Мезакар

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕЗАКАР® (MEZACAR®)

Состав:

действующее вещество: carbamazepin;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза Е5, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого или почти белого цвета с фаской и риской с одной стороны и тиснением «К» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство противосудорожный препарат Мезакар® эффективен при парциальных приступах (простых и сложных) с вторичной генерализацией и без неё; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при сочетании указанных типов приступов.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки.

Доказано, что как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После приёма таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приёма обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 12 часов.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального приёма, как показано, составляет 85–100 %.

Приём пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

При применении до 300 мг карбамазепина примерно 75 % от принятой дозы поступает в системный кровоток в течение 6 часов. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза для данной лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки.

Концентрации в плазме крови. Клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приёма внутрь не отмечается. После однократного приёма внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Cmax неизменённого активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция печеночных ферментных систем карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизменённого карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полной абсорбции карбамазепина предполагаемый объём распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путём, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, преимущественно с участием изофермента цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксидгидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепина-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиола и его глюкурониды. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит — 9-гидроксиметил-10-карбамилоакридан. После однократного перорального приёма карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилидифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2B7).

Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм.

Выведение. После однократного приёма препарата внутрь период полувыведения неизменённого карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приёма препарата — в среднем 16–24 часа (в результате аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приёма эпоксида.

После однократного перорального приёма карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата, около 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида и приблизительно 30 % — в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени нет.

Клинические характеристики.

Показания.

• Эпилепсия:
  • сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
  • генерализованные тонико-клонические судорожные приступы;
  • смешанные формы судорожных приступов.
  • Мезакар® можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
  • Карбамазепин, как правило, неэффективен при абсансах (легкая форма эпилептического приступа) и миоклонических приступах (см. раздел "Особенности применения").
• Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
• Синдром алкогольной абстиненции.
• Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
• Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Мезакар® противопоказан:

• при установленной гиперчувствительности к карбамазепину и окскарбазепину или к сходным по химическому строению лекарственным препаратам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата;
• при атриовентрикулярной блокаде;
• пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;
• пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;
• в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать развитие побочных реакций. Следовательно, необходимо скорректировать дозу препарата Мезакар® и обеспечить контроль его уровней в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и уменьшению терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар®.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем I и II фазы в печени и может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, за счет индукции их метаболизма.

Людская микросомальная эпоксидгидролаза — это фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиол-производных карбамазепин-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентраций карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Мезакар® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические лекарственные средства: стирепентол, вигабатрин.

Протигрибковые лекарственные средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные лекарственные средства: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические лекарственные средства: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные лекарственные средства: изониазид.

Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые лекарственные средства: дилтиазем, верапамил.

Лекарственные средства для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные лекарственные средства: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в больших дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозировку препарата Мезакар® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови, если Мезакар® принимать одновременно с такими лекарственными средствами, как локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар® при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические лекарственные средства: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые лекарственные средства: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные лекарственные средства: рифампицин.

Бронходилататоры или противорастматические лекарственные средства: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические лекарственные средства: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта карбамазепина. Поэтому дозу препарата Мезакар® необходимо скорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепин-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Мезакар® на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных лекарственных средств в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Противопоказано назначение препарата Мезакар*®* в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO). Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недели до введения препарата Мезакар*®* (а если позволяет клиническая ситуация — даже раньше).

Противорвотные лекарственные средства: аперпипрант.

Противоэпилептические лекарственные средства: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эслицарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении и об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендованная плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях приводит к спутанности сознания и даже коме.

Протигрибковые лекарственные средства: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные лекарственные средства: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые лекарственные средства: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические лекарственные средства: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противорастматические препараты: теофиллин.

Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4):

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантированные контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорыву кровотечения. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантированным контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; или рассмотреть альтернативы препарату карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специфических группах населения»].

Сердечно-сосудистые лекарственные средства: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды, в частности, преднизолон, дексаметазон.

Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные лекарственные средства: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения препаратом Мезакар®.

При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, при одновременном применении карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств (например, фенобарбитала).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации лекарственных средств, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Не менее чем 8 недель должно пройти после окончания предыдущего лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременного лечения. Пациентов следует контролировать на предмет возникновения таких нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).

Согласно опубликованным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса–Джонсона.

Комбинированная терапия препаратом Мезакар® и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих лекарственных средств, а пациенты требуют тщательного мониторинга из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, препарат Мезакар® противопоказано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом его применения необходимо прекратить прием ингибитора МАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложно-положительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложно-положительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Общие.

Мезакар® следует принимать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушением метаболизма натрия и пациентов с прерывистыми курсами терапии препаратом Мезакар®.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Мезакар® проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а также у пожилых пациентов — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (мелких эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты.

При применении препарата отмечается развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме препарата Мезакар®. Общий риск для пациентов, которые не получали терапию, составляет 4,7 человека/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 человека/1000000 в год — для развития апластической анемии.

Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, паховая инфекция, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Мезакар® необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приемом препарата Мезакар®. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временная природа, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время ее проведения следует делать анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина и определять уровень железа в сыворотке крови).

Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении препарата Мезакар® возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Мезакар®. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии симптомов, указывающих на серьезные дерматологические реакции (например, ССД, синдром Лайелла/ТЕН), прием препарата Мезакар® следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-B*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502. Распространенность этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8% у пациентов из Таиланда. Большая частота сообщений о развитии ССД (реже, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где у населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространенность до 2% и 6% соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии. Распространение аллеля (HLA)-B*1502 является незначительным у европейцев, африканцев, коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1%).

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

У тех пациентов, которые рассматриваются как относящиеся к генетически группам риска, перед началом лечения препаратом Мезакар® следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-B*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-B*1502 дает положительный результат, то лечение препаратом Мезакар® начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противосудорожных препаратов. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции возможны.

Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных карбамазепином.

На сегодняшний день из-за отсутствия данных точно неизвестно, существует ли риск у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, которые получают другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетическое скринирование пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-B*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Мезакар®, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами терапии, независимо от наличия у генов пациента аллеля (HLA)-B*1502.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Связь с HLA-A*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозный высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезное высыпание. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A*3101, то от применения препарата Мезакар® следует воздержаться.

Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и макулопапулезное высыпание) у носителей аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространенность этого аллеля может различаться у разных этнических групп: около 2–5% у населения Европы, около 10% — у японцев. Распространенность аллеля составляет менее 5% у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространенность аллеля HLA-A*3101 оценивается приблизительно до 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5% до 12%. Распространенность более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Сонора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).

Распространенность аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определенных популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространенность аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространенность аллеля.

Перед началом лечения препаратом Мезакар® возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить соответствующий скрининг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только тогда, когда польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю HLA-A*3101, как правило, не требуется у пациентов, которые уже получали Мезакар® в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулезное высыпание обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Возможен также развитие скоротечных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от легких скоротечных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если при его продолжении реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания). Однако не установлено, что наличие (HLA)-B*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность. Мезакар® может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезные высыпания).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что приблизительно 25–30 % таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен развитие перекрестной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить.

Припадки. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар® следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить.

Повышение частоты припадков возможно во время перехода от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или в случае активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В данном случае следует ограничивать количество потребляемой воды.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с чем необходима увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Следовательно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты. Мезакар® проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации скрытого психоза, а у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышение риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если необходимо, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Беременность. При употреблении карбамазепина во время беременности могут возникнуть врожденные пороки развития. Для лечения эпилепсии во время беременности карбамазепин следует принимать только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. При психиатрических показаниях и невропатическом боле карбамазепин не следует применять, для таких пациентов следует заменить лечение карбамазепином на альтернативные методы лечения.

Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует надлежащим образом проконсультировать относительно потенциального тератогенного риска для нерожденных детей.

Женщины, планирующие беременность, должны использовать надежную контрацепцию во время лечения карбамазепином в течение 2 недель после последней дозы.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьезных врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)]. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения.

Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов,

поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно использования других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Мезакар® может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровяным выделениям. Пациентки, которые принимают Мезакар® и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных эффективных и надежных негормональных методов контрацепции во время лечения Мезакаром®.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Мезакар® может спровоцировать припадки. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат необходимо осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Падения. Лечение препаратом Мезакар® связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приеме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении препаратом Мезакар®.

Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации.

Применение у детей.

Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не были установлены у пациентов детского возраста.

Были установлены безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных припадков, генерализованных тонико-клонических припадков и смешанных судорожных припадков (см. разделы «Показания для применения» и «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщинам, которые планируют беременность, и беременным женщинам, следует давать медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противосудорожным лечением.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдается монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врожденных пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врожденных пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьезных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, пороки сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное пренатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать риски приема карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врожденных пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для предотвращения нарушений свертывания крови у ребенка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорожденным.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приема карбамазепина, ее следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать потенциальный риск для плода при приеме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств.

Кормление грудью. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Кормление грудью следует прекратить, если ребенок плохо набирает вес, является слишком сонливым или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, которые получают лекарственное средство Мезакар®, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонения от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с карбамазепином пока не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, который принимает лекарственное средство Мезакар®, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, возникших в результате применения карбамазепина, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Мезакар® назначают перорально; обычно суточную дозу лекарственного средства следует распределять на два или три приёма. Лекарственное средство можно принимать во время, после еды или между приёмами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, потенциально являющиеся носителями аллеля HLA-A*3101 по происхождению, при возможности должны пройти обследование на наличие этого аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия

Лечение начинают с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы лекарственного средства, которую необходимо скорректировать с учётом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы лекарственного средства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно при комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Опыт показал, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 400 мг дважды или трижды в день (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза лекарственного средства Мезакар®, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки, хотя таких высоких доз следует избегать из-за более высокой частоты нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства Мезакар® следует подбирать с осторожностью. Рекомендуемая начальная доза — 100 мг дважды в день.

Дети: лечение можно начинать с применения 100 мг/сут; дозу постепенно повышают, каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимать в несколько приёмов).

Возраст ребенка	Суточная доза
6–10 лет	400–600 мг ( за 2-3 приема)
11–15 лет	600–1000 мг (за 3 приема)

Детям в возрасте от 15 лет дозировка как у взрослых.

Если возможно, Мезакар® следует назначать как монотерапию, однако в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы карбамазепина.

При назначении лекарственного средства Мезакар® дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу карбамазепина следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противоэпилептического(-их) препарата(-ов) или при необходимости корректируя её.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах

Диапазон доз — приблизительно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно — от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза — по 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сутки)). Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать комбинацией лекарственного средства Мезакар® с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировке. После завершения острой фазы лечения лекарственным средством Мезакар® можно продолжать как монотерапию.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза лекарственного средства Мезакар® составляет 200–400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пожилых пациентов). Её постепенно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза карбамазепина 200 мг 3 или 4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза карбамазепина 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сутки. Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз лекарственного средства (из расчёта на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Мезакар® можно применять детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманенность зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Костно-мышечная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления.

Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения лекарственным средством Мезакар® или при применении слишком высокой начальной дозы карбамазепина, а также при лечении пациентов пожилого возраста часто или нечасто возникают определённые виды нежелательных реакций, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (11%), стойкая в 2% случаев; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритробластная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – полисистемная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; симптомами, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдром исчезновения жёлчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), которые встречаются в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, SIADH); очень редко – повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях – повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Психические расстройства: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение (10–50%), атаксия (дети – 10,4%, взрослые – 50%), сонливость, общая слабость; часто – головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, помутнение зрения); нечасто – аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушения аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – расстройства слуха, например, шум в ушах, повышенная слуховая чувствительность, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия лёгочных сосудов), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота (оба – 8%); часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции фермента печени), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения жёлчных путей, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто – экссудативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто – общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; очень редко – повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови (в том числе повышение уровней липопротеидов высокой плотности и триглицеридов), повышение уровня триглицеридов в крови, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основе спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: вялость, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕЗАКАР®

(MEZACAR®)

Состав:

действующее вещество: carbamazepin;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза Е5, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого или почти белого цвета с фаской по одной стороне и тиснением «К» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство противосудорожный препарат Мезакар® эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) с вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при сочетании указанных типов приступов.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки.

Подтверждено, что как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 12 часов.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального применения, как показано, составляет 85–100 %.

Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

При применении до 300 мг карбамазепина примерно 75 % принятой дозы поступает в системный кровоток в течение 6 часов. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза для данной лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки.

Концентрации в плазме крови. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Cmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полной абсорбции карбамазепина предполагаемый объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепина-10,11-эпоксида, преимущественно через изофермент цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксидгидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепина-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиола и его глюкурониды. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит – 9-гидроксиметил-10-карбамилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм.

Выведение. После однократного приема препарата внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приема препарата – в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приема эпоксида.

После однократного перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % – с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата и приблизительно 1 % – в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида, а также около 30 % – в виде карбамазепина-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени нет.

Клинические характеристики.

Показания.

• Эпилепсия:
  • сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
  • генерализованные тонико-клонические судорожные приступы;
  • смешанные формы судорожных приступов.
  • Мезакар® можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
  • Карбамазепин, как правило, неэффективен при абсансах (легкая форма эпилептического приступа) и миоклонических приступах (см. раздел "Особенности применения").
• Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
• Алкогольный абстинентный синдром.
• Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
• Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Мезакар® противопоказан:

• при установленной гиперчувствительности к карбамазепину и окскарбазепину или к схожим в химическом отношении лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата;
• при атриовентрикулярной блокаде;
• пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;
• пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе;
• в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Следовательно, необходимо скорректировать дозу препарата Мезакар® и обеспечить контроль его уровней в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и уменьшению терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар®.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, за счет индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Мезакар® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические лекарственные средства: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые лекарственные средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные лекарственные средства: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические лекарственные средства: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные лекарственные средства: изониазид.

Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые лекарственные средства: дилтиазем, верапамил.

Лекарственные средства для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные лекарственные средства: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в больших дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозировку препарата Мезакар® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови, если Мезакар® принимать одновременно с такими лекарственными средствами, как локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может быть необходима коррекция дозы препарата Мезакар® при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические лекарственные средства: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые лекарственные средства: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные лекарственные средства: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические лекарственные средства: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические лекарственные средства: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта карбамазепина. Поэтому дозу препарата Мезакар® необходимо скорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Мезакар® на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных лекарственных средств в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Противопоказано назначение препарата Мезакар*®* в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO). Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недели до введения препарата Мезакар*®* (а если позволяет клиническая ситуация — даже раньше).

Противорвотные лекарственные средства: апремпипант.

Противоэпилептические лекарственные средства: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эслицарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении и об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендованная плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Имеются отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях приводит к спутанности сознания и даже коме.

Противогрибковые лекарственные средства: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные лекарственные средства: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые лекарственные средства: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические лекарственные средства: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4):

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантированные контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорывному кровотечению. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантированным контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; или рассмотреть альтернативы лекарственному средству карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специфических группах населения»].

Сердечно-сосудистые лекарственные средства: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например, фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды, в частности, преднизолон, дексаметазон.

Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции: тадалафин.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные лекарственные средства: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения препаратом Мезакар®.

При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, при одновременном применении карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств (например, фенобарбитала).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации лекарственных средств, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. Должно пройти не менее 8 недель после окончания предыдущего лечения нейролептиками. Также следует избегать одновременного лечения. Пациентов следует контролировать на предмет появления таких нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).

Согласно опубликованным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса–Джонсона.

Комбинированная терапия препаратом Мезакар® и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к возникновению симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих лекарственных средств, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендовано воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, лекарственное средство Мезакар® противопоказано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом его применения необходимо прекратить прием ингибитора МАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложно-положительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложно-положительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Общие.

Мезакар® следует принимать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушением метаболизма натрия и пациентов с прерывистыми курсами терапии препаратом Мезакар®.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии.

Мезакар® проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а также у пожилых пациентов — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты.

При применении препарата отмечается развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приёме препарата Мезакар®. Общий риск для пациентов, не получавших терапию, составляет 4,7 человека/1 000 000 в год для развития агранулоцитоза и 2 человека/1 000 000 в год — для развития апластической анемии.

Пациентов необходимо информировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, паховая инфекция, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Мезакар® необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приёмом препарата Мезакар®. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временная природа, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время её проведения следует делать анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина) и определять уровень железа в сыворотке крови.

Серьёзные дерматологические реакции. Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении препарата Мезакар® возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Мезакар®. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10 000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии симптомов, свидетельствующих о серьёзных дерматологических реакциях (например, ССД, синдром Лайелла/ТЕН), приём препарата Мезакар® следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-В*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Распространённость этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8% у пациентов из Таиланда. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где у населения преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространённость до 2% и 6% соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 является незначительным у европейцев, африканцев, коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1%).

Распространённость аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определённых популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространённость аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространённость аллеля.

У тех пациентов, которые рассматриваются как относящиеся к генетическим группам риска, перед началом лечения препаратом Мезакар® следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-В*1502 даёт положительный результат, то лечение препаратом Мезакар® начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противосудорожных препаратов. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции возможны.

Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных карбамазепином.

На сегодняшний день из-за отсутствия данных точно неизвестно, существует ли риск для всех лиц юго-восточной азиатской принадлежности.

Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетическое скринирование пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Мезакар®, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами терапии, независимо от наличия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЕН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЕН может развиваться по другим причинам. Ситуация аналогична для носителей аллеля HLA-A*3101, получающих лечение препаратом Мезакар®. У этих пациентов не обязательно возникает ССД/ТЕН, DRESS, AGEP или макулопапулёзная сыпь. Однако у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьёзные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводилось исследований о том, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных серьёзных дерматологических реакций.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с HLA-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Мезакар® следует воздержаться.

Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжёлыми поражениями кожи (синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулёз и макулопапулёзная сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространённость этого аллеля может различаться у разных этнических групп: около 2–5% у населения Европы, около 10% — у японцев. Распространённость аллеля составляет менее 5% у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространённость аллеля HLA-A*3101 оценивается приблизительно до 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5% до 12%. Распространённость более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Сонора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).

Распространённость аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определённых популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространённость аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространённость аллеля.

Перед началом лечения препаратом Мезакар® возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить соответствующий скрининг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только тогда, когда польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю HLA-A*3101, как правило, не требуется у пациентов, которые уже получали Мезакар® в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулёзная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможен развитие быстротекущих и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от лёгких быстротекущих реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Однако не установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность. Мезакар® может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут быть реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен развитие перекрёстной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить.

Припадки. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар® следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить.

Повышение частоты припадков возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или в случае активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со снижением уровня натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. В этом случае следует ограничивать количество потребляемой воды.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходима увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Следовательно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты. Мезакар® проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации скрытого психоза, а у пожилых пациентов — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если необходимо, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Беременность. При приёме карбамазепина во время беременности могут возникнуть врождённые пороки развития. Для лечения эпилепсии во время беременности карбамазепин следует принимать только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. При психиатрических показаниях и невропатической боли карбамазепин не следует применять, для таких пациентов следует заменить лечение карбамазепином на альтернативные методы лечения.

Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует надлежащим образом проконсультировать относительно потенциального тератогенного риска для нерождённых детей.

Женщины, планирующие беременность, должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения карбамазепином в течение 2 недель после последней дозы.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»)]. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью информированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения.

Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов,

поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно использования других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременной и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Мезакар® может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, которые принимают Мезакар® и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных эффективных и надёжных негормональных методов контрацепции во время лечения Мезакаром®.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Мезакар® может спровоцировать припадки. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат необходимо осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Падения. Лечение препаратом Мезакар® связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приёме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении препаратом Мезакар®.

Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации.

Применение у детей.

Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не были установлены у пациентов детского возраста.

Были установлены безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных припадков, генерализованных тонико-клонических припадков и смешанных судорожных припадков (см. разделы «Показания для применения» и «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщинам, которые планируют беременность, и беременным женщинам, следует давать медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противосудорожным лечением.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдаётся монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьёзных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное пренатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приёма карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛЗ, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для профилактики нарушений свёртывания крови у ребёнка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорождённым.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приёма карбамазепина, её следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приёме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорождённые. С целью профилактики нарушений свёртывания крови у новорождённых рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорождённым детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, которые связывают с приёмом карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств.

Лактация. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдалённой вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Грудное вскармливание следует прекратить, если ребёнок плохо набирает вес, является слишком сонливым или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, которые получают лекарственное средство Мезакар®, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонения от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с карбамазепином пока не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего лекарственное средство Мезакар®, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, возникших в результате применения карбамазепина, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушения аккомодации и нарушения зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Мезакар® назначать перорально; обычно суточную дозу лекарственного средства следует распределять на два или три приёма. Лекарственное средство можно принимать во время, после еды или между приёмами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, потенциально являющиеся носителями аллеля HLA-А*3101 по происхождению, при возможности должны пройти обследование на наличие этого аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия

Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным увеличением дозы лекарственного средства, которую необходимо скорректировать с учётом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы лекарственного средства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Опыт показал, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 400 мг дважды или трижды в день (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза лекарственного средства Мезакар®, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки, хотя таких высоких доз следует избегать из-за более высокой частоты нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства Мезакар® следует подбирать с осторожностью. Рекомендуемая начальная доза — 100 мг дважды в день.

Дети: лечение можно начинать с применения 100 мг/сутки; дозу постепенно повышать, каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимать в несколько приёмов).

Возраст ребенка	Суточная доза
6–10 лет	400–600 мг (в 2–3 приема)
11–15 лет	600–1000 мг (в 3 приема)

Детям в возрасте от 15 лет дозировка как у взрослых.

Если возможно, Мезакар® следует назначать как монотерапию, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется режим постепенного повышения дозы карбамазепина, аналогичный таковому при монотерапии.

При назначении лекарственного средства Мезакар® дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу карбамазепина следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противоэпилептического(их) препарата(ов) или при необходимости корректируя её.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах

Диапазон доз — приблизительно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно — от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендуется постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза — по 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сутки)). Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать комбинацией лекарственного средства Мезакар® с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозированию. После завершения острой фазы лечения лекарственным средством Мезакар® можно продолжать терапию как монотерапию.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза лекарственного средства Мезакар® составляет 200–400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пожилых пациентов). Её постепенно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза карбамазепина 200 мг 3 или 4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза карбамазепина 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сутки. Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз лекарственного средства (в расчёте на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Мезакар® можно назначать детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманенность зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискенезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Опорно-двигательная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, схожим с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления.

Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например, фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или параальдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти мероприятия могут быть полезны для предотвращения отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедлённым всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения лекарственным средством Мезакар® или при применении слишком высокой начальной дозы карбамазепина, а также при лечении пациентов пожилого возраста часто или нечасто возникают определённые нежелательные реакции, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно исчезают в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (11%), стойкая в 2% случаев; часто — тромбоцитопения, эозинофилия; редко — лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко — лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко — полисистемная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; симптомами, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдром исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), встречающиеся в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко — асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто — отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, SIADH); очень редко — повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях — повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко — недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко — острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно — гипераммониемия.

Психические расстройства: редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко — активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение (10–50%), атаксия (дети — 10,4%, взрослые — 50%), сонливость, общая слабость; часто — головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, затуманенность зрения); нечасто — аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко — орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко — нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто — нарушения аккомодации (например, затуманенность зрения); очень редко — помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко — нарушения слуха, например, шум в ушах, повышенная слуховая чувствительность, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: редко — нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко — брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороком, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов лёгких), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота (оба — 8%); часто — сухость во рту; нечасто — диарея или запор; редко — абдоминальная боль; очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (в результате индукции фермента печени), что обычно не имеет клинического значения; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто — экссудативный дерматит, эритродермия; редко — системная красная волчанка, зуд; очень редко — синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко — мышечная слабость; очень редко — артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто — общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; очень редко — повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови (в том числе повышение уровней липопротеидов высокой плотности и триглицеридов), повышение уровней триглицеридов в крови, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: вялость, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: лекарственное высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

**Срок годности. **4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/
KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕЗАКАР®

(MEZACAR®)

Состав:

действующее вещество: carbamazepin;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза Е5, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого или почти белого цвета со скошенной линией разлома с одной стороны и тиснением «К» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство противосудорожный препарат Мезакар® эффективен при парциальных приступах (простых и сложных) с вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при сочетании указанных типов приступов.

В клинических исследованиях при применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки.

Подтверждено, что как психотропное средство карбамазепин эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 12 часов.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального применения, как показано, составляет 85–100 %.

Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

При применении до 300 мг карбамазепина примерно 75 % от принятой дозы поступает в системный кровоток в течение 6 часов. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза для данной лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки.

Концентрации в плазме крови. Клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь не отмечается. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Сmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При полной абсорбции карбамазепина предполагаемый объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты – 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, преимущественно через изофермент цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксидгидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепин-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиола и его глюкурониды. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит – 9-гидроксиметил-10-карбамилоакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилидифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм.

Выведение. После однократного приема препарата внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приема препарата – в среднем 16–24 часа (в результате аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приема эпоксида.

После однократного перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % – с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата, приблизительно 1 % – в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида и около 30 % – в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени нет.

Клинические характеристики.

Показания.

• Эпилепсия:
  • сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
  • генерализованные тонико-клонические судорожные приступы;
  • смешанные формы судорожных приступов.
  • Мезакар® можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
  • Карбамазепин, как правило, неэффективен при абсансах (легкая форма эпилептического приступа) и миоклонических приступах (см. раздел «Особенности применения»).
• Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
• Синдром алкогольной абстиненции.
• Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
• Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Мезакар® противопоказан:

• при установленной гиперчувствительности к карбамазепину и окскарбазепину или к аналогичным в химическом отношении лекарственным препаратам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата;
• при атриовентрикулярной блокаде;
• пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;
• пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе;
• в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Следовательно, необходимо скорректировать дозу препарата Мезакар® и обеспечить контроль его уровней в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и уменьшению терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар®.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени и, следовательно, может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиола из карбамазепин-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентраций карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Мезакар® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические лекарственные средства: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые лекарственные средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные лекарственные средства: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические лекарственные средства: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные лекарственные средства: изониазид.

Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые лекарственные средства: дилтиазем, верапамил.

Лекарственные средства для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные лекарственные средства: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в больших дозах).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозировку препарата Мезакар® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови, если Мезакар® принимать одновременно с такими лекарственными средствами, как локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид, бриварацетам.

Лекарственные средства, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар® при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические лекарственные средства: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендовано скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые лекарственные средства: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные лекарственные средства: рифампицин.

Бронходилататоры или противостатические лекарственные средства: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические лекарственные средства: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противоэпилептического эффекта карбамазепина. Поэтому дозу препарата Мезакар® необходимо скорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепин-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Мезакар® на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых лекарственных средств в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных лекарственных средств в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные лекарственные средства: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион (карбамазепин может снижать уровень бупропиона в плазме крови и повышать уровень его метаболита гидроксибупропиона, тем самым уменьшая клиническую эффективность и безопасность бупропиона), циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Противопоказано назначение препарата Мезакар*®* в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (MAO). Применение ингибиторов MAO следует прекратить минимум за 2 недели до введения препарата Мезакар*®* (а если позволяет клиническая ситуация — даже раньше).

Противорвотные лекарственные средства: аперпипрант.

Противоэпилептические лекарственные средства: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эслицарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендованная плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Есть отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях приводит к спутанности сознания и даже коме.

Противогрибковые лекарственные средства: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные лекарственные средства: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые лекарственные средства: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические лекарственные средства: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные лекарственные средства: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противостатические препараты: теофиллин.

Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4):

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорывному кровотечению. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; или рассмотреть альтернативы препарату карбамазепин [см. разделы «Особенности применения» и «Применение в специфических группах населения»].

Сердечно-сосудистые лекарственные средства: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды, в частности преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные лекарственные средства: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения препаратом Мезакар®.

При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, при одновременном применении карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств (например, фенобарбитала).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации лекарственных средств, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно следить за клиническими симптомами. После окончания предыдущего лечения нейролептиками должно пройти не менее 8 недель. Также следует избегать одновременного лечения. Пациентов следует контролировать на предмет появления таких нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).

Согласно опубликованным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептиками может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса–Джонсона.

Комбинированная терапия препаратом Мезакар® и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих лекарственных средств, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные лекарственные средства, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, препарат Мезакар® противопоказано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО); перед началом его применения необходимо прекратить прием ингибитора МАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложно-положительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложно-положительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Общие.

Мезакар® следует принимать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушением метаболизма натрия и пациентов с прерывистыми курсами терапии препаратом Мезакар®.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии.

Мезакар® проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а также у пожилых пациентов — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты.

При применении препарата отмечается развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приёме препарата Мезакар®. Общий риск для пациентов, не получавших терапию, составляет 4,7 случая/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 случая/1000000 в год — для развития апластической анемии.

Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, паховая инфекция, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Мезакар® необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар® следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток отмечается периодически или часто в связи с приёмом препарата Мезакар®. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временная природа, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина), а также определять уровень железа в сыворотке крови.

Серьёзные дерматологические реакции. Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении препарата Мезакар® возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Мезакар®. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии симптомов, указывающих на серьёзные дерматологические реакции (например, ССД, синдром Лайелла/ТЕН), приём препарата Мезакар® следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-В*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Распространённость этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8% у пациентов из Таиланда. Большая частота сообщений о развитии ССД (чаще редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где в населении преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространённость до 2% и 6% соответственно была зарегистрирована в Корее и Индии. Распространённость аллеля (HLA)-В*1502 является незначительной у европейских, африканских народов, коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1%).

Распространённость аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определённых популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространённость аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространённость аллеля.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения препаратом Мезакар® следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-В*1502 даёт положительный результат, то лечение препаратом Мезакар® начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противосудорожных препаратов. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции возможны.

Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных карбамазепином.

На сегодняшний день из-за отсутствия данных точно неизвестно, существует ли риск у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетическое скринирование пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Мезакар®, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами терапии, независимо от наличия у генов пациента аллеля (HLA)-В*1502.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЕН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЕН может развиваться по другим причинам. Ситуация аналогична для носителей аллеля HLA-A*3101, получающих лечение препаратом Мезакар®. У этих пациентов не обязательно возникают ССД/ТЕН, DRESS, AGEP или макулопапулёзная сыпь. Однако у пациентов без аллеля HLA-A*3101 серьёзные побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводилось исследований о том, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных серьёзных дерматологических реакций.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с HLA-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Мезакар® следует воздержаться.

Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжёлыми поражениями кожи (синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулёз и макулопапулёзная сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространённость этого аллеля может различаться у разных этнических групп: около 2–5% в населении Европы, около 10% — у японцев. Распространённость аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространённость аллеля HLA-A*3101 оценивается приблизительно до 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5% до 12%. Распространённость более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Сонора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).

Распространённость аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определённых популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля хотя бы с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространённость аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространённость аллеля.

Перед началом лечения препаратом Мезакар® возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить соответствующий скрининг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только тогда, когда польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю HLA-A*3101, как правило, не требуется у пациентов, которые уже получали Мезакар® в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулёзная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический надзор и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможен развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если при его продолжении реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность. Мезакар® может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что приблизительно у 25–30% таких пациентов также могут возникать реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен развитие перекрёстной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить.

Припадки. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Мезакар® следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Мезакар® следует немедленно прекратить.

Увеличение частоты припадков возможно во время перехода с пероральных форм препарата на суппозитории.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пожилых пациентов. При обострении нарушений функции печени или в случае активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пожилых пациентов. В этом случае следует ограничивать количество потребляемой воды.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с чем необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Следовательно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты. Мезакар® проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации латентного психоза, а у пожилых пациентов — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Беременность. При приёме карбамазепина во время беременности могут возникнуть врождённые пороки развития. Для лечения эпилепсии во время беременности карбамазепин следует принимать только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. При психиатрических показаниях и невропатической боли карбамазепин не следует применять, для таких пациентов следует заменить лечение карбамазепином на альтернативные методы лечения.

Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует надлежащим образом проконсультировать относительно потенциального тератогенного риска для нерождённых детей.

Женщины, планирующие беременность, должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения карбамазепином в течение 2 недель после последней дозы.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Реестры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между пренатальным воздействием карбамазепина и риском серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма [например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)]. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью проинформированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения.

Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов,

поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно использования других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Мезакар® может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровяным выделениям. Пациентки, которые принимают Мезакар® и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных эффективных и надёжных негормональных методов контрацепции во время лечения Мезакаром®.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Мезакар® может спровоцировать припадки. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным средством.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат необходимо осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Падения. Лечение препаратом Мезакар® связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приёме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении препаратом Мезакар®.

Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации.

Применение у детей.

Безопасность и эффективность применения карбамазепина для лечения биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва не были установлены у пациентов детского возраста.

Были установлены безопасность и эффективность применения карбамазепина пациентами детского возраста для лечения парциальных судорожных припадков, генерализованных тонико-клонических припадков и смешанных судорожных припадков (см. разделы «Показания для применения» и «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует давать медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противосудорожным лечением.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдаётся монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьёзных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, которая составляет 2–3%. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, пороки сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное пренатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приёма карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для профилактики нарушений свёртывания крови у ребёнка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорождённым.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приёма карбамазепина, её следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приёме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорождённые. С целью профилактики нарушений свёртывания крови у новорождённых рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорождённым детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, которые связывают с приёмом карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств.

Кормление грудью. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдалённой вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Кормление грудью следует прекратить, если ребёнок плохо набирает вес, является слишком сонливым или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, которые получали карбамазепин пренатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, которые получают лекарственное средство Мезакар®, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонения от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с карбамазепином пока не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего лекарственное средство Мезакар®, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, возникших в результате применения карбамазепина, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушения аккомодации и нарушения зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Мезакар® назначают перорально; обычно суточную дозу лекарственного средства следует распределять на два или три приёма. Лекарственное средство можно принимать во время, после еды или между приёмами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, потенциально являющиеся носителями аллеля HLA-A*3101 по происхождению, по возможности должны пройти обследование на наличие этого аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия

Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным увеличением дозы лекарственного средства, которую необходимо скорректировать с учётом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы лекарственного средства может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно при комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности лечения.

Опыт показывает, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу постепенно увеличивают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 400 мг дважды или трижды в день (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза лекарственного средства Мезакар®, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки, хотя таких высоких доз следует избегать из-за более высокой частоты нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу лекарственного средства Мезакар® следует подбирать с осторожностью. Рекомендуемая начальная доза — 100 мг дважды в день.

Дети: лечение можно начинать с дозы 100 мг/сутки; дозу постепенно увеличивают, каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимают в несколько приёмов).

Возраст ребенка	Суточная доза
6–10 лет	400–600 мг (в 2–3 приёма)
11–15 лет	600–1000 мг (в 3 приёма)

Детям в возрасте от 15 лет дозировка как у взрослых.

Если возможно, Мезакар® следует назначать как монотерапию, однако в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же постепенный режим повышения дозы карбамазепина.

При назначении лекарственного средства Мезакар® дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу карбамазепина следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противоэпилептического(-их) препарата(-ов) или при необходимости корректируя её.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах

Диапазон доз — приблизительно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно — от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза — по 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сутки)). Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать комбинацией лекарственного средства Мезакар® с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировке. После завершения острой фазы лечения лекарственным средством Мезакар® можно продолжать как монотерапию.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза лекарственного средства Мезакар® составляет 200–400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её постепенно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза карбамазепина 200 мг 3 или 4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза карбамазепина 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сутки. Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз лекарственного средства (в расчёте на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Мезакар® можно назначать детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на лекарственное средство, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; помутнение зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (на ранних стадиях), гипорефлексия (на поздних стадиях); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Опорно-двигательный аппарат: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, схожим с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления.

Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для профилактики отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения лекарственным средством Мезакар® или при применении слишком большой начальной дозы карбамазепина, а также при лечении пациентов пожилого возраста часто или нечасто могут возникать определенные нежелательные реакции, например со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Нежелательные реакции, зависящие от дозы, обычно исчезают в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (11%), стойкая в 2% случаев; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – полисистемная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые встречаются в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, SIADH); очень редко – повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях – повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Психические расстройства: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение (10–50%), атаксия (дети – 10,4%, взрослые – 50%), сонливость, общая слабость; часто – головная боль, диплопия, нарушение аккомодации зрения (например, помутнение зрения); нечасто – аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушение движения глаз, нарушение речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушение вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – нарушения слуха, например шум в ушах, повышенная слуховая чувствительность, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороками, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов легких), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота (оба случая – 8%); часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – боли в животе; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции фермента печени), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто – экссудативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушение костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто – общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; очень редко – повышение внутриглазного давления, повышение уровня холестерина в крови (в том числе повышение уровней липопротеинов высокой плотности и триглицеридов), повышение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: вялость, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

**Срок годности. **4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.