Carbamazepina-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CARBAMAZEPINA-ZDOROV'YA

Composizione:

principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene|contengono| carbamazepina| 200 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, copovidone, povidone, sodio carbossimetilamido, calcio stearato, sodio laurilsolfato.

Forma farmaceutica. Compresse|compresse|.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con linea di divisione e smusso.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Derivati del carbossamide. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Come farmaco anticonvulsivante: lo spettro di attività del medicinale come agente antiepilettico comprende: crisi parziali (semplici e complesse) con e senza generalizzazione secondaria; crisi tonico-cloniche generalizzate, nonché combinazioni di questi tipi di crisi.

Il meccanismo d'azione della carbamazepina, sostanza attiva del medicinale, è stato chiarito solo parzialmente. La carbamazepina stabilizza le membrane delle fibre nervose ipereccitate, inibisce la comparsa di scariche neuronali ripetitive e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori. È molto probabile che il meccanismo principale d'azione del farmaco consista nel prevenire la ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, attraverso il blocco dei canali del sodio, dipendente dalla durata dell'applicazione e dalla tensione.

Mentre la riduzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali possono spiegare l'effetto anticonvulsivante del farmaco, l'effetto antimaniacale della carbamazepina potrebbe essere determinato dall'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Nell'uso del farmaco come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare nei bambini e negli adolescenti) è stata osservata un'azione psicotropa, che si manifestava in parte con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività. Secondo diversi studi, l'effetto del farmaco sulle funzioni cognitive e sulle prestazioni psicomotorie era dose-dipendente ed era o dubbio o negativo. In altri studi è stato osservato un effetto positivo del farmaco su parametri relativi all'attenzione, all'apprendimento e alla memoria.

Come agente neurotroppo, il farmaco è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, il farmaco può essere utilizzato per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la mielite, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, il farmaco aumenta la soglia di suscettibilità alle convulsioni (che in tale stato è ridotta) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'agitazione, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti con diabete insipido di origine centrale, il farmaco riduce la diuresi e la sensazione di sete.

È stato confermato che, come agente psicotropo, il farmaco è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti, nel trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi) (sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio).

Farmacocinetica

Dopo l'assunzione di compresse, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola dose di compressa convenzionale, la Cmax nel plasma sanguigno viene raggiunta dopo 12 ore. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo l'assunzione di diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per uso orale. Dopo una singola assunzione orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax della sostanza attiva invariata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per somministrazione orale si situa tra l'85% e il 100%.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e il grado di assorbimento della carbamazepina.

Le concentrazioni di equilibrio del farmaco nel plasma sanguigno vengono raggiunte entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento. Si osservano notevoli differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono quasi il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La biodisponibilità di diversi preparati di carbamazepina può differire; tale caratteristica consente di evitare il cambiamento della forma farmaceutica, che potrebbe portare a una riduzione dell'effetto terapeutico, al rischio di comparsa di crisi epilettiche durante il trattamento o all'insorgenza di effetti collaterali eccessivi.

A condizione di un'assorbimento completo della carbamazepina, il volume apparente di distribuzione varia da 0,8 a 1,9 l/kg. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Il legame della carbamazepina con le proteine del plasma sanguigno è del 70-80%. La concentrazione di carbamazepina invariata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione di sostanza attiva non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25-60% del suo livello nel plasma sanguigno.

La carbamazepina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso il percorso epoxidico, con la formazione dei principali metaboliti: il derivato trans-10,11-diolo e il suo coniugato con acido glucuronico. L'isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4. A seguito di queste reazioni metaboliche, si forma anche un "piccolo" metabolita: il 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene rilevato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epoxidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diversi derivati monoidrossilati, nonché al N-glucuronide della carbamazepina, formato con l'intervento dell'uridildifosfato-glucuronosiltransferasi (UGT2B7).

Dopo una singola assunzione orale del farmaco, la semivita (T½) della carbamazepina invariata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazioni ripetute è mediamente di 16-24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), in funzione della durata del trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbitale), la T½ della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.

La semivita media del metabolita 10,11-epossido nel plasma sanguigno è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.

Dopo una singola assunzione orale di carbamazepina alla dose di 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Circa lo 0,2% della dose assunta viene escreto con le urine come farmaco invariato e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti

Bambini. Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate di carbamazepina in rapporto mg/kg di peso corporeo rispetto agli adulti, al fine di mantenere concentrazioni terapeutiche del farmaco.

Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino un cambiamento della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani (rispetto ai giovani adulti).

Pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza secondaria generalizzazione;
  • crisi tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi epilettiche.

Il medicinale può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia del trigemino idiopatica e nevralgia del trigemino associata a sclerosi multipla (tipica e atipica).
• Nevralgia del nervo glossofaringeo idiopatica.

Controindicazioni. Il medicinale non deve essere somministrato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine o ad altri farmaci chimicamente simili (come gli antidepressivi triciclici) o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• in presenza di blocco atrioventricolare;
• nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tardiva) in anamnesi;
• in associazione con inibitori della monoaminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo della carbamazepina, l'epossido 10,11. La somministrazione contemporanea di inibitori del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica della carbamazepina, con conseguente rischio di reazioni avverse. La somministrazione contemporanea di induttori del CYP3A4 può accelerare il metabolismo della carbamazepina, determinando una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica e dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, portando a un aumento della concentrazione plasmatica.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e fase II, pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati trans-diol dell'epossido 10,11 della carbamazepina. La somministrazione contemporanea di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'epossido 10,11 della carbamazepina.

Medicinali che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma. Poiché un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare il dosaggio del medicinale e/o monitorare i livelli plasmatici quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali:

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destrorofossifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina.

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, venlafaxina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo potrebbero essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Medicinali per disturbi gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).

Medicinali che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido nel plasma. Poiché un aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare il dosaggio del medicinale e/o monitorare i livelli plasmatici quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali:

Antipsicotici: loxapina, quetiapina.

Antiepilettici: primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide, brivaracetam.

Medicinali che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma. Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio del medicinale quando somministrato contemporaneamente ai seguenti medicinali:

Antiepilettici: felbamato, metossifene, osscarbazepina, fenobarbitone, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina), fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci antiastmatici: teofillina, aminofillina.

Derivati dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti iperico.

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico del medicinale. Pertanto, il dosaggio del medicinale deve essere adeguato.

L'isotretinoina, secondo quanto riportato, può alterare la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del suo epossido 10,11; è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche della carbamazepina.

Effetto del medicinale sui livelli plasmatici di altri medicinali somministrati contemporaneamente. La carbamazepina può ridurre i livelli plasmatici di alcuni medicinali e diminuire o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio dei seguenti medicinali in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato a epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo e acenocumarolo).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni dei livelli plasmatici di fenitoina in seguito all'azione della carbamazepina, nonché singoli casi di aumento dei livelli plasmatici di mefenitoina.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetoconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo potrebbero essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci antiastmatici: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (si raccomanda di considerare metodi contraccettivi alternativi).

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (classe delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: in particolare prednisolone, desametasone.

Medicinali per la disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Tiroidei: levotiroxina.

Interazioni con altri farmaci: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (si raccomanda di considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di medicinali che richiedono particolare attenzione. La somministrazione contemporanea di carbamazepina e levetiracetam può aumentare la tossicità della carbamazepina.

La somministrazione contemporanea di carbamazepina e isoniazide può aumentare la epatotossicità dell'isoniazide.

La somministrazione contemporanea di carbamazepina e litio o metoclopramide, così come la combinazione di carbamazepina con neurolettici (aloperidolo, tiotixene), può aumentare gli effetti neurologici indesiderati (anche a livelli plasmatici terapeutici).

La terapia combinata con il medicinale e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina, come altri psicofarmaci, può antagonizzare gli effetti dei miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di questi farmaci e i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della possibile interruzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto al previsto.

La carbamazepina, come altri psicofarmaci, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

Interazione controindicata. Poiché la carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, non è raccomandata la sua somministrazione contemporanea con inibitori della MAO; prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario interrompere l'assunzione dell'inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalle condizioni cliniche).

Effetto sugli esami sierologici. La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nel test HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

La carbamazepina e il suo epossido 10,11 possono dare un risultato falso positivo nel test immunologico di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale deve essere prescritto solo sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse anamnestiche ad altri farmaci e nei pazienti con terapie interrotte in precedenza con carbamazepina.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e con una certa periodicità durante la terapia.

Il medicinale manifesta una leggera attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consultati riguardo ai possibili fattori di rischio.

Si deve ricordare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile attivazione di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il medicinale è generalmente inefficace nei casi di assenze (crisi epilettiche minori) e crisi miocloniche. Alcuni casi isolati indicano che un peggioramento delle crisi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici. L'uso del medicinale è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo legato all'assunzione del medicinale. Il rischio generale nei pazienti non precedentemente trattati è di 4,7 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all'anno per lo sviluppo di anemia aplastica.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi che si formano facilmente, petecchie o porpora emorragica, devono consultare immediatamente un medico.

Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e devono essere effettuati regolarmente esami ematici completi. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto se si sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o dolore alla gola. L'uso del medicinale deve essere interrotto in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Si osserva occasionalmente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione del medicinale. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione si è dimostrata transitoria e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, si deve effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di emoglobina).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, compreso il sindrome di Lyell (SL) e il sindrome di Stevens-Johnson (SSD), si verificano molto raramente con l'uso del medicinale. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere un ricovero ospedaliero poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSD/SL si verifica nei primi mesi di trattamento con il medicinale. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di reazioni dermatologiche gravi (ad esempio SSD, SL), l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Farmacogenomica. Sono sempre più numerose le evidenze riguardo all'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502. Dati provenienti da studi retrospettivi in pazienti cinesi del gruppo etnico Han hanno dimostrato una chiara correlazione tra reazioni cutanee SSD/SL legate alla carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502. Un maggior numero di segnalazioni di sviluppo di SSD (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, Hong Kong e Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nella Cina settentrionale, circa dal 2% al 4% nell'Asia meridionale (inclusa l'India), e inferiore all'1% in Giappone e Corea. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, tra i nativi americani e la popolazione latinoamericana.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima di iniziare il trattamento con il medicinale si deve effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 è positivo, il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato, tranne nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSD, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con precisione se tutti gli individui di origine sud-orientale siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSD/SL in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati allo sviluppo di SSD/SL. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci associati allo sviluppo di SSD/SL nei pazienti che possiedono l'allele (HLA)-B*1502, se è disponibile un'altra terapia alternativa. Generalmente non si raccomanda di effettuare uno screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui il coefficiente dell'allele (HLA)-B*1502 è basso. Generalmente non si raccomanda di effettuare lo screening nei pazienti già in trattamento con il medicinale, poiché il rischio di sviluppare SSD/SL è limitato ai primi mesi, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste alcuna correlazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSD.

Associazione con HLA-A*3101. L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSD, SL, DRESS, AGEP ed eruzioni maculopapulari. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, l'uso del medicinale deve essere evitato.

< u>Limitazioni dello screening genetico. I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento del paziente. Altri possibili fattori, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche. Possono verificarsi anche reazioni dermatologiche transitorie e non gravi, come eruzioni maculari o maculopapulari isolate. Di solito queste reazioni scompaiono entro alcuni giorni o settimane, sia con un dosaggio costante che dopo una riduzione della dose del medicinale. Poiché può essere molto difficile distinguere i segni iniziali di reazioni dermatologiche più gravi da quelle leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente l'uso del medicinale se la reazione peggiora con la prosecuzione del trattamento.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come il sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di (HLA)-B*1502 possa indicare un rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità. Il medicinale può provocare reazioni di ipersensibilità, compreso DRESS, reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome dei dotti biliari scomparsi (compresa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in varie combinazioni. È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come il sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbazepina.

Con l'uso di carbamazepina e fenitoina è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Crisi. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con crisi miste che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali circostanze, il medicinale può provocare crisi. In caso di provocazione di crisi, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza delle crisi è possibile durante il passaggio da formulazioni orali del medicinale a supposte.

Funzionalità epatica. Durante la terapia con il medicinale è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di riacutizzazione di alterazioni della funzionalità epatica o nei pazienti con fase attiva di malattia epatica, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare lo stato funzionale del fegato possono risultare al di fuori della norma nei pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamiltransferasi. Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione per la sospensione della carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi in seguito all'uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, è necessario eseguire immediatamente un esame del paziente e sospendere temporaneamente il trattamento con il medicinale fino all'ottenimento dei risultati degli esami.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il corso della terapia.

Iponatriemia. Sono stati segnalati casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a una secrezione inadeguata dell'ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni 2 settimane, poi a intervalli mensili durante i primi 3 mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Ciò riguarda soprattutto i pazienti anziani. In questo caso si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto, nei pazienti con ipotiroidismo può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.

Effetti anticolinergici. Il medicinale manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve ricordare la possibile attivazione di psicosi latente e, nei pazienti anziani, di confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati registrati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Sono disponibili dati da un'analisi metanalitica di studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici che hanno mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo alla base di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con la carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di consultare un medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione degli enzimi epatici, il medicinale può ridurre l'effetto terapeutico di farmaci contenenti estrogeni e/o progestinici. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia della contraccezione, recidiva dei sintomi o sanguinamenti o secrezioni intermestruali. Le pazienti che assumono il medicinale e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale devono assumere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeni o si deve considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Donne in età fertile. La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. L'esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità»).

Se, dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio derivante dall'uso della carbamazepina superi i potenziali rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere completamente informate sui potenziali rischi per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione della terapia. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può ridurre l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità»).

Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento. Gravidanza. Allattamento. Fertilità»).

Si deve consigliare alle donne in età fertile di consultare immediatamente un medico se si verifica una gravidanza o se la paziente pensa di poter essere incinta e sta assumendo carbamazepina.

Monitoraggio del livello del medicinale nel plasma. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del medicinale nel plasma può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza delle crisi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e quando si utilizzano più farmaci.

Diminuzione della dose e sospensione del medicinale. L'interruzione improvvisa del medicinale può provocare crisi; pertanto, la carbamazepina deve essere sospesa gradualmente nel corso di 6 mesi. Se necessario, in caso di interruzione improvvisa della terapia, il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico nei pazienti con epilessia deve avvenire in concomitanza con un trattamento adeguato (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Se il paziente è intollerante a certi zuccheri, deve consultare un medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Rischio generale associato all'uso di medicinali antiepilettici (MAE).

Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare le donne che pianificano una gravidanza o sono incinte, devono ricevere consulenza medica riguardo al potenziale rischio per il feto derivante dalle crisi e dall'uso di medicinali antiepilettici.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con MAE poiché ciò può provocare crisi con conseguenze gravi per la donna e per il futuro bambino.

Se possibile, per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza è preferibile la monoterapia, poiché la terapia con più MAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Rischi associati alla carbamazepina.

La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L'esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono state segnalate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale, difetti craniofacciali come labio e palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che interessano diversi sistemi dell'organismo del bambino nato da madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati segnalati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri MAE. Gli studi riguardo al rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.

I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, un'alternativa terapeutica non è adatta e il trattamento con carbamazepina continua, si deve usare la monoterapia con carbamazepina alla dose efficace più bassa e monitorare il suo livello nel plasma. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 mcg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle crisi.

È stato segnalato che alcuni MAE, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nel bambino nato da madri con epilessia. Si raccomanda l'assunzione di acido folico prima e durante la gravidanza. Per prevenire disturbi della coagulazione nel bambino, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo adeguato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.

Negli animali, l'assunzione orale di carbamazepina ha causato difetti.

Allattamento.

La carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma). I benefici dell'allattamento al seno rispetto alla remota possibilità di effetti collaterali nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono il medicinale possono allattare a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio eccessiva sonnolenza, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Sono stati segnalati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o alterazioni degli indici di spermatogenesi.

Donne in età fertile.

La carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile, tranne nei casi in cui il potenziale beneficio derivante dal suo uso supera il potenziale rischio rispetto ad alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto se assume carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e dopo la sospensione della terapia per due settimane. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può ridurre l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»); pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino) o due metodi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Capacità di guidare veicoli a motore e di utilizzare macchinari. La capacità del paziente che assume il medicinale di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere compromessa a causa di capogiri e sonnolenza; pertanto, il paziente deve essere cauto quando guida un'auto o utilizza macchinari.

Modalità di somministrazione|assunzione| e dosi. Il medicinale deve essere somministrato per via orale; generalmente la dose giornaliera deve essere suddivisa in due o tre somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante, dopo i pasti o tra i pasti con una piccola quantità di liquido, ad esempio con un bicchiere d'acqua.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti potenzialmente portatori dell'allele HLA-A*3101 per origine, se possibile, devono sottoporsi a screening per la presenza dell'allele, poiché in questo caso potrebbero svilupparsi gravi reazioni avverse, come reazioni cutanee.

Epilessia. Il trattamento deve essere iniziato con una bassa dose giornaliera, aumentando gradualmente la dose del medicinale, che deve essere adeguata in base alle esigenze di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale, può essere utile la determinazione del livello di carbamazepina nel plasma.

In particolare in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere calcolate sulla base della determinazione del livello di carbamazepina nel plasma e dell'efficacia.

Adulti: la dose iniziale raccomandata del medicinale è di 100-200 mg 1-2 volte al giorno. Successivamente, la dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è di 800-1200 mg. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa della possibile interazione farmacologica, la dose del medicinale deve essere attentamente titolata.

Bambini: il trattamento può essere iniziato con 100 mg/giorno; la dose deve essere aumentata gradualmente di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (assunta in più somministrazioni).

Âge de l'enfant	Dose quotidienne
5-10 ans	400-600 mg (en 2-3 prises)
10-15 ans	600-1000 mg (en 2-5 prises)

Ai bambini a partire dai 15 anni la posologia è come negli adulti.

Se possibile, il medicinale deve essere somministrato come monoterapia, ma in caso di associazione con altri medicinali si raccomanda un aumento graduale della dose simile a quello previsto per la monoterapia.

Quando il medicinale viene aggiunto alla terapia antiepilettica in corso, la dose deve essere aumentata gradualmente senza modificare la dose del (dei) medicinale(i) antiepilettico(i) già in uso oppure, se necessario, con adeguata regolazione della stessa.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari. Intervallo posologico: approssimativamente da 400 a 1600 mg al giorno; generalmente da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni. Nello stato maniacale acuto si raccomanda un aumento relativamente rapido della dose, mentre per garantire un'ottimale tollerabilità durante la terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con piccole dosi.

Sindrome da astinenza da alcol. Dose media: 200 mg tre volte al giorno. In casi gravi, durante i primi giorni il dosaggio può essere aumentato (ad esempio fino a 400 mg tre volte al giorno). Nei casi con sintomi gravi da astinenza alcolica, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione del medicinale e farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni posologiche sopra riportate. Dopo il termine della fase acuta, il trattamento può proseguire con il medicinale come monoterapia.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino associata a sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del glossofaringeo. La dose iniziale del medicinale è di 200-400 mg al giorno (100 mg due volte al giorno nei pazienti anziani). Tale dose deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg tre o quattro volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg tre o quattro volte al giorno è sufficiente per mantenere l'assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere gradualmente ridotta alla minima dose di mantenimento.

Bambini. Nei bambini, a causa di un'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario un dosaggio più elevato (calcolato per chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e le manifestazioni cliniche del sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio.

Del sistema nervoso centrale: depressione del SNC; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento visivo, discorso impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.

Del sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Del sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Del tratto gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Del sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi legati all'effetto tossico della carbamazepina.

Del sistema urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria, ritenzione idrica; iperidratazione causata dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l'avvelenamento da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all'evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e una ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in unità di terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si raccomanda la somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell'apporto di liquidi e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9%. Queste misure possono essere utili per prevenire l'edema cerebrale.

Si raccomanda l'emoadsorbimento su sorbenti al carbone. È stato riportato che il diuresi forzata e la dialisi peritoneale sono inefficaci.

È necessario prevedere la possibilità di un ripetersi dell'intensificazione dei sintomi di sovradosaggio nel secondo e terzo giorno dall'ingestione, dovuta a un assorbimento ritardato del medicinale.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con il medicinale, o in caso di dose iniziale eccessiva, o nel trattamento di pazienti anziani, possono manifestarsi alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose solitamente regrediscono entro pochi giorni, sia spontaneamente che dopo una temporanea riduzione della dose del medicinale. L'insorgenza di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del farmaco o di ampie fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma sanguigno. In tali casi si raccomanda di effettuare un monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno e di suddividere la dose giornaliera del medicinale in dosi più piccole (ad esempio 3-4) singole assunzioni.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitosi, linfoadenopatia, carenza di acido folico, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritrocitaria, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tardiva, reticolocitosi, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità multiorganica di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia; manifestazioni simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si manifestano in diverse combinazioni. Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso), meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica, reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia, rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Disturbi del sistema endocrino: edemi, ritenzione idrica, aumento di peso corporeo, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in rari casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; aumento del livello ematico di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; in rari casi aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: carenza di folati, riduzione dell'appetito, porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria cutanea tardiva), iperamonemia.

Disturbi psichici: allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale, attivazione di psicosi.

Disturbi del sistema nervoso: vertigini, atassia, sonnolenza, debolezza generale, cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio offuscamento della vista), movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "a battito d'ali", distonia, tic), nistagmo, discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paresi, alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica, disgeusia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Disturbi dell'organo della vista: disturbi dell'accomodazione (ad esempio offuscamento della vista), opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: alterazioni dell'udito, ad esempio acufeni, aumento della sensibilità uditiva, riduzione della sensibilità uditiva, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.

Disturbi cardiaci e vascolari: disturbi della conduzione intracardiaca, ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa, bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare).

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, secchezza delle fauci, diarrea o stipsi, dolore addominale, glossite, stomatite, pancreatite, colite.

Disturbi del sistema epatobiliare: aumento del livello di gamma-glutammiltransferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente privo di significato clinico; aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; aumento del livello delle transaminasi; epatite di tipo colostatico, parenchimale (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero, epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: dermatite allergica, orticaria, talvolta in forma grave; dermatite esfoliativa, eritrodermia, lupus eritematoso sistemico, prurito, sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza "rara"), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione eccessiva, aumento della caduta dei capelli, ipertricosi, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), cheratosi lichenoidi, onicomalessi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo: debolezza muscolare, artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi, fratture.

Disturbi renali e urinari: nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Disturbi del sistema riproduttivo: disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).

Disturbi generali: molto frequente – debolezza generale.

Infezioni e infestazioni: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e strumentali: aumento del livello di gamma-glutammiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, delle transaminasi, della pressione intraoculare; aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità, aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento dell'ormone stimolante la tiroide, che di solito non è accompagnata da manifestazioni cliniche; aumento del livello ematico di prolattina, ipogammaglobulinemia, riduzione della densità minerale ossea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Compresse|compresse| da 200 mg n. 10×2, n. 20 in blister in scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 61013, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, n. 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA»)

Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, n. 100.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP»)