Carbamazepina-Zdorov'ya

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CARBAMAZEPINA-ZDOROV'YA

Composición:

Principio activo: carbamazepina;

1 tableta contiene|contienen| carbamazepina| 200 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, copovidona, povidona, croscarmelosa sódica, estearato de calcio, laurilsulfato de sodio.

Forma farmacéutica. Tabletas|tabletas|.

Propiedades físicas y químicas principales|físicas y químicas|: tabletas de color blanco o casi blanco, cilíndricas planas, con una ranura y bisel.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Derivados del carboxamida. Código ATC N03A F01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Como medicamento anticonvulsivante: el espectro de actividad del medicamento como agente antiepiléptico incluye: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, así como combinaciones de los tipos de crisis mencionados.

El mecanismo de acción de la carbamazepina, sustancia activa del medicamento, solo ha sido parcialmente elucidado. La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, inhibe la aparición de descargas neuronales repetitivas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitatorios. Es muy probable que el mecanismo principal de acción del medicamento sea la prevención de la formación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, mediante el bloqueo de los canales de sodio, dependiente del tiempo de exposición y del voltaje.

Mientras que la reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales podrían explicar el efecto anticonvulsivante del medicamento, el efecto antimaniacal de la carbamazepina podría deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.

Al utilizar el medicamento como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se ha observado un efecto psicotrópico, que se manifestó parcialmente mediante una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una reducción de la irritabilidad y la agresividad. Según varios estudios, el efecto del medicamento sobre la función cognitiva y los parámetros psicomotores dependía de la dosis y era o bien dudoso o negativo. En otros estudios se observó un efecto positivo del medicamento sobre parámetros relacionados con la atención, la capacidad de aprendizaje y la memoria.

Como agente neurotrópico, el medicamento es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas: por ejemplo, previene los ataques de dolor en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, el medicamento puede utilizarse para aliviar el dolor neuropático en diversas afecciones, incluyendo la mielitis espinal, las parestesias posatraumáticas y la neuralgia posherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, el medicamento aumenta el umbral de convulsiones (que se encuentra reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, tales como excitabilidad, temblores y alteraciones de la marcha. En pacientes con diabetes insípida de origen central, el medicamento reduce la diuresis y la sensación de sed.

Se ha demostrado que como psicotrópico, el medicamento es eficaz en los trastornos afectivos, específicamente: en el tratamiento de episodios maníacos agudos y en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), tanto como monoterapia como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o fármacos de litio.

Farmacocinética.

Después de la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque algo lentamente. Tras una dosis única de tabletas convencionales, la Cmáx en plasma se alcanza a las 12 horas. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción de la sustancia activa tras la administración de diferentes formas farmacéuticas de carbamazepina por vía oral. Tras una dosis única oral de 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmáx de la sustancia activa inalterada alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.

La biodisponibilidad de las diferentes formas farmacéuticas de carbamazepina por vía oral oscila entre el 85 % y el 100 %.

La ingesta de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.

Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan entre la primera y la segunda semana, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción por la carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del medicamento y la duración del tratamiento. Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de concentración en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Las concentraciones del metabolito farmacológicamente activo, carbamazepina-10,11-epóxido, alcanzan casi el 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.

La biodisponibilidad de diferentes preparaciones de carbamazepina puede variar; esta característica permite evitar cambios en la forma farmacéutica, que podrían conducir a una reducción del efecto terapéutico, al riesgo de aparición de crisis epilépticas durante el tratamiento o a un aumento de los efectos adversos.

Con absorción completa, el volumen aparente de distribución de la carbamazepina oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas es del 70-80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas (20-30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 % y el 60 % de su nivel en plasma.

La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formando como metabolitos principales el derivado 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico. El principal isoformo enzimático responsable de la biotransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito «menor»: el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras una administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se excreta en la orina como productos finales del metabolismo epoxídico. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT2B7).

Tras una dosis única oral, la semivida (T½) de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas, mientras que tras administraciones repetidas es de media entre 16 y 24 horas (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo fenitoína, fenobarbital), la T½ de la carbamazepina es de aproximadamente 9-10 horas.

La semivida media del metabolito 10,11-epóxido en plasma es de aproximadamente 6 horas tras una administración oral única del epóxido.

Tras una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta por orina en forma inalterada y aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.

Niños. Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas, calculadas en mg/kg de peso corporal, en comparación con los adultos, para mantener concentraciones terapéuticas del medicamento.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).

Pacientes con disfunción hepática o renal. Actualmente no hay datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Epilepsia:
  • crisis convulsivas parciales complejas o simples (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
  • crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas;
  • formas mixtas de crisis convulsivas.

El medicamento puede utilizarse como monoterapia o como parte de un tratamiento combinado.

• Trastornos maníacos agudos; tratamiento de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir recaídas o para reducir las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
• Síndrome de abstinencia alcohólica.
• Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
• Neuralgia del glosofaríngeo idiopática.

Contraindicaciones. El medicamento no debe administrarse:

• en caso de hipersensibilidad conocida al carbamazepino, a fármacos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• en presencia de bloqueo auriculoventricular;
• en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;
• en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en la historia clínica;
• en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal catalizador en la formación del metabolito activo del carbamazepino: el 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de carbamazepino, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del carbamazepino, lo que puede reducir potencialmente la concentración sérica de carbamazepino y su efecto terapéutico. Asimismo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo del carbamazepino, lo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepino.

El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de esta enzima puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepino.

Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepino en plasma. Dado que el aumento de la concentración plasmática de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre conjuntamente con los siguientes medicamentos:

Analgésicos, antiinflamatorios: dexpropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, vortioxacina.

Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivirales: inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

Medicamentos para trastornos digestivos: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en altas dosis).

Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido en plasma. Dado que un aumento en la concentración plasmática del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar la dosis del medicamento y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre simultáneamente con los siguientes medicamentos:

Antipsicóticos: loxapina, quetiapina.

Antiepilépticos: primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, valpromida y brivaracetam.

Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepino en plasma. Puede ser necesaria una corrección de la dosis del medicamento cuando se administre conjuntamente con los siguientes medicamentos:

Antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino), fenitoína fosfórica, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).

Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o medicamentos antiastmáticos: teofilina, aminofilina.

Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.

Interacción con otras sustancias: productos a base de plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico del medicamento. Por consiguiente, será necesario ajustar la dosis del medicamento.

Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del 10,11-epóxido de carbamazepino; es necesario controlar las concentraciones plasmáticas de carbamazepino.

Efecto del medicamento sobre los niveles plasmáticos de otros medicamentos administrados simultáneamente. El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes medicamentos según las necesidades clínicas.

Analgesicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepino junto con paracetamol (acetaminofeno) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol y acenocumarol).

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han reportado tanto aumentos como disminuciones en los niveles plasmáticos de fenitoína debido al carbamazepino, así como casos aislados de aumento en los niveles plasmáticos de mephenitoína.

Antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketoconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.

Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

Neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

Broncodilatadores o medicamentos antiastmáticos: teofilina.

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos alternativos).

Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de los canales de calcio (grupo de dihidropiridinas), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroides: especialmente prednisona, dexametasona.

Medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafilo.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Medicamentos tiroideos: levotiroxina.

Interacción con otros medicamentos: medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos (deben considerarse métodos anticonceptivos alternativos); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial. La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad del carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida.

La administración concomitante de carbamazepino y litio o metoclopramida, así como la combinación de carbamazepino con neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede provocar un aumento de los efectos adversos neurológicos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el caso de esta última combinación).

La terapia combinada con el medicamento y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

El carbamazepino puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, y los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente debido a la posibilidad de una recuperación más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular.

El carbamazepino, como otros fármacos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.

Interacción contraindicada. Dado que el carbamazepino es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, no se recomienda su administración concomitante con inhibidores de la MAO; antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, debe interrumpirse el uso del inhibidor de MAO (al menos dos semanas antes, o antes si las circunstancias clínicas lo permiten).

Efecto sobre pruebas serológicas. El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.

El carbamazepino y su metabolito 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de uso.

El medicamento debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras evaluar la relación beneficio-riesgo y con un monitoreo cuidadoso de pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, antecedentes de reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos, y pacientes con tratamientos interrumpidos previos con carbamazepina.

Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

El medicamento presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo.

Debe tenerse en cuenta la posible activación de psicosis ocultas, y en pacientes de edad avanzada, la posible activación de confusión mental y excitación ansiosa.

El medicamento generalmente no es eficaz en ausencias (pequeñas crisis epilépticas) ni en crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.

Efectos hematológicos. Se ha relacionado el uso del medicamento con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos estados, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso del medicamento. El riesgo general para pacientes que no han recibido tratamiento es de 4,7 personas/1.000.000 por año para el desarrollo de agranulocitosis y de 2 personas/1.000.000 por año para el desarrollo de anemia aplásica.

Los pacientes deben informarse sobre los signos tempranos de toxicidad y los síntomas de posibles trastornos hematológicos, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas. Se debe advertir al paciente que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad oral, hematomas fáciles, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.

Si durante el tratamiento se produce una reducción significativa en el número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe monitorearse cuidadosamente y debe realizarse un análisis sanguíneo general continuo. El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o que se acompaña de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El uso del medicamento debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.

Con frecuencia se observa una reducción temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos en relación con la administración del medicamento. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha confirmado su carácter temporal y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante su curso, debe realizarse un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también del número de reticulocitos y del nivel de hemoglobina).

Reacciones dermatológicas graves. Las reacciones dermatológicas graves, que incluyen el síndrome de Lyell (SL) y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), son muy raras con el uso del medicamento. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y ser fatales. La mayoría de los casos de SSJ/SL ocurren durante los primeros meses de tratamiento con el medicamento. Si aparecen signos y síntomas que indiquen reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, SSJ, SL), se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y comenzar una terapia alternativa.

Farmacogenómica. Cada vez hay más evidencia sobre la influencia de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario.

Relación con (HLA)-B*1502. Existen datos de estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han que han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/SL asociadas con la carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502, en estos pacientes. Una mayor frecuencia de informes sobre el desarrollo de SSJ (más rara que muy rara) es característica de algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502 en la población. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, aproximadamente el 10 % en Taiwán, casi el 4 % en el norte de China, aproximadamente entre el 2 % y el 4 % en el sur de Asia (incluyendo la India) y menos del 1 % en Japón y Corea. La prevalencia del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante entre las poblaciones europeas, africanas, indígenas de América y latinoamericanas.

En aquellos pacientes considerados genéticamente como pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con el medicamento. Si el análisis del paciente para detectar el alelo (HLA)-B*1502 da un resultado positivo, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado es negativo para (HLA)-B*1502 tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente aún pueden ocurrir tales reacciones.

Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen sudesteasiático tienen riesgos.

El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/SL en pacientes chinos que reciben otros medicamentos antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/SL. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/SL en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si existe una terapia alternativa disponible. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes tienen un coeficiente bajo del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo el medicamento, ya que el riesgo de desarrollar SSJ/SL está significativamente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en los genes del paciente.

En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y la aparición de SSJ.

Relación con HLA-A*3101. El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones adversas cutáneas, tales como SSJ, SL, DRESS, AGEP y exantemas maculopapulares. Si el análisis revela la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe abstener del uso del medicamento.

Limitaciones del cribado genético. Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico y tratamiento adecuado del paciente. Otros factores posibles también juegan un papel en el desarrollo de estas reacciones cutáneas adversas graves, como la dosis del antiepiléptico, el cumplimiento del régimen terapéutico y la terapia concomitante. El impacto de otras enfermedades y el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas no han sido estudiados.

Otras reacciones dermatológicas. También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como exantemas maculares o maculopapulares aislados. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosis mantenidas como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que los signos iniciales de reacciones dermatológicas más graves pueden ser muy difíciles de distinguir de reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para interrumpir inmediatamente el uso del medicamento si la reacción empeora con su continuación.

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas cutáneas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (exantemas maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.

Hipersensibilidad. El medicamento puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo DRESS, reacciones de hipersensibilidad múltiples de tipo lento con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves a la carbamazepina en la piel, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes o erupciones leves (exantemas maculopapulares).

A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se les debe informar que aproximadamente entre el 25 % y el 30 % de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad al oxcarbazepina.

Puede ocurrir hipersensibilidad cruzada con el uso de carbamazepina y fenitoína.

En general, ante la aparición de signos y síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

Crisis. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se desencadenan crisis, el uso del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

El aumento de la frecuencia de crisis puede ocurrir durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática. Durante el tratamiento con el medicamento, es necesario evaluar la función hepática al inicio y periódicamente durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de empeoramiento de alteraciones de la función hepática o en pacientes con enfermedad hepática activa, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento.

Algunos indicadores de análisis de laboratorio utilizados para evaluar el estado funcional del hígado pueden salirse de los límites normales en pacientes que toman carbamazepina, especialmente la gamma-glutamil transferasa. Esto probablemente ocurre debido a la inducción de enzimas hepáticas. La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado del nivel de fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no es una indicación para suspender la carbamazepina.

Las reacciones graves en el hígado debido al uso de carbamazepina son muy raras. En caso de aparición de signos y síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, se debe examinar urgentemente al paciente y suspender temporalmente el tratamiento hasta obtener los resultados del examen.

Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.

Hiponatremia. Se han reportado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada con niveles bajos de sodio, o en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos o medicamentos asociados con una secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas, luego cada mes durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto se aplica especialmente a los pacientes de edad avanzada. En este caso, se debe limitar la cantidad de agua ingerida.

Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo.

Efectos anticolinérgicos. El medicamento presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante el tratamiento.

Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latentes y, en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron medicamentos antiepilépticos. Existe información sobre un metaanálisis de datos obtenidos en estudios controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos que también mostró un ligero aumento del riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no es conocido, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con la carbamazepina.

Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse en busca de pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) se les debe recomendar que consulten al médico si aparecen signos de pensamientos y comportamientos suicidas.

Efectos endocrinos. Debido a la inducción de enzimas hepáticas, el medicamento puede causar una reducción del efecto terapéutico de los fármacos de estrógenos y/o progesterona. Esto puede provocar una disminución de la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas o sangrados interrumpidos o hemorragias. Las mujeres que toman el medicamento y para quienes la anticoncepción hormonal es necesaria deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 mcg de estrógeno, o se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos para estas pacientes.

Mujeres en edad fértil. La carbamazepina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. El efecto prenatal de la carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros efectos adversos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Período de lactancia. Fertilidad»).

Si, tras una evaluación cuidadosa de las alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio del uso de carbamazepina supere los riesgos potenciales, la carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben estar completamente informadas sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres fértiles.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de finalizarlo. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede provocar alteraciones en el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres fértiles deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Período de lactancia. Fertilidad»).

Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen quedarse embarazadas, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y de dejar la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Período de lactancia. Fertilidad»).

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que consulten inmediatamente al médico si se produce un embarazo o si la paciente piensa que podría estar embarazada mientras toma carbamazepina.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y la eficacia clínica y la tolerabilidad, no es fiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación del cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración de la absorción, en sospecha de toxicidad y al usar más de un medicamento.

Reducción de la dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante un período de 6 meses. Si es necesario suspender repentinamente el tratamiento, los pacientes con epilepsia deben pasar a un nuevo medicamento antiepiléptico mientras reciben terapia con medicamentos adecuados (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa o rectal, o fenitoína por vía intravenosa).

Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE).

Todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, y especialmente aquellas que planean quedarse embarazadas o que ya están embarazadas, deben recibir asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto derivado de las convulsiones y del uso de medicamentos antiepilépticos.

Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.

Si es posible, para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo se prefiere la monoterapia, ya que el tratamiento con varios MAE puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgos asociados con la carbamazepina.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. El efecto prenatal de la carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros efectos adversos en el desarrollo. El impacto de la carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones congénitas graves 2 a 3 veces mayor que en la población general, donde la frecuencia es del 2-3 %. Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural fetal, defectos craneofaciales como hendidura labial/paladar hendido, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de los dedos y otras anomalías que afectan a diferentes sistemas del organismo del niño nacido de una madre que usó carbamazepina durante el embarazo. Se recomienda un seguimiento especializado prenatal para detectar estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina sola o en combinación con otros MAE durante el embarazo. Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y no se puede excluir el riesgo de su desarrollo.

Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, la carbamazepina no debe usarse durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos de tomar carbamazepina durante el embarazo.

Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa beneficio-riesgo, no es adecuada una alternativa terapéutica y se continúa el tratamiento con carbamazepina, se debe usar monoterapia con carbamazepina en la dosis efectiva más baja y monitorear su nivel en plasma sanguíneo. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte inferior del rango terapéutico de 4 a 12 mcg/ml, siempre que se mantenga el control de las convulsiones.

Se ha reportado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen los niveles de folatos en suero sanguíneo. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en el niño nacido de una madre con epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. También se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos para prevenir trastornos de la coagulación en el niño.

Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y de dejar la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada mientras toma carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el método de tratamiento y considerar alternativas.

En animales, la administración oral de carbamazepina provocó defectos.

Lactancia.

La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Deben sopesarse cuidadosamente los beneficios de la lactancia frente a la probabilidad remota de efectos adversos en el lactante. Las madres que reciben el medicamento pueden amamantar siempre que el lactante sea observado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).

Fertilidad.

Muy raramente se han reportado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de la espermatogénesis.

Mujeres en edad fértil.

La carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial del uso de carbamazepina supere el riesgo potencial de otras alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto al tomar carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la suspensión del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede provocar alteraciones en el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»), por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. La capacidad del paciente que toma el medicamento para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis) puede verse afectada por la aparición de mareo y somnolencia; por lo tanto, el paciente debe tener precaución al conducir un automóvil o manejar maquinaria.

Vía de administración|ingesta| y dosis. El medicamento debe administrarse por vía oral; generalmente, la dosis diaria debe dividirse en dos o tres tomas. El medicamento puede tomarse durante, después de las comidas o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente son portadores del alelo HLA-A*3101 por origen, deben, si es posible, someterse a una evaluación para detectar el alelo, ya que en este caso podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, como reacciones cutáneas.

Epilepsia. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, aumentando gradualmente la dosis del medicamento, que debe ajustarse según las necesidades de cada paciente.

Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede ser útil medir el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo.

Especialmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse en base al nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y a la eficacia.

Adultos: la dosis inicial recomendada del medicamento es de 100-200 mg 1-2 veces al día. Luego, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente, la dosis diaria es de 800-1200 mg. Algunos pacientes pueden necesitar una dosis de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg por día.

Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, la dosis del medicamento debe ajustarse cuidadosamente debido a la posible interacción medicamentosa.

Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse gradualmente en 100 mg cada semana.

La dosis habitual del medicamento es de 10-20 mg/kg de peso corporal por día (dividida en varias tomas).

Edad del niño	Dosis diaria
5-10 años	400-600 mg (en 2-3 tomas)
10-15 años	600-1000 mg (en 2-5 tomas)

A los niños a partir de 15 años se les administrará la dosis como en adultos.

Siempre que sea posible, el medicamento debe administrarse como monoterapia; sin embargo, en caso de administración con otros medicamentos, se recomienda un régimen de aumento gradual de la dosis similar.

Cuando el medicamento se administre como terapia adicional a la terapia antiepiléptica actual, la dosis del medicamento debe aumentarse progresivamente sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actualmente en uso o, si es necesario, ajustándola.

Episodios maníacos agudos y terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares. Rango de dosis: aproximadamente entre 400 y 1600 mg por día; habitualmente entre 400 y 600 mg por día, divididos en 2-3 tomas. En el episodio maníaco agudo se recomienda un aumento relativamente rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco de la terapia de mantenimiento en trastornos bipolares, se recomienda un aumento gradual en pequeñas dosis.

Síndrome de abstinencia al alcohol. Dosis media: 200 mg tres veces al día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg tres veces al día). En manifestaciones graves del síndrome de abstinencia al alcohol, el tratamiento debe iniciarse combinando el medicamento con fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol o clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda, el tratamiento puede continuar con el medicamento como monoterapia.

Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia idiopática del glosofaríngeo. La dosis inicial del medicamento es de 200-400 mg por día (100 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada). Esta dosis debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día es suficiente para mantener la ausencia de dolor. En algunos casos, puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg. Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento.

Niños. Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina en niños, puede ser necesario administrar dosis más altas (calculadas por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. El medicamento puede administrarse a niños a partir de 5 años de edad.

Sobredosificación.

Síntomas. Los síntomas y manifestaciones que ocurren en caso de sobredosificación reflejan generalmente el daño en el sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio.

Del sistema nervioso central: depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonus, hipotermia, midriasis.

Del sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.

Del sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco con pérdida de conciencia.

Del tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la motilidad del colon.

Del sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.

Del sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria, retención de líquidos; hipohidratación causada por el efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.

Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Se debe determinar la concentración plasmática de carbamazepina para confirmar el envenenamiento con este fármaco y evaluar el grado de sobredosificación.

Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástr游戏副本

Efectos adversos.

Al comienzo del tratamiento con el medicamento, al administrar una dosis inicial excesivamente alta o al tratar pacientes de edad avanzada, pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer en unos días, ya sea espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento. La aparición de efectos adversos a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa o a fluctuaciones significativas en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en plasma y fraccionar la dosis diaria en dosis más pequeñas (por ejemplo, en 3-4 tomas).

Del sistema sanguíneo y linfático: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria tardía cutánea, reticulocitosis, anemia hemolítica, insuficiencia medular.

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad multiorgánica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía; signos que simulan linfoma; artralgias, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en los indicadores de función hepática, así como síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en diferentes combinaciones. Pueden presentarse alteraciones en otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmón, riñón, páncreas, miocardio, colon), meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica, reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema endocrino: edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hipervolemia, acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos; aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de los niveles de calcio y 25-hidroxicolecterol en plasma), lo que puede conducir a osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados, aumento de la concentración de colesterol, incluyendo el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.

Del metabolismo y alteraciones nutricionales: deficiencia de folatos, disminución del apetito, porfiria aguda (porfiria aguda intermitente y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía cutánea), hiperamonemia.

Trastornos psíquicos: alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental, activación de psicosis.

Del sistema nervioso: mareo, ataxia, somnolencia, debilidad general, cefalea, diplopía, alteraciones de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa), movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor "flotante", distonía, tics), nistagmo, discinesia orofacial, alteraciones del movimiento ocular, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis, alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno, meningitis aséptica con mioclonía y eosinofilia periférica, disgeusia, efecto sedante, deterioro de la memoria.

De los órganos de la vista: alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa), opacificación del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.

De los órganos del oído y del equilibrio: alteraciones auditivas, como acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción del tono del sonido.

Del corazón y los vasos sanguíneos: alteraciones en la conducción intracardiaca, hipertensión arterial o hipotensión arterial, bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar).

Del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino: reacciones de hipersensibilidad a nivel pulmonar, caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Del sistema digestivo: náuseas, vómitos, sequedad bucal, diarrea o estreñimiento, dolor abdominal, glossitis, estomatitis, pancreatitis, colitis.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticas), generalmente sin relevancia clínica; aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre; elevación de las transaminasas; hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de los conductos biliares, ictericia, hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

De la piel y tejido subcutáneo: dermatitis alérgica, urticaria, a veces en forma grave; dermatitis exfoliativa, eritrodermia, lupus eritematoso sistémico, prurito, síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado este efecto adverso con frecuencia "rara"), necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y nodular, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo, exantema pustuloso agudo generalizado (AGEP), queratosis liquenoide, onicomaquesis.

Del aparato locomotor, sistema de tejido conectivo y tejido óseo: debilidad muscular, artralgias, dolor muscular, espasmos musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de los niveles de calcio y 25-hidroxicolecterol en plasma), que pueden conducir a osteomalacia/osteoporosis, fracturas.

De los riñones y sistema urinario: nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.

Del sistema reproductivo: disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones en la espermatogénesis (con disminución del número/movilidad de espermatozoides).

Alteraciones generales: muy frecuentes: debilidad general.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticas), generalmente sin relevancia clínica; aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre, de transaminasas, de la presión intraocular; elevación de los niveles de colesterol en sangre, aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los indicadores de función tiroidea: disminución de los niveles de L-tiroxina (FT4, T4, T3) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides, que generalmente no se acompañan de manifestaciones clínicas; aumento de los niveles de prolactina en sangre, hipogammaglobulinemia, disminución de la densidad mineral ósea.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. Comprimidos | comprimidos | de 200 mg № 10×2, № 20 en blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIE».

SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIE»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Borísphen, calle Shevchenko, 100.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP»)