano skutki niepożądane u potomstwa samic, którym podawano karbamazepinę. Karbamazepina przenika do mleka matki (25–60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległej możliwości wystąpienia skutków niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie ważyć. Korzyści karmienia piersią zazwyczaj przeważają nad ryzykiem wystąpienia skutków niepożądanych. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli dziecko źle przybiera na wadze, jest nadmiernie senne lub u niego występują reakcje alergiczne na skórze. U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę prenatalnie lub z mlekiem matki, opisywano przypadki zapalenia dróg żółciowych typu cholestazowego, w związku z czym należy prowadzić obserwację takich dzieci w celu diagnozy skutków niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Matki, które przyjmują lek Mezakar®, mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Plodność.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchylenia od normy parametrów spermatogenezy. Jednakże związek przyczynowy tych zaburzeń z karbamazepiną nie został jeszcze ustalony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Zdolność pacjenta przyjmującego lek Mezakar® do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być obniżona zarówno z powodu napadów spowodowanych chorobą, jak i z powodu skutków niepożądanych wynikających ze stosowania karbamazepiny, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Mezakar® należy przyjmować doustnie; zazwyczaj dobową dawkę leku należy podzielić na dwa lub trzy przyjęcia. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub w odstępach między posiłkami, łącznie z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 z powodu pochodzenia, powinni – jeśli to możliwe – poddać się badaniu w celu wykrycia tego allelu, ponieważ w takim przypadku może dojść do wywołania ciężkich działań niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Epilepsja

Leczenie należy rozpocząć od zastosowania niskiej dawki dobowej z stopniowym zwiększaniem dawki leku, którą należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta.

W celu doboru optymalnej dawki leku może okazać się przydatne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi oraz skuteczności leczenia.

Doświadczenie pokazuje, że stężenia terapeutyczne karbamazepiny zawierają się w zakresie 4–12 μg/ml.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100–200 mg 1–2 razy na dobę. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dobowa wynosi 400 mg dwa lub trzy razy dziennie (co odpowiada 800–1200 mg). Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki leku Mezakar®, dochodzącej do 1600 mg lub nawet 2000 mg na dobę, jednak należy unikać tak wysokich dawek ze względu na większą częstość działań niepożądanych.

Pacjenci w wieku podeszłym: u pacjentów w wieku podeszłym dawkę leku Mezakar® należy dobrać ostrożnie ze względu na możliwość interakcji lekowych. Zalecana dawka początkowa to 100 mg dwa razy dziennie.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg/dobę; dawkę należy zwiększać stopniowo, co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10–20 mg/kg masy ciała na dobę (podzielona na kilka dawek).

Dzieci od 15. roku życia powinny przyjmować dawkę taką samą jak dorośli.

Jeśli jest to możliwe, Mezakar® powinien być stosowany jako monoterapia, jednak w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami zaleca się stopniowe zwiększanie dawki karbamazepiny w ten sam sposób.

W przypadku stosowania leku Mezakar® dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej dawkę karbamazepiny należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego(-ych) leku(-ów) przeciwpadaczkowego(-ych) lub w razie potrzeby dostosowując ją.

Ostre stany maniakalne i terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii utrzymującej w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie dawki małymi dawkami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy

Średnia dawka – 200 mg 3–4 razy na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do 400 mg 3 razy na dobę (1200 mg/dobę)). Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy leczenie. W ciężkich przejawach zespołu abstynencyjnego alkoholowego leczenie należy rozpocząć kombinacją leku Mezakar® z lekami uspokajająco-senno-dajnymi (np. z kloremiazolem, chlorodiazepoksydem), przestrzegając powyższych wskazówek dotyczących dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenia lekiem Mezakar® można kontynuować leczenie jako monoterapię.

Neuralgia idiopatyczna nerwu trójdzielnego i neuralgia nerwu trójdzielnego w stwardnieniu rozsianym (typowa i nietypowa). Idiopatyczna neuralgia nerwu językowo-gardłowego

Początkowa dawka leku Mezakar® wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg 2 razy na dobę u pacjentów starszych). Dawkę powoli zwiększa się aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy na dobę). U większości pacjentów dawka karbamazepiny 200 mg 3 lub 4 razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dawka dobową karbamazepiny 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę stopniowo zmniejsza się do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka to 1200 mg/ dobę. Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy leczenie.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Tabletki Mezakar® mogą być stosowane u dzieci od 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także reakcje niepożądane wymienione w punkcie „Reakcje niepożądane”.

Ośrodkowy układ nerwowy: depresja funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niejasna mowa, dysartria, kścienie, ataksja, dyskinezja, nadrefleksja (początkowo), podrefleksja (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, czasem – nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, zmniejszona ruchliwość jelita grubego.

Układ kostno-mięśniowy: donoszono o pojedynczych przypadkach rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynu; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwasica metaboliczna, hiperglikemia, wzrost frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie ma specyficznego antydota. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Przeprowadza się opróżnienie żołądka, przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego. Późne opróżnienie żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji.

Stosuje się leczenie objawowe wspierające w warunkach oddziału intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne wskazówki. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenylobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (intoksycji wodnej) – ograniczenie podawania płynów, powolne i ostrożne dożylne wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia przy przedawkowaniu karbamazepiny. Donoszono o nieskuteczności wymuszonego moczowania i dializy otrzewnowej.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od jego początku, co spowodowane jest opóźnionym wchłanianiem leku.

Działania niepożądane.

Na początku leczenia lekiem Mezakar® lub przy stosowaniu zbyt dużej dawki początkowej karbamazepiny, a także w trakcie leczenia pacjentów w wieku podeszłym, często lub niekiedy występują pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie, podwójne widzenie), ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty) lub alergiczne reakcje skórne.

Działania niepożądane zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Wystąpienie działań niepożądanych ze strony OUN może być skutkiem względnego przedawkowania leku lub istotnych wahań stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dawki dobowej leku na mniejsze dawki (np. na 3–4 dawki).

Działania niepożądane występowały z następującą częstością: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia (11%), trwała w 2% przypadków; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; bardzo rzadko – leukocytoza, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopenia, anemia, anemia megaloblastyczna, ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko – wieloorganowa nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniak; bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią oraz zmienionymi wynikami czynności wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), występujące w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, jelita grubego); bardzo rzadko – zapalenie opon mózgowych bezobjawowe z mioklonusem i obwodową eozynofilią; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogammaglobulinemia.

Ze strony układu endokrynnego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolalności osocza w wyniku działania przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach prowadzi do hiperhydratacji towarzyszonej osłabieniem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją, zaburzeniami neurologicznymi, drgawkami, dezorientacją, pogorszeniem percepcji, zaburzeniami wzroku lub encefalopatią (zespół niedwyrównania wydzielania hormonu antydiuretycznego, SIADH); bardzo rzadko – podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie towarzyszące takim objawom jak galaktofleja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholokalcyferolu we krwi), prowadzące do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Ze strony metabolizmu i zaburzeń odżywiania: rzadko – niedobór folianów, zmniejszenie apetytu; bardzo rzadko – ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry); nieznane – hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, niepokój psychiczny, dezorientacja; bardzo rzadko – aktywacja psychozy.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy (10–50%), ataksja (u dzieci – 10,4%, u dorosłych – 50%), senność, osłabienie; często – ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazany wzrok); niekiedy – nietypowe mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tik), korea; rzadko – dyskinezja orofacjalna, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. niezrozumiała mowa lub niezrozumiała mowa), choremia, neuropatia obwodowa, parestezje, osłabienie mięśni i porażenie; bardzo rzadko – zaburzenia wrażliwości smakowej, złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), zapalenie opon mózgowych bezobjawowe z mioklonią i obwodową eozynofilią, dysgeuzja.

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia akomodacji (np. zamazany wzrok); bardzo rzadko – mętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałowe.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: bardzo rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższona wrażliwość słuchowa, obniżona wrażliwość słuchowa, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca i naczyń: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko – bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps cyrkulacyjny, niewydolność serca, zaostrzenie choroby niedokrwotnej serca, zatorowość (np. zatorowość płucna), zapalenie żył z zakrzepem, zapalenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo rzadko – reakcje nadwrażliwościowe ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Ze strony układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty (obie 8%); często – suchość w ustach; niekiedy – biegunka lub zaparcie; rzadko – ból brzucha; bardzo rzadko – zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często – podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (w wyniku indukcji enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi; niekiedy – podwyższenie stężenia transaminaz; rzadko – zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko – zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – alergiczne zapalenie skóry, swędzenie, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; niekiedy – zapalenie skóry egfoliatywne, erytrodermia; rzadko – toczeń rumieniowaty układowy, swędzenie; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszane z częstotliwością „rzadko”), toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy i rumień węzłowy, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, intensywne wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: rzadko – osłabienie mięśni, bardzo rzadko – bóle stawów, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholokalcyferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy).

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – zapalenie nerek i kanalików, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższone stężenie mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erektilna, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zarejestrowano bardzo rzadkie doniesienia o zaburzeniach płodności u mężczyzn i/lub zaburzeniach spermatogenezy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często – podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi; niekiedy – zwiększenie stężenia transaminaz; bardzo rzadko – zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałowego, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi (w tym zwiększenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów), zwiększenie poziomu trójglicerydów we krwi, zmiany wyników czynności tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (wolnej tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trijodotyroniny (T3)) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie poziomu prolaktyny we krwi, hipogammaglobulinemia.

Działania niepożądane na podstawie doniesień spontanicznych (częstość nieznana).

Informacje o poniższych działaniach niepożądanych uzyskano w okresie po rejestracji leku na podstawie doniesień spontanicznych i publikacji. Ponieważ doniesienia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i wiarygodnej oceny częstości występowania działań niepożądanych, dlatego częstość tych działań sklasyfikowano jako „nieznana”.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki człowieka typu VI.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: niedostateczność szpiku kostnego.

Ze strony układu nerwowego: osłabienie, działanie sedytywne, pogorszenie pamięci.

Ze strony układu pokarmowego: zapalenie jelita grubego.

Ze strony układu immunologicznego: lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: ostra ogólna wypryskowa pustulacja (AGEP), keratoza likenowida, onychomadeza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: złamania.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: obniżenie gęstości mineralnej kości.

Donoszenie o działaniach niepożądanych

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

**Okres ważności. ** 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HЕALTHCARE PVT LTD/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Miejsce produkcji i adres działalności.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

INSTRUKCJA

do stosowania leku w medycynie

MEZACAR®

(MEZACAR®)

Skład:

substancja czynna: carbamazepin;

1 tabletka zawiera carbamazepinu 200 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, hipromeloza E5, sodowa só crosskarboksymetylowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z postrzępioną linią łamania z jednej strony i oznaczeniem tłoczonym „K” – z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako środek przeciwdrgawkowy, lek przeciwpadaczkowy Mezakar® jest skuteczny w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, napadach toniczno-klonicznych ogólnych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów.

W badaniach klinicznych stosowanie karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z padaczką (szczególnie u dzieci i nastolatków) wykazywało działanie psychotropowe, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem drażliwości i agresywności.

Jako środek neurotroopowy karbamazepina jest skuteczna w niektórych chorobach neurologicznych. Na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku neuralgii trójdzielnej idiopatycznej i wtórnej. Ponadto karbamazepina jest stosowana w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg podatności na drgawki (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu.

Wykazano, że jako środek psychotropowy karbamazepina jest skuteczna w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu ze środkami neuroleptycznymi, antydepresantami lub lekami litu).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po przyjęciu tabletek karbamazepina wchłania się niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym przyjęciu zwykłej tabletki maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach.

Biodostępność różnych postaci leczniczych karbamazepiny do doustnego przyjmowania, jak wykazano, mieści się w granicach 85–100%.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Przy zastosowaniu do 300 mg karbamazepiny około 75% przyjętej dawki dociera do krążenia ogólnego w ciągu 6 godzin. Dlatego maksymalna zalecana dawka dobową dla tej postaci leczniczej wynosi 250 mg cztery razy dziennie.

Stężenia w osoczu krwi. Nie stwierdza się klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po zastosowaniu różnych postaci leczniczych leku do przyjmowania doustnego. Po jednorazowym doustnym przyjęciu tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej osiąga około 4,5 μg/ml.

Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w wartościach stężeń równowagowych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) wynoszą prawie 30% w porównaniu ze stężeniami karbamazepiny.

Stężenie równowagowe leku w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości trwania leczenia.

Rozkład. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy założeniu pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg.

Metabolizm. Karbamazepina metabolizowana jest w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa oraz jej koniugat z kwasem glukuronowym. W pierwszym etapie zachodzi utlenienie do karbamazepiny-10,11-epoksydu, głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 3A4. Uważa się, że ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza odpowiada za tworzenie farmakologicznie aktywnego karbamazepiny-10,11-epoksydu, który niemal całkowicie przekształca się w pochodną 10,11-transdiolową oraz jej glukuronidy. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoyloakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywa się w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne istotne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych monohydroksylowych pochodnych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylofosfo-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Karbamazepina indukuje własny metabolizm.

Wydalanie. Po jednorazowym doustnym przyjęciu leku średni okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym przyjmowaniu leku – średnio 16–24 godziny (w wyniku autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby) w zależności od długości trwania leczenia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoina, fenobarbital) okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu z osocza krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie, około 1% – w formie farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu oraz około 30% – w formie karbamazepiny-10,11-transdiolu i innych nieaktywnych metabolitów.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych wskazujących na to, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku (w porównaniu z dorosłymi młodymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną uogólnieniem lub bez;
  • napady uogólnione toniczno-kloniczne;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.
  • Mezakar® można stosować zarówno w monoterapii, jak i w ramach terapii skojarzonej.
  • Karbamazepina zazwyczaj nie jest skuteczna w przypadku absensów (łagodna forma napadu padaczkowego) i napadów mioklonicznych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• Ostry stan maniakalny; terapia wspomagająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania nasileniom lub złagodzenia objawów klinicznych nasilenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Neuropatia nerwu trójdzielnego idiopatyczna i neuropatia nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowa i nietypowa).
• Neuropatia nerwu językowo-gardłowego idiopatyczna.

Przeciwwskazania.

Mezakar® jest przeciwwskazany:

• u chorych z potwierdzoną nadwrażliwością na karbamazepinę, okskarbazepinę lub leki podobne pod względem chemicznym (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne) lub na którykolwiek inny składnik preparatu;
• w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego;
• u chorych z wcześniejszym stwierdzeniem zahamowania szpiku kostnego;
• u chorych z porfirią w wywiadzie (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry);
• w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksydohydrolazy z karbamazepiną może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Dlatego należy odpowiednio dostosować dawkę leku Mezakar® oraz monitorować jego stężenie we krwi. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w osoczu i zmniejszenia efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie stosowania induktora CYP3A4 może zmniejszać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi. W związku z tym może być konieczna korekta dawki leku Mezakar®.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych fazy I i fazy II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków we krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-trans-diolu z 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy (np. kwasu walproinowego) może prowadzić do wzrostu stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny we krwi.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi o działaniu bezpośrednim (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżenia stężenia tych leków przeciwkrzepliwych we krwi i w ten sposób do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu pod kątem wystąpienia objawów zakrzepicy.

Leki mogące zwiększać stężenie karbamazepiny we krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować jego stężenie we krwi podczas jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klaritromycyna, cyprofloksacyna).

Leki przeciwdepresyjne: dezypromina, fluoksetyna, fluwoksynamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wloksazyna.

Leki przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryn.

Leki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flukenazol, worykonazol). Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Środki przeciwgrzybicze: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loksapina, kwekapina.

Leki przeciwbólowe: izoniasyd.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Leki na choroby układu sercowo-naczyniowego: dyltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego: cyklotydyna, omeprazol.

Miorelaksanty: oksybutynina, dantrolen.

Leki przeciwagregacyjne: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niktynamid (u dorosłych, tylko w dużych dawkach).

Leki mogące zwiększać stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi może prowadzić do rozwoju działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować i/lub monitorować stężenie karbamazepiny we krwi, jeśli Mezakar® jest stosowany jednocześnie z takimi lekami jak loksapina, kwekapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamyd i walpromid, brirawacytamyd.

Leki mogące obniżać stężenie karbamazepiny we krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku Mezakar® przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwpadaczkowe: felbamid, metsuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i stężeń podterapeutycznych karbamazepiny, zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na jego temat są sprzeczne).

Leki przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Leki przeciwbólowe: ryfampicyna.

Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina, aminofilina.

Leki dermatologiczne: izotretynoina.

Interakcje z innymi substancjami: preparaty ziołowe zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum).

Meflochin może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwpadaczkowego działania karbamazepiny. Dlatego dawkę leku Mezakar® należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny i 10,11-epoksydu karbamazepiny; należy monitorować stężenie karbamazepiny we krwi.

Wpływ leku Mezakar® na stężenie współcześnie stosowanych leków we krwi.

Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków we krwi i zmniejszać lub niwelować ich efekty. Może być konieczna korekta dawkowania poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Leki przeciwkrzepliwe: doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban).

Leki przeciwdepresyjne: bupropion (karbamazepina może obniżać stężenie bupropionu we krwi i zwiększać stężenie jego metabolitu hydroksybupropionu, co zmniejsza skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo bupropionu), cytalopram, mianseryna, nefazodon, serytralina, trazodon, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozaprymina). Przeciwwskazane jest stosowanie leku Mezakar® w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO). Stosowanie inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® (a jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna – nawet wcześniej).

Leki przeciwwymiotne: aperpitan.

Leki przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksydymid, felbamid, lamotrydżyna, eslikarbazepina, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramata, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny oraz pojedyncze przypadki wzrostu stężenia mefenytoiny we krwi. Aby uniknąć zatrucia fenytoiną i wystąpienia stężeń podterapeutycznych karbamazepiny, zalecane stężenie fenytoiny we krwi nie powinno przekraczać 13 μg/ml przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną. Istnieją pojedyncze doniesienia o wzroście stężenia mefenytoiny we krwi podczas przyjmowania karbamazepiny, co w rzadkich przypadkach prowadziło do dezorientacji i nawet do śpiączki.

Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, ketonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Leki przeciwpasożytnicze: prazikwantel, albendazol.

Leki przeciwnowotworowe: imatydynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Leki neuroleptyczne: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwekapina, rysperydon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy do leczenia HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Środki przeciwlękowe: alprazolam, midazolam.

Leki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina.

Antykoncepcja hormonalna (substraty CYP3A4):

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4. Karbamazepina może nasilać metabolizm niektórych antykoncepcji hormonalnych (poprzez indukcję CYP3A4), takich jak doustne i podskórne implantowane środki antykoncepcyjne, co prowadzi do znacznie niższych stężeń hormonów we krwi. Może to prowadzić do niepowodzenia antykoncepcji lub krwawienia przebijającego. Należy rozważyć alternatywy dla doustnych i podskórnych implantowanych środków antykoncepcyjnych, na które istotnie wpływa indukcja CYP3A4; lub rozważyć alternatywy dla leku karbamazepiny [patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Stosowanie u określonych grup populacji”].

Leki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy, w szczególności prednizolon, dexametazon.

Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektylnej: tadalafil.

Immunosupresanty: cyklosporyna, ewerolimus, tachrolimus, sirolimus.

Leki tarczycy: lewotyroksyna. Przewiduje się, że karbamazepina sprzyja wydalaniu hormonów tarczycy i zwiększa zapotrzebowanie na nie u pacjentów z hipotyreozą. Dlatego należy sprawdzić funkcję tarczycy u pacjentów otrzymujących terapię zastępczą, zarówno na początku, jak i na końcu leczenia lekiem Mezakar®.

W razie potrzeby dawkę hormonów tarczycy należy dostosować. Funkcja tarczycy może się zmieniać, w szczególności w przypadku jednoczesnego stosowania karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych (np. fenobarbitalu).

Interakcje z innymi lekami: preparaty zawierające estrogeny i/lub progesteron (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji); buprenorfina, gestrynon, tybolon, toremifen, mianseryna, serytralina.

Połączenia leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyrasetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniasydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniasydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i leków neuroleptycznych (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (nawet przy stężeniach terapeutycznych we krwi). Dlatego należy dokładnie monitorować objawy kliniczne. Od zakończenia poprzedniego leczenia neuroleptykami powinno minąć co najmniej 8 tygodni. Należy również unikać jednoczesnego leczenia. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia takich objawów neurotoksycznych jak niestabilny chód, ataksja, poziome drżenie gałek ocznych (nystagmus), nasilone refleksy mięśniowe proprioceptywne, skurcze mięśni (fascylacje).

Zgodnie z opublikowanymi danymi, dodanie karbamazepiny do aktualnej terapii lekami neuroleptycznymi może zwiększać ryzyko zespołu złośliwego neuroleptycznego lub zespołu Stevensa–Johnsona.

Terapia skojarzona lekiem Mezakar® i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może antagonizować działanie mięśniowych leków rozkurczowych niepolarizujących (np. pankuronium). Może być konieczna zwiększenie dawek tych leków, a pacjenci wymagają dokładnego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwano zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może zmniejszać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się unikanie spożycia alkoholu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi o działaniu bezpośrednim (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban, edoksaban) może prowadzić do obniżenia stężenia tych leków przeciwkrzepliwych we krwi i w ten sposób do zwiększenia ryzyka zakrzepicy. Dlatego, jeśli konieczne jest skojarzone stosowanie, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu monitorowaniu pod kątem wystąpienia objawów zakrzepicy.

Przeciwwskazana interakcja.

Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie zbliżona do trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, lek Mezakar® jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO); przed rozpoczęciem jego stosowania należy przerwać przyjmowanie inhibitora MAO (co najmniej 2 tygodnie lub wcześniej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna).

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może powodować fałszywie dodatni wynik analizy HPLC (wysokosprawną chromatografię cieczową) w celu oznaczenia stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą powodować fałszywie dodatni wynik immunologicznej analizy fluorescencyjnej polaryzacyjnej w celu oznaczenia stężenia trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Ogólne.

Mezakar® należy przyjmować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wywiadem hematologicznych działań niepożądanych na inne leki, z zaburzeniami metabolizmu sodu oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii lekiem Mezakar®.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Mezakar® wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym wywołaniu ukrytych psychoz, a u pacjentów w podeszłym wieku – o możliwym wywołaniu dezorientacji i pobudzenia lękowego.

Lek zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów może wystąpić u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne.

Zażywanie leku wiąże się z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na bardzo niską częstość występowania tych stanów trudno jest ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku Mezakar®. Ogólne ryzyko u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii, wynosi 4,7 przypadków/1 000 000 rocznie w przypadku agranulocytozy i 2 przypadki/1 000 000 rocznie – w przypadku anemii aplastycznej.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak gorączka, zapalenie gardła, infekcja pachwinowa, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plamica punktowa lub plamica krwotoczna, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacznie spadnie w trakcie terapii, stan pacjenta należy dokładnie monitorować, należy wykonywać regularne ogólne badanie krwi pacjenta. Leczenie lekiem Mezakar® należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym (np. gorączka lub ból gardła) leukopenia. Stosowanie leku Mezakar® należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Okazjonalnie lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek we krwi w związku z przyjmowaniem leku Mezakar®. Jednakże w większości przypadków potwierdzono ich tymczasowy charakter i nie świadczą one o rozwoju anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w jej trakcie należy wykonywać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia hemoglobiny oraz oznaczenie stężenia żelaza w surowicy krwi).

Poważne reakcje dermatologiczne. Poważne reakcje dermatologiczne, w tym toksyczne martwicze zapalenie nabłonka (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), przy stosowaniu leku Mezakar® występują bardzo rzadko. Pacjenci z poważnymi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN odnotowuje się w pierwszych kilku miesiącach leczenia lekiem Mezakar®. Według szacunków, te reakcje dermatologiczne występują u 1–6 na 10 000 nowych pacjentów w krajach z populacją głównie rasy europejskiej. Jednakże u pacjentów z niektórych krajów Azji ryzyko może wzrosnąć około 10-krotnie. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na poważne reakcje dermatologiczne (np. ZSJ, zespół Lyella/TEN), przyjmowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać i zastosować terapię alternatywną.

Farmakogenomika.

Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na wystąpienie działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Częstość występowania tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2 do 12% u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han i wynosi około 8% u pacjentów z Tajlandii. Większa częstość doniesień o rozwoju ZSJ (rzadziej niż bardzo rzadko) charakteryzuje niektóre kraje Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie u populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji. Częstość występowania do 2% i 6% odpowiednio odnotowano w Korei i Indiach. Częstość występowania allelu (HLA)-B*1502 jest nieznaczna u ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki i populacji latynoamerykańskiej (< 1%).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (czyli „częstotliwość nosicielstwa”), jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących do grupy ryzyka genetycznego, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie lekiem Mezakar® nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapii. Przy ocenie ryzyka należy pamiętać, że allel HLA-B*1502 jest również czynnikiem ryzyka dla innych leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i uzyskali wynik negatywny w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje są możliwe.

Ustalono, że wykrywanie pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 i rezygnacja z zastosowania karbamazepiny u tych pacjentów z grupy etnicznej Han zmniejsza częstość występowania ZSJ/TEN spowodowanych karbamazepiną.

Obecnie z powodu braku danych nie wiadomo dokładnie, czy wszyscy ludzie południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich, którzy przyjmują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN, u pacjentów, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów z narodowości, u których niski jest współczynnik allelu (HLA)-B*1502. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u pacjentów, którzy już przyjmują Mezakar®, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy terapii, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego, ponieważ u wielu nosicieli HLA-B*1502 nie występuje ZSJ/TEN, podczas gdy u innych pacjentów bez czynników ryzyka genetycznych ZSJ/TEN może się rozwijać z innych przyczyn. Sytuacja jest podobna dla nosicieli allelu HLA-A*3101, którzy otrzymują leczenie lekiem Mezakar®. U tych pacjentów niekoniecznie występuje ZSJ/TEN, DRESS, AGEP lub wysypka makulopapularna. Jednakże u pacjentów bez allelu HLA-A*3101 poważne działania niepożądane skórne mogą wystąpić z innych przyczyn. Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących tego, w jakim stopniu inne czynniki (takie jak dawki, przestrzeganie reżimu, leki współużywane i choroby współistniejące) sprzyjają rozwojowi tych poważnych reakcji dermatologicznych.

U pacjentów rasy europejskiej związek między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem ZSJ nie istnieje.

Związek z HLA-A*3101

Antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych działań niepożądanych, takich jak ZSJ, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza (AGEP), wysypka makulopapularna. Jeśli analiza wykazuje obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku Mezakar®.

Dane analizy retrospektywnej u pacjentów japońskich i mieszkańców Europy Północnej wykazały związek między ciężkimi uszkodzeniami skóry (zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustuloza i wysypka makulopapularna) u nosicieli allelu HLA-A*3101 genu ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) a zastosowaniem karbamazepiny.

Częstość występowania tego allelu może się różnić w różnych grupach etnicznych: około 2–5% w populacji Europy, około 10% – u Japończyków. Częstość występowania allelu jest mniejsza niż 5% w populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Dla populacji Europy Zachodniej częstość występowania allelu HLA-A*3101 szacowana jest na około 6,7% w zależności od regionu geograficznego. Wyjątki stanowią od 5% do 12%. Częstość występowania większa niż 15% została stwierdzona u niektórych grup etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennych mieszkańców Ameryki Północnej (plemiona Nawaho i Siuks, w Meksyku – Sanora Seri), południowej Indii (Tamil Nadu).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (czyli „częstotliwość nosicielstwa”), jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest prawie dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Mezakar® możliwym nosicielom allelu HLA-A*3101 (np. pacjentom japońskim, Europejczykom, rdzennym mieszkańcom Ameryki, Latynosom, ludności południowych Indii i Arabom) zaleca się odpowiednie badania przesiewowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie leku nosicielom tego allelu należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają możliwe ryzyko. Badania przesiewowe w kierunku allelu HLA-A*3101 zazwyczaj nie są wymagane u pacjentów, którzy już przyjmowali Mezakar® przez dłuższy okres, ponieważ ZSJ/TEN, AGEP, DRESS i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Innymi możliwymi czynnikami wpływającymi na rozwój tych ciężkich skórnych działań niepożądanych są dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie reżimu terapii, terapia współistniejąca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie był badany.

Inne reakcje dermatologiczne.

Może również dojść do rozwoju przejściowych i niegroźnych dla zdrowia lekkich reakcji dermatologicznych, np. odosobnionej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy poważniejszych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od lekkich przejściowych reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku nasilenia się reakcji.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub niewielkie wysypki (wysypki makulopapularne). Jednakże nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Hiperalergia. Mezakar® może wywołać rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym wysypki lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotnych reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, chłoniakowatością, pseudolimfomą, artralgią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zniknięciem przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych), które mogą występować w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, jelito grube).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub niewielkie wysypki (wysypki makulopapularne).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że około 25-30% takich pacjentów może również mieć reakcje nadwrażliwości na okarbazepinę.

Przy stosowaniu karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, primidona i fenylobarbitalu) możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, przy wystąpieniu objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać.

Napady. Ponieważ karbamazepina może wywoływać lub nasilać absansy, Mezakar® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami mieszanymi obejmującymi absansy (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku Mezakar® należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstości napadów jest możliwe podczas przejścia z form doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem konieczne jest ocenienie funkcji wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby lub w przypadku aktywnej fazy choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie cyklu terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym ze zmniejszonym stężeniem sodu, lub u pacjentów z terapią współistniejącą lekami obniżającymi stężenie sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z niewłaściwą sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć stężenie sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie – co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów w podeszłym wieku. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreoz. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym konieczne jest zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii hormonalnej zastępczej.

Efekty antycholinergicze. Mezakar® wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym wywołaniu aktywacji ukrytej psychozy, a u pacjentów w podeszłym wieku – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Analiza meta danych z badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają wzrostu ryzyka myśli i zachowań samobójczych przy stosowaniu karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli to konieczne, zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Ciąża. Przyjmowanie karbamazepiny w czasie ciąży może prowadzić do wad wrodzonych. Do leczenia padaczki w czasie ciąży karbamazepinę należy przyjmować tylko w przypadku, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. Przy wskazaniach psychiatrycznych i bólu neuropatycznym karbamazepiny nie należy stosować, dla takich pacjentów należy zastąpić leczenie karbamazepiną metodami terapii alternatywnej.

Kobietom w ciąży i kobietom planującym ciążę należy odpowiednio skonsultować potencjalne ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka.

Kobiety planujące ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia karbamazepiną przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina może szkodzić płodowi przy stosowaniu przez kobietę w ciąży. Rejestry ciąż i dane epidemiologiczne wskazują na potencjalny związek między prenatalnym wpływem karbamazepiny a ryzykiem poważnych wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych, w tym wad rurki nerwowej i wad rozwojowych innych układów organizmu [np. wady czaszki i twarzy oraz wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)]. W badaniach na zwierzętach stosowanie karbamazepiny w dawkach klinicznie istotnych w okresie ciąży prowadziło do toksyczności dla rozwoju płodu, w tym do zwiększenia liczby wad rozwojowych płodu.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną kobietom płodnym należy rozważyć możliwość wykonania testu na ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia.

Z powodu indukcji enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych,

dlatego kobietom płodnym należy skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się z lekarzem, gdy planują ciążę, aby omówić przejście na terapię alternatywną przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy poradzić, aby natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub uważają, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Efekty endokrynologiczne. Z powodu indukcji enzymów wątrobowych Mezakar® może być przyczyną obniżenia skuteczności terapeutycznej leków estrogenowych i/lub progestagenowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających się lub wydzielania krwi. Pacjentki przyjmujące Mezakar® i dla których antykoncepcja hormonalna jest konieczna, powinny otrzymywać lek zawierający co najmniej 50 μg estrogenów, lub dla takich pacjentek należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych skutecznych i niezawodnych metod antykoncepcji niehormonalnych w trakcie leczenia Mezakarem®.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym zwiększeniu częstości napadów, sprawdzeniu przestrzegania reżimu przez pacjenta, w okresie ciąży, przy leczeniu dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku Mezakar® może wywołać napady. W razie konieczności nagłego odstawienia terapii lekiem pacjentów z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednim lekiem.

Zmniejszenie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może wywołać napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie konieczności natychmiastowego odstawienia leku pacjentom z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednimi lekami (np. diazepamy dożylne, doodbytnicze lub fenytoiną dożylną).

Upadki. Leczenie lekiem Mezakar® wiąże się z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Działania niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, odpowiednio, złamaniom lub innym urazom. U pacjentów z chorobami, stanami lub przy stosowaniu leków, które nasilają te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków przy długotrwałym leczeniu lekiem Mezakar®.

W trakcie leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać oddziaływania silnego światła słonecznego z powodu ryzyka fotosensybilizacji.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny w leczeniu zaburzenia dwubiegunowego i bólu w przypadku nerwobólu trójdzielnego nie zostały ustalone u pacjentów w wieku dziecięcym.

Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karbamazepiny u pacjentów w wieku dziecięcym w leczeniu napadów padaczkowych częściowych, napadów toniczno-klonicznych ogólnych i napadów padaczkowych mieszanych (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, które przyjmują terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielić porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i z leczenia przeciwpadaczkowego.

Należy unikać nagłego przerwania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w czasie ciąży preferowana jest monoterapia, ponieważ terapia wielolekowa może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych.

Ryzyko związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Prenatalny wpływ karbamazepiny może zwiększyć ryzyko wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstością poważnych wad wrodzonych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, której częstość wynosi 2–3%. Opisywano takie wady wrodzone, jak wady rurki nerwowej płodu, wady czaszki i twarzy, takie jak warga wilcza/przepuklina podniebienia, wady serca i naczyń, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie obejmujące różne układy organizmu płodu, u matek, które stosowały karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczną opiekę antenatalną w celu monitorowania tych wad wrodzonych. Opisywano zaburzenia rozwoju neurologicznego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP. Badania dotyczące ryzyka rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży otrzymywały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad wrodzonych przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i braku odpowiedniej alternatywy leczenia leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny oraz zaleca się monitorowanie stężenia we krwi. Stężenie we krwi można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 μg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Opisywano, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają stężenie folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości wad wrodzonych u dziecka u matki z padaczką. Przed i w trakcie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka, zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, przed poczęciem i przed zakończeniem antykoncepcji należy podjąć wszelkie możliwe działania, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć opcje alternatywne.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść/ryzyko przewyższa alternatywne opcje leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu przy przyjmowaniu karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu na ciążę u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Z powodu indukcji enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Noworodki. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków zaleca się podawanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są pojedyncze przypadki napadów i/lub zahamowania oddychania u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Karmienie piersią. W badaniach na szczurach obserwowano działania niepożądane u potomstwa samic, którym podawano karbamazepinę. Karbamazepina przenika do mleka matki (25-60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległej możliwości wystąpienia działań niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie rozważyć. Korzyści karmienia piersią zazwyczaj przeważają nad ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli dziecko źle przybiera na wadze, jest zbyt śpiące lub u niego występują reakcje alergiczne na skórze. U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę prenatalnie lub z mlekiem matki, opisywano przypadki zapalenia wątroby cholestarycznego, w związku z czym należy prowadzić obserwację takich dzieci w celu diagnozowania działań niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Matki, które przyjmują lek Mezakar®, mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem możliwych działań niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Niepłodność.

Bardzo rzadko raportowano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchyleń od normy parametrów spermatogenezy. Jednakże związek przyczynowy tych zaburzeń z karbamazepiną nie został jeszcze ustalony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Zdolność pacjenta przyjmującego lek Mezakar® do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być obniżona zarówno z powodu napadów spowodowanych chorobą, jak i z powodu działań niepożądanych wynikających ze stosowania karbamazepiny, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zalecić ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Mezakar® należy przyjmować doustnie; zazwyczaj dobową dawkę leku należy podzielić na dwa lub trzy przyjęcia. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub między posiłkami, łącznie z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 z powodu pochodzenia, powinni, jeśli to możliwe, przejść badanie w celu wykrycia tego allelu, ponieważ w takim przypadku może dojść do wywołania ciężkich działań niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Epilepsja

Leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki dobowej, stopniowo zwiększając dawkę leku, którą należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta.

W celu doboru optymalnej dawki leku może okazać się pomocne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi oraz skuteczności leczenia.

Doświadczenie wskazuje, że terapeutyczne stężenia karbamazepiny zawierają się w zakresie 4–12 μg/ml.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100–200 mg 1–2 razy dziennie. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dzienna wynosi 400 mg dwa lub trzy razy dziennie (co odpowiada 800–1200 mg). Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki Mezakar®, dochodzącej do 1600 mg lub nawet 2000 mg na dobę, jednak należy unikać tych wysokich dawek ze względu na większą częstość działań niepożądanych.

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku dawkę Mezakar® należy dobrać ostrożnie ze względu na możliwą interakcję lekową. Zalecana dawka początkowa to 100 mg dwa razy dziennie.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg/dobę; dawkę należy zwiększać stopniowo, co tydzień o 100 mg.

Typowa dawka leku wynosi 10–20 mg/kg masy ciała na dobę (podzielona na kilka dawek).

Dzieci w wieku od 15 lat powinny otrzymywać dawkowanie takie samo jak dorośli.

Jeśli to możliwe, Mezakar® powinien być stosowany jako monoterapia, jednak w przypadku stosowania razem z innymi lekami zaleca się stopniowe zwiększanie dawki karbamazepiny w taki sam sposób jak przy monoterapii.

W przypadku przepisywania leku Mezakar® dodatkowo do aktualnie prowadzonej terapii przeciwpadaczkowej dawkę karbamazepiny należy stopniowo zwiększać bez zmiany dawki aktualnie stosowanego(-ych) leku(-ów) przeciwpadaczkowego(-ych) lub, w razie potrzeby, z odpowiednią korektą dawki.

Ostre stany maniakalne i terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych typu dwubiegunowego

Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii utrzymującej w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie dawki małymi porcjami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy

Średnia dawka – 200 mg 3–4 razy na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do 400 mg 3 razy na dobę (1200 mg/dobę)). Następnie dawkę powoli zmniejsza się i terapię stopniowo odstawia. W ciężkich przejawach zespołu abstynencyjnego leczenie należy rozpocząć kombinacją leku Mezakar® z lekami uspokajająco-sedatywnymi (np. z kloremiazolem, chlorodiazepoksydem), zgodnie z powyższymi wskazówkami dotyczącymi dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenia lekiem Mezakar® można kontynuować terapię jako monoterapię.

Neuralgia nerwu trójdzielnego idiopatyczna i neuralgia nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowa i nietypowa). Neuralgia nerwu językowo-gardłowego idiopatyczna

Początkowa dawka leku Mezakar® wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg 2 razy na dobę u pacjentów w podeszłym wieku). Następnie dawkę powoli zwiększa się aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy na dobę). U większości pacjentów dawka karbamazepiny 200 mg 3 lub 4 razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dobowe dawka karbamazepiny do 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę powoli zmniejsza się do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka to 1200 mg/dobę. Następnie dawkę powoli zmniejsza się i terapię stopniowo odstawia.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Tabletki Mezakar® mogą być stosowane u dzieci od 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenia układu nerwowego środkowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także skutki uboczne leku wymienione w rozdziale „Działania niepożądane”.

Układ nerwowy środkowy: depresja funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niejasna mowa, dysartria, nystagmus, ataksja, dyskineza, nadrefleksja (początkowo), podrefleksja (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midryaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, czasem hipertensja tętnicza, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, zmniejszona perystaltyka okrężnicy.

Układ mięśniowo-szkieletowy: donoszono o pojedynczych przypadkach rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynu; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwasobłonność metaboliczna, hiperglikemia, wzrost frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie powinno być początkowo oparte na stanie klinicznym chorego; wskazane jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem i oceny stopnia przedawkowania.

Przeprowadza się ewakuację zawartości żołądka, przemywanie żołądka, podawanie węgla aktywowanego. Późne opróżnienie żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i nawrotu objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji.

Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne wskazówki. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenylobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (intoksycji wodnej) – ograniczenie podawania płynów, powolna, ostrożna dożylne wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia w przypadku przedawkowania karbamazepiny. Donoszono o nieskuteczności wymuszonego diurezy i dializy otrzewnowej.

Należy przewidzieć możliwość nawrotowego nasilenia objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od początku zatrucia, co jest spowodowane opóźnionym wchłanianiem leku.

Efekty uboczne.

Na początku leczenia lekiem Mezakar® lub przy stosowaniu zbyt wysokiej dawki początkowej karbamazepiny, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, często lub rzadziej występują pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub reakcje alergiczne skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Wystąpienie niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego może być następstwem względnego przedawkowania leku lub znacznych wahań stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej w osoczu krwi oraz podział dawki dobowej leku na mniejsze dawki (np. na 3–4) przyjmowane w równych odstępach czasu.

Efekty uboczne występowały z następującą częstością: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); niezwykle rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – leukopenia (11%), trwała w 2% przypadków; często – trombocytopenia, eozynofilia; rzadko – limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; niezwykle rzadko – leukocytoza, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, aplazja czerwonych krwinek, anemia, anemia megaloblastyczna, ostrza przerywana porfiria, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – wieloorganiowe nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawami przypominającymi chłoniaka; bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią i zmienionymi parametrami czynności wątroby oraz zespołem znikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), występujące w różnych kombinacjach. Mogą występować zaburzenia ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); niezwykle rzadko – oponiak bezobjawowy z mioklonią i obwodową eozynofilią; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogammaglobulinemia.

Ze strony układu endokrynologicznego: często – obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza krwi wskutek działania podobnego do działania hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach prowadzi do hiperhydratacji, towarzyszącej odrętwieniu, wymiotom, bólowi głowy, dezorientacji, zaburzeniom neurologicznym, drgawkom, dezorientacji, pogorszeniu percepcji, zaburzeniom wzroku lub encefalopatii (zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego, SIADH); niezwykle rzadko – podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie objawom takim jak galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholekalciferolu w osoczu krwi), co może prowadzić do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania: rzadko – niedobór folianów, obniżenie apetytu; niezwykle rzadko – ostra porfiria (ostra przerywana porfiria i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry); nieznane – hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadko – halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja; niezwykle rzadko – aktywacja psychotyczna.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy (10–50%), ataksja (u dzieci – 10,4%, u dorosłych – 50%), senność, osłabienie ogólne; często – ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazany widok); rzadko – nieregularne mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tiki), kinezja; rzadko – dyskineza oro-facjalna, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choremia, neuropatia obwodowa, parestezje, osłabienie mięśni i paraplegia; niezwykle rzadko – zaburzenia wrażliwości smakowej, złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), oponiak bezobjawowy z mioklonią i obwodową eozynofilią, dysgeuzja.

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia akomodacji (np. zamazany widok); niezwykle rzadko – mętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałowego.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: niezwykle rzadko – zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższenie wrażliwości słuchowej, obniżenie wrażliwości słuchowej, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca i naczyń: rzadko – zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; niezwykle rzadko – bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps krążeniowy, niewydolność serca, nasilenie choroby niedokrwotwornej serca, zatorowość żylna, zatorowość tętnic płucnych, zapalenie żył, zapalenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: niezwykle rzadko – reakcje nadwrażliwościowe ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem pęcherzyków.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty (obie 8%); często – suchość w ustach; rzadko – biegunka lub zaparcie; rzadko – ból brzucha; niezwykle rzadko – glosyt, stomatyt, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (w wyniku indukcji enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – podwyższenie poziomu transaminaz; rzadko – zapalenie wątroby typu cholestazy, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego typu, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; niezwykle rzadko – zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – alergiczny zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; rzadko – egzfoliatywne zapalenie skóry, erytrodermia; rzadko – toczeń rumieniowaty układowy, świąd; niezwykle rzadko – zespół Stevensa–Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczny epidermalny nekroliz, podatność na działanie światła, erytema wielopostaciowe i węzłowe, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, intensywne wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: rzadko – osłabienie mięśni, niezwykle rzadko – bóle stawów, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholekalciferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy).

Ze strony nerek i układu moczowego: niezwykle rzadko – zapalenie nerek typu kanalikowo-śródbłonkowego, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: niezwykle rzadko – dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erekcji, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zarejestrowano bardzo rzadkie doniesienia o zaburzeniach płodności u mężczyzn i/lub zaburzeniach spermatogenezy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie ogólne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często – podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często – zwiększenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; rzadko – zwiększenie poziomu transaminaz; niezwykle rzadko – zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałowego, zwiększenie poziomu cholesterolu we krwi (w tym zwiększenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów), zwiększenie poziomu trójglicerydów we krwi, zmiany parametrów czynności tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (wolnej tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trójjodotyroniny (T3)) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie poziomu prolaktyny we krwi, hipogammaglobulinemia.

Efekty uboczne na podstawie spontanicznych zgłoszeń (częstość nieznana).

Informacje o poniższych efektach ubocznych uzyskano w okresie pogoniorejestrowym na podstawie spontanicznych zgłoszeń i publikacji. Ponieważ zgłoszenia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i wiarygodnej oceny częstości występowania efektów ubocznych, dlatego ich częstość klasyfikuje się jako „nieznana”.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki ludzkiej typu VI.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: niedostateczność szpiku kostnego.

Ze strony układu nerwowego: osłabienie, efekt uspokajający, pogorszenie pamięci.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie okrężnicy.

Ze strony układu odpornościowego: lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: ostra ogólna wysypka pęcherzykowa (AGEP), keratoza likenowata, onychomadeza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: złamania.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: obniżenie gęstości mineralnej kości.

Zgłaszanie efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

**Okres ważności. **4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „GLEDFARM LTD”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Hrygorija, 54.