Карбамазепин-здоровья

Украина
Торговое название Карбамазепин-здоровья
Форма выпуска таблетки
Действующее вещество / Дозировка
карбамазепин · 200 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
N03AF01
Регистрационный номер UA/7327/01/01
Производитель ООО «Корпорация «Здоровье» (все стадии производства, контроль качества, выпуск серии)
Карбамазепин-здоровья таблетки

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КАРБАМАЗЕПИН-ЗДОРОВЬЕ

Состав:

действующее вещество: carbamazepine;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, повидон, натрия кроскармеллоза, кальция стеарат, натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Производные карбоксамида. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство: спектр активности препарата как противосудорожного лекарственного средства охватывает: парциальные приступы (простые и сложные) с вторичной генерализацией и без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные приступы, а также комбинации указанных типов приступов.

Механизм действия карбамазепина — активного вещества препарата — выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Совершенно возможно, что основным механизмом действия препарата может быть предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от продолжительности применения и напряжения.

В то время как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен подавлением метаболизма дофамина и норадреналина.

При применении препарата в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние препарата на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо негативным. В других исследованиях отмечалось положительное влияние препарата на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.

Как нейротропное средство препарат эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, препарат можно применять для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, включая сухотку спинного мозга, посттравматические парестезии и постгерпетическую невралгию. При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки. У пациентов с несахарным диабетом центрального генеза препарат уменьшает диурез и чувство жажды.

Подтверждено, что как психотропное средство препарат эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приема обычной таблетки Cmax в плазме крови достигается через 12 часов. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм карбамазепина для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Cmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Биодоступность различных лекарственных форм карбамазепина для перорального применения, как показано, находится в пределах 85–100 %.

Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) достигают почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Биодоступность различных препаратов карбамазепина может отличаться; такое свойство позволяет избежать изменения лекарственной формы, что может привести к снижению эффекта при применении лекарственного средства или риску возникновения эпилептических приступов на фоне приема лекарственного средства или появлению избыточных побочных эффектов.

При полной абсорбции карбамазепина кажущийся объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от его уровня в плазме крови.

Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит — 9-гидроксиметил-10-карбамилоакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридилилдифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

После однократного приема препарата внутрь Т½ неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приема препарата — в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), Т½ карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний Т½ метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приема эпоксида.

После однократного перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата и приблизительно 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Дети. Детям в связи с более быстрой элиминацией карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина в расчете мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени пока недостаточно.

Клинические характеристики.

Показания.

  • Эпилепсия:
    • сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
    • генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
    • смешанные формы судорожных припадков.

Препарат можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.

  • Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
  • Синдром алкогольной абстиненции.
  • Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
  • Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания. Препарат не следует назначать:

  • при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к схожим по химическому строению лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), или к любому другому компоненту препарата;
  • при атриовентрикулярной блокаде;
  • пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;
  • пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе;
  • в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем I и II фазы в печени и поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, за счет индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза — это фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиола из карбамазепин-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к развитию нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), необходимо соответствующее корректировать дозировку препарата и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), необходимо соответствующее корректировать дозировку препарата и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если препарат принимать одновременно с такими лекарственными средствами:

Антипсихотические препараты: локсапин, кветиапин.

Противоэпилептические средства: примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид, валпромид и бриварацетам.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может быть необходима коррекция дозы препарата при одновременном применении с нижеперечисленными лекарственными средствами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой.

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта препарата. Соответственно, дозу препарата необходимо скорректировать.

Сообщается, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепин-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрации карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата на уровень в плазме крови одновременно назначаемых лекарственных средств. Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные препараты: апремпипрант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: в частности, преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Комбинированная терапия препаратом и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость увеличения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Противопоказанное взаимодействие. Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, препарат не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложно-положительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложно-положительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Препарат следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, а также пациентов с прерывистыми курсами терапии карбамазепином.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии.

Препарат проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а также у пожилых пациентов — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (мелких эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты. При применении препарата отмечалось развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приёме препарата. Общий риск для пациентов, которые ранее не получали терапию, составляет 4,7 случая/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 случая/1000000 в год — для развития апластической анемии.

Пациентов необходимо информировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациенту следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, и необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Приём препарата следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приёмом препарата отмечается периодически или часто. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временная природа, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).

Тяжёлые дерматологические реакции. Тяжёлые дерматологические реакции, включая синдром Лайелла (СЛ) и синдром Стивенса—Джонсона (ССД), при применении препарата возникают очень редко. Пациенты с тяжёлыми дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития ССД/СЛ отмечаются в первые несколько месяцев лечения препаратом. При развитии признаков и симптомов, указывающих на тяжёлые дерматологические реакции (например, ССД, СЛ), приём препарата следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика. Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к развитию побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-B*1502. Имеются данные ретроспективных исследований у пациентов-китайцев этнической группы Хан, которые продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/СЛ, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502. Более высокая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Доля носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, приблизительно 10 % — на Тайване, почти 4 % — в Северном Китае, приблизительно от 2 % до 4 % — в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-B*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У пациентов, которые генетически относятся к группам риска, перед началом лечения препаратом следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-B*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-B*1502 даёт положительный результат, то лечение препаратом начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, прошедшие обследование и получившие отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции всё же могут возникать.

На данный момент из-за отсутствия данных точно неизвестно, существует ли риск у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/СЛ у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с развитием ССД/СЛ. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с развитием ССД/СЛ, пациентам, имеющим аллель (HLA)-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-B*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг пациентов, которые уже получают препарат, поскольку риск развития ССД/СЛ значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия у пациента в генах аллеля (HLA)-B*1502.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и развитием ССД отсутствует.

Связь с HLA-A*3101. Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, СЛ, DRESS, AGEP, макулопапулёзные высыпания. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A*3101, то от применения препарата следует воздержаться.

Ограничения генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в развитии этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции. Также возможен развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае ухудшения реакции при его продолжении.

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с развитием менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Однако не установлено, что наличие (HLA)-B*1502 может свидетельствовать о риске развития вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность. Препарат может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая DRESS, множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения жёлчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с развитием менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо информировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут быть реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При применении карбамазепина и фенитоина возможен развитие перекрёстной гиперчувствительности.

В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата следует немедленно прекратить.

Припадки. Препарат следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). В таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провокации припадков применение препарата следует немедленно прекратить.

Повышение частоты припадков возможно во время перехода от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на исходном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пожилых пациентов. При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности, гамма-глутамилтрансфераза. Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжёлые реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со снижением уровня натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пожилых пациентов. В данном случае следует ограничивать количество потребляемой воды.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим может потребоваться увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом.

Антихолинергические эффекты. Препарат проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации латентного психоза и у пожилых пациентов — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Имеется информация о метаанализе данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, который также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обращаться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Вследствие индукции ферментов печени препарат может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие препарат и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать лекарственное средство, содержащее не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий (см. раздел «Применение в период беременности или лактации. Беременность. Период лактации. Фертильность»).

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза от применения карбамазепина превышает потенциальные риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны быть полностью информированы о потенциальном риске для плода, если они принимают карбамазепин во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам фертильного возраста следует проконсультироваться относительно использования других эффективных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или лактации. Беременность. Период лактации. Фертильность»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только будет планироваться беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации. Беременность. Период лактации. Фертильность»).

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если наступила беременность или пациентка думает, что может быть беременной и принимает карбамазепин.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом переход пациентов с эпилепсией на новый противосудорожный препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепамом внутривенно, ректально или фенитоином внутривенно).

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС).

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует предоставлять медицинские консультации относительно потенциального риска для плода, вызванного судорогами и применением противосудорожных лекарственных средств.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдаётся монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином.

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий в отношении развития. Воздействие карбамазепина во время беременности связано с частотой серьёзных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, где частота составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма ребёнка, рождённого матерью, принимавшей карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное пренатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые во время беременности принимали карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, получавших карбамазепин во время беременности, являются противоречивыми, и риск их развития нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски приёма карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию карбамазепином в наименьшей эффективной дозе и осуществлять мониторинг его уровня в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков развития у ребёнка, рождённого матерью с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для профилактики нарушений свёртывания крови у ребёнка также рекомендовано давать витамин К1 матери в последние недели беременности, а также новорождённым.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приёма карбамазепина, её следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.

Лактация.

Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания при отдалённой вероятности развития побочных эффектов у новорождённого следует тщательно взвесить. Матери, получающие препарат, могут кормить грудью при условии, что новорождённый находится под наблюдением в отношении развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонений от нормы показателей сперматогенеза.

Женщины репродуктивного возраста.

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения карбамазепина превышает потенциальный риск альтернативных вариантов лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать потенциальный риск для плода при приёме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Способность пациента, принимающего препарат, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может быть нарушена вследствие возникновения головокружения и сонливости, поэтому при управлении автомобилем или другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Способ применения|приёма| и дозы. Препарат назначать перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два или три приёма. Препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приёмами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например, со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, которые потенциально являются носителями аллеля HLA-A*3101 по происхождению, в случае возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия. Лечение начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным повышением дозы препарата, которую необходимо скорректировать с учётом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза препарата составляет по 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу постепенно повышать до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 800–1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки.

Пожилые пациенты: пожилым пациентам из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу препарата следует подбирать взвешенно.

Дети: лечение можно начинать с применения 100 мг/сутки; дозу постепенно повышать — каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимаемая за несколько приёмов).

Возраст ребенка

Суточная доза

5-10 лет

400-600 мг (за 2-3 приема)

10-15 лет

600-1000 мг (за 2-5 приемов)

Детям в возрасте от 15 лет дозировка как у взрослых.

Если возможно, препарат следует назначать в качестве монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же постепенный режим повышения дозы препарата.

При назначении препарата дополнительно к текущей противосудорожной терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противосудорожного(ых) препарата(ов) или, при необходимости, корректируя её.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах. Диапазон доз — приблизительно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно — от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендовано постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции. Средняя доза — по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией препарата с седативно-снотворными средствами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировке. После завершения острой фазы лечение можно продолжать препаратом в качестве монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Начальная доза препарата составляет 200–400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3 или 4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза препарата 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижать до минимальной поддерживающей.

Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчёте на 1 килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Препарат можно применять детям с 5 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Со стороны центральной нервной системы: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; помутнение зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Со стороны костно-мышечной системы: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия, задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или параальдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения препаратом, при применении слишком высокой начальной дозы или при лечении пожилых пациентов могут возникать определённые виды нежелательных реакций, например со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаки, напоминающие лимфому; артралгии, лейкопения, эозинофилия, гепатоспленомегалия и изменённые показатели функции печени и синдром исчезновения жёлчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), возникающие в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки), асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны эндокринной системы: отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях — повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: недостаточность фолатов, снижение аппетита, острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя порфирия кожи), гипераммониемия.

Психические расстройства: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, возбуждение, спутанность сознания, активация психоза.

Со стороны нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, помутнение зрения), аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм, орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез, нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром, асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны органов зрения: нарушения аккомодации (например, помутнение зрения), помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: нарушения слуха, например, шум в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: нарушения внутрисердечной проводимости, артериальная гипертензия или артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия лёгочных сосудов).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, диарея или запор, боли в животе, глоссит, стоматит, панкреатит, колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции печеночного фермента), как правило, не имеет клинического значения; повышение уровня щелочной фосфатазы крови; повышение уровня трансаминаз; гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения жёлчных путей, желтуха, гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжёлой форме; экссудативный дерматит, эритродермия, системная красная волчанка, зуд, синдром Стивенса—Джонсона (в некоторых странах Азии сообщалось о данном нежелательном явлении с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костной ткани: мышечная слабость, артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу, переломы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: очень часто — общая слабость.

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), как правило, не имеет клинической значимости; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, уровня трансаминаз, внутриглазного давления; повышение уровня холестерина в крови, повышение уровней липопротеидов высокой плотности, повышение уровней триглицеридов в крови, изменение показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия, снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки|таблетки| по 200 мг № 10×2, № 20 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ».

ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «КОРПОРАЦИЯ «ЗДОРОВЬЕ»)

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

(ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ «ФАРМЕКС ГРУП»)