Karbamazepin-Zdorovia

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego KARBAMAZEPIN-ZDOROVIA

Skład:

substancja czynna: carbamazepine;

1 tabletka zawiera|zawierają| karbamazepinu| 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, kopowidon, powidon, sodowa só kroskarboksymetylowa, stearynian wapnia, sodowy laurylosiarczan.

Postać leku. Tabletki|tabletki|.

Główne właściwości fizykochemiczne|właściwości fizykochemiczne|: tabletka białego lub prawie białego koloru, o kształcie płasko-cylindrycznym, z kreseczką i fasetą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne karboksamidu. Kod ATX N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwdrgawkowy: zakres działania leku jako środka przeciwpadaczkowego obejmuje: napady częściowe (proste i złożone) z wtórną generalizacją i bez niej; napady toniczno-kloniczne ogólnoustrojowe oraz kombinacje wymienionych typów napadów.

Mechanizm działania karbamazepiny – substancji czynnej leku – jest poznany tylko częściowo. Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych wyładowań neuronalnych i zmniejsza przewodzenie synaptyczne impulsów pobudzających. Bardzo prawdopodobne, że głównym mechanizmem działania leku może być zapobieganie powstawaniu powtarzalnych potencjałów działania zależnych od sodu w depolaryzowanych neuronach poprzez blokadę kanałów sodowych, zależną od czasu działania i napięcia.

Podczas gdy obniżenie uwalniania glutaminianu i stabilizacja błon neuronów może wyjaśnić działanie przeciwdrgawkowe leku, efekt przeciwmaniakalny karbamazepiny może wynikać z hamowania metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

W przypadku stosowania leku jako monoterapii u pacjentów z padaczką (szczególnie u dzieci i nastolatków) zaobserwowano działanie psychotropowe leku, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem drażliwości i agresywności. Według wyników szeregu badań wpływ leku na funkcje poznawcze i wskaźniki psychomotoryczne zależał od dawki i był albo wątpliwy, albo negatywny. W innych badaniach zaobserwowano pozytywny wpływ leku na wskaźniki charakteryzujące uwagę, zdolność do nauki i zapamiętywania.

Jako środek neurotropowy lek jest skuteczny w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólu w przypadku neuropatii nerwu trójdzielnego idiopatycznej i wtórnej. Ponadto lek można stosować w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach, w tym w przebiegu stwardnienia rozsianego, pourazowych parestezjach i neuropatii poherpetycznej. W zespole abstynencyjnym alkoholowym lek podnosi próg drgawkowy (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu. U chorych na niesłaboszczynny cukrzycę centralnego pochodzenia lek zmniejsza objętość diurezy i uczucie pragnienia.

Potwierdzono, że jako środek psychotropowy lek jest skuteczny w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu ze środkami neuroleptycznymi, antydepresyjnymi lub lekami litu).

Farmakokinetyka.

Po przyjęciu tabletek karbamazepina jest wchłaniana niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym przyjęciu zwykłej tabletki Cmax w osoczu osiągane jest po 12 godzinach. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po stosowaniu różnych postaci lekarskich karbamazepiny do doustnego przyjmowania. Po jednorazowym przyjęciu doustnie tabletki leku zawierającej 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej osiąga około 4,5 μg/ml.

Wykazano, że biodostępność różnych postaci lekarskich karbamazepiny do doustnego przyjmowania mieści się w granicach 85–100%.

Spożycie posiłku nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Stężenia stacjonarne leku w osoczu osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia. Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w wartościach stężeń stacjonarnych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepyny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) osiągają prawie 30% w porównaniu ze stężeniami karbamazepiny.

Biodostępność różnych preparatów karbamazepiny może się różnić; cecha ta pozwala uniknąć zmiany postaci lekarskiej, co może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego przy stosowaniu leku lub ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych na tle przyjmowania leku, a także ryzyka pojawienia się nadmiernych działań niepożądanych.

Przy założeniu pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozprzestrzenienia wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do części niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu.

Karbamazepina jest metabolizowana w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-trans-diolowa i jej koniugat z kwasem glukuronkowym. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoiloakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywa się w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne istotne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylo-dyfosfo-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Po jednorazowym przyjęciu leku doustnie T½ niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym przyjmowaniu leku – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby) w zależności od długości leczenia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoina, fenobarbital) T½ karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni T½ metabolitu 10,11-epoksydu z osocza wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie, a około 1% – w formie farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Dzieci. U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny do utrzymania stężeń terapeutycznych może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny w przeliczeniu na mg/kg masy ciała w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym. Brak danych wskazujących na to, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe proste lub złożone (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną uogólnieniem lub bez niego;
  • napady uogólnione toniczno-kloniczne;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.

Lek można stosować zarówno jako monoterapię, jak i w ramach terapii skojarzonej.

• Ostry stan maniakalny; terapia wspierająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania zaostrzeniom lub osłabienia objawów klinicznych zaostrzenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Nerwoból trójdzielny idiopatyczny i nerwoból trójdzielny u chorych na stwardnienie rozsiane (typowy i nietypowy).
• Nerwoból nerwu językowo-głatkowego idiopatyczny.

Przeciwwskazania. Leku nie należy stosować:

• u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na karbamazepinę lub leki podobne chemicznie (np. trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe), lub na którykolwiek inny składnik leku;
• w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego;
• u pacjentów z historią choroby szpiku kostnego;
• u pacjentów z porfirią wątrobową (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry) w wywiadzie;
• w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych fazy I i fazy II w wątrobie i może obniżać stężenia innych leków we krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4, poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-trans-diolu z 10,11-epoksydu karbamazepiny. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia 10,11-epoksydu karbamazepiny we krwi.

Leki, które mogą podnosić stężenie karbamazepiny we krwi. Ponieważ wzrost stężenia karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować jego stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: dekstropodoksifen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, dżozamycyna, klarytromycyna), cyprofloksacyna.

Antydepresanty: dezypromina, fluoksetyna, fluwoksynamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloqsazyna.

Przeciwdrgawkowe: styrypentoł, wigaabatryn.

Środki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flukenazol, worykonazol). Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwdrgawkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loxapina, kwezetiapina.

Przeciwbakteryjne przeciwgruźlicze: izoniazyd.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory karboanhydrazy: acetylozolamid.

Środki sercowo-naczyniowe: diltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach układu pokarmowego: cyklotetydyna, omeprazol.

Miorelaksanty: oksybucynina, dantrolen.

Środki przeciwzakrzepowe: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, nikotynamid (u dorosłych, tylko w wysokich dawkach).

Leki, które mogą podnosić stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi. Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi może powodować działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, ataksję, podwójne widzenie), dawkę leku należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować stężenie leku we krwi, jeśli stosuje się go jednocześnie z następującymi lekami:

Przeciwdziała psychotyczne: loxapina, kwezetiapina.

Środki przeciwdrgawkowe: primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamyd, walpromid i brivaraceta.

Leki, które mogą obniżać stężenie karbamazepiny we krwi. Może być konieczna korekta dawki leku przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Przeciwdrgawkowe: felbamata, metsuksymid, okskarbazepina, fenylobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się skorygowanie stężenia fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane są sprzeczne).

Przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Przeciwbakteryjne przeciwgruźlicze: ryfampicyna.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina, aminofilina.

Środki dermatologiczne: izotretynoina.

Interakcje z innymi substancjami: leki ziołowe zawierające Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwdrgawkowego działania leku. W związku z tym dawkę leku należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny i 10,11-epoksydu karbamazepiny; należy kontrolować stężenie karbamazepiny we krwi.

Wpływ leku na stężenie współpodawanych leków we krwi. Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków we krwi i osłabiać lub niwelować ich działanie. Może być konieczna korekta dawkowania poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulancy: doustne antykoagulancy (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol i acenokumarol).

Antydepresanty: bupropion, cytalopram, mienseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójpierścieniowe antydepresanty (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, kłomipramina).

Środki przeciwwymiotne: aperpitan.

Przeciwdrgawkowe: klobazam, klonazepam, etosuksymid, felbamata, lamotrydżyna, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny oraz pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia mefenytoiny we krwi.

Środki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwdrgawkowe.

Środki przeciwgrzybice: prazikwantel, albendazol.

Przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Neuroleptyki: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwezetiapina, rysperydon, ziprazydon, aripiprazol, paliperidon.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, rytonawir, sakuinawir).

Środki uspokajające: alprazolam, midazolam.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasmatyczne: teofilina.

Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod antykoncepcji).

Środki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwatyna, atorwatyna, lowatyna, ceriwatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: w szczególności prednizolon, dexametazon.

Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektilnej: tadalafil.

Immunosupresanty: cyklosporyna, ewerolimus, takrolimus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyroksyna.

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestogeny (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji); buprenofin, gestrynon, tybolon, toremififen, mienseryna, sertalina.

Kombinacje leków wymagające osobnego rozważenia. Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (nawet przy terapeutycznych stężeniach we krwi).

Terapia skojarzona lekiem i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec niedepolaryzujących mięśniowych środków rozkurczowych (np. pancuronium). Może być konieczne zwiększenie dawki tych leków, a pacjenci wymagają dokładnego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwano zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się wstrzemięźliwość od spożycia alkoholu.

Przeciwwskazana interakcja. Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie zbliżona do trójpierścieniowych antydepresantów, nie zaleca się jej jednoczesnego stosowania z inhibitorami MAO; przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać stosowanie inhibitora MAO (co najmniej dwa tygodnie wcześniej lub wcześniej, jeśli pozwolą na to okoliczności kliniczne).

Wpływ na badania serologiczne. Karbamazepina może powodować fałszywie dodatni wynik analizy HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) w oznaczaniu stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą powodować fałszywie dodatni wynik immunologicznej analizy fluorescencyjnej polarizacyjnej w oznaczaniu stężenia trójpierścieniowych antydepresantów.

Szczególności stosowania.

Lek należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, tylko po ocenie stosunku korzyści do ryzyka i przy warunku starannego monitorowania pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wywiadem hematologicznych reakcji niepożądanych na inne leki, oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii karbamazepiną.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo podczas terapii.

Lek wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałgowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym wywołaniu utajonego stanu psychotycznego, a w przypadku pacjentów w podeszłym wieku – o możliwym wywołaniu dezorientacji i pobudzenia lękowego.

Lek zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne. Stosowanie leku wiązano z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na niezwykle niską częstość występowania tych stanów trudno jest ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku. Ogólne ryzyko dla chorych, którzy nie otrzymywali terapii, wynosi 4,7 przypadki/1000000 na rok w przypadku rozwoju agranulocytozy i 2 przypadki/1000000 na rok – w przypadku rozwoju anemii aplastycznej.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności i objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak uczucie gorąca, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia jamy ustnej, łatwe powstawanie siniaków, krwotoki punktowe lub purpura hemorragica należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

W przypadku istotnego obniżenia liczby leukocytów lub płytek krwi podczas terapii stan pacjenta wymaga starannego monitorowania i należy wykonywać regularne ogólne badanie krwi. Leczenie lekiem należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się ciężka, postępująca leukopenia lub towarzyszą jej objawy kliniczne, np. gorączka lub ból gardła. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów hamowania funkcji szpiku kostnego.

Okresowo lub często obserwuje się tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek we krwi w związku z przyjmowaniem leku. Jednakże w większości tych przypadków potwierdzono ich tymczasowy charakter i nie świadczą one o rozwoju anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii i okresowo podczas jej trwania należy wykonać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także, jeśli to możliwe, liczby retikulocytów i poziomu hemoglobiny).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym zespół Lyella (ZL) i zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), występują bardzo rzadko podczas stosowania leku. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrozić życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/ZL występuje w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia lekiem. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na ciężkie reakcje dermatologiczne (np. ZSJ, ZL) należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć terapię alternatywną.

Farmakogenomika. Pojawia się coraz więcej dowodów na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na reakcje niepożądane związane z układem immunologicznym.

Związek z (HLA)-B*1502. Istnieją dane z retrospektywnych badań u pacjentów z chińskiej grupy etnicznej Han, które wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/ZL związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Większa liczba doniesień o rozwoju ZSJ (raczej rzadko niż bardzo rzadko) charakteryzuje niektóre kraje Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie wśród populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach, w Tajlandii, w Hongkongu i Malezji, około 10% – na Tajwanie, prawie 4% – w północnym Chinach, około od 2% do 4% – w południowej Azji (w tym Indiach) i mniej niż 1% – w Japonii i Korei. Rozprzestrzenienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie wśród ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennie zamieszkującej Amerykę i populacji latynoamerykańskiej.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grup ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli wynik analizy pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 jest pozytywny, to nie należy rozpoczynać leczenia lekiem, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma innych opcji terapii. Pacjenci, którzy zostali przebadani i uzyskali negatywny wynik w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko mogą wystąpić takie reakcje.

Obecnie ze względu na brak danych nie jest dokładnie znane, czy wszyscy ludzie południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/ZL u pacjentów chińskich, którzy otrzymują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/ZL. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/ZL, pacjentom, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów z narodowości, u których współczynnik allelu (HLA)-B*1502 jest niski. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u chorych, którzy już otrzymują lek, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/ZL jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

U pacjentów rasy europejskiej brak związku między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem ZSJ.

Związek z HLA-A*3101. Antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak ZSJ, ZL, DRESS, AGEP, wysypki makulopapularne. Jeśli analiza wykaże obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku.

<Ograniczenia badań genetycznych. Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, terapia współistniejąca. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie zostały zbadane.

Inne reakcje dermatologiczne. Możliwy jest również rozwój przejściowych i niegroźnych dla zdrowia, łagodnych reakcji dermatologicznych, np. izolowanej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy kontynuowaniu dawkowania, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od łagodnych reakcji przejściowych, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku nasilenia się reakcji po jego kontynuowaniu.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół wrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub niewielkie wysypki (wysypki makulopapularne). Nie stwierdzono jednak, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Wrażliwość. Lek może wywołać rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym DRESS, wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi wartościami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikaniem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą objawiać się w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustkę, mięsień sercowy, jelito grube).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji na karbamazepinę ze strony skóry, takich jak zespół wrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub niewielkie wysypki (wysypki makulopapularne).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że około 25-30% takich pacjentów może również mieć reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Podczas stosowania karbamazepiny i fenytoiny możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie w przypadku pojawienia się objawów i sygnałów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Napady. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi, obejmującymi absansy (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstości napadów jest możliwe podczas przejścia z form doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. Podczas terapii lekiem należy ocenić funkcję wątroby na poziomie wyjściowym i okresowo oceniać tę funkcję w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku zaostrzenia zaburzeń funkcji wątroby lub u pacjentów z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Niektóre wskaźniki badań laboratoryjnych, za pomocą których ocenia się funkcjonalny stan wątroby, u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza. Prawdopodobnie jest to spowodowane indukcją enzymów wątrobowych. Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu stężenia fosfatazy alkalicznej. Takie zwiększenie funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby w wyniku stosowania karbamazepiny występują bardzo rzadko. W przypadku wystąpienia objawów i sygnałów wskazujących na dysfunkcję wątroby lub aktywną chorobę wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie lekiem wstrzymać do uzyskania wyników badań.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek i oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo podczas trwania terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii podczas stosowania karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym z obniżonym poziomem sodu, lub u pacjentów z terapią współistniejącą lekami obniżającymi poziom sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z niewłaściwą sekrecją hormonu antydiuretycznego) przed leczeniem należy zmierzyć poziom sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, potem – co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów w podeszłym wieku. W tym przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreoidyzm. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym może być konieczne zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreoidyzmem.

Efekty antycholinergicze. Lek wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałgowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem podczas terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym wywołaniu utajonego stanu psychotycznego i u pacjentów w podeszłym wieku – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka doniesień o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Istnieje informacja o metaanalizie danych uzyskanych w trakcie badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych, która również wykazała niewielki wzrost ryzyka pojawienia się myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają wzrostu ryzyka myśli i zachowań samobójczych w przypadku karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli to konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Efekty endokrynologiczne. Ze względu na indukcję enzymów wątrobowych lek może być przyczyną obniżenia skuteczności terapeutycznej leków estrogenowych i/lub progesteronowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających się lub wydzielania krwi. Kobiety przyjmujące lek, dla których antykoncepcja hormonalna jest konieczna, powinny otrzymywać lek zawierający co najmniej 50 μg estrogenów lub należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych niesterydowych metod antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym. Karbamazepina może szkodzić płodowi podczas stosowania przez ciężarną kobietę. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększyć ryzyko poważnych wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność”).

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści z zastosowania karbamazepiny przewyższają potencjalne ryzyko, karbamazepina nie powinna być stosowana u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności terapeutycznej antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność”).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem, gdy planują zajść w ciążę, aby omówić przejście na leczenie alternatywne przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy poradzić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub pacjentka myśli, że może być w ciąży i przyjmuje karbamazepinę.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być uzasadnione w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstości napadów, sprawdzeniu przestrzegania zaleceń przez pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku może wywołać napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo w ciągu 6 miesięcy. W razie konieczności nagłego odstawienia terapii lekiem pacjentów z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednimi lekami (np. diazepem wstrzyknięty dożylnie, doodbytniczo lub fenytoinę dożylnie).

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPZ).

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym terapię przeciwpadaczkową, a szczególnie kobietom planującym zajść w ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielać porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego z napadów i stosowania leków przeciwpadaczkowych.

Należy unikać nagłego przerwania leczenia LPZ, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w okresie ciąży preferuje się monoterapię, ponieważ terapia kilkoma LPZ może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych.

Ryzyka związane z karbamazepiną.

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększyć ryzyko wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w okresie ciąży wiąże się z częstotliwością poważnych wad rozwojowych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, gdzie częstotliwość wynosi 2–3%. Donoszono o takich wadach rozwojowych, jak wady nerwowej rurki płodu, wady czaszki i twarzy, takie jak warga wilcza/przepuklina podniebienia, wady serca i naczyń, hipospadia, hipoplazja palców oraz inne anomalie dotyczące różnych układów organizmu dziecka urodzonego przez matkę, która stosowała karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczną obserwację prenatalną tych wad rozwojowych. Donoszono o zaburzeniach rozwoju nerwowego wśród dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPZ. Badania związane z ryzykiem rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci, które w czasie ciąży otrzymywały karbamazepinę, są sprzeczne i nie można wykluczyć ryzyka ich rozwoju.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepina nie powinna być stosowana kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych podczas stosowania karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli po starannym ocenie stosunek korzyści do ryzyka nie pozwala na wybór alternatywnego leczenia i leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię karbamazepiną w najniższej skutecznej dawce i monitorować jej stężenie w osoczu krwi. Stężenie w osoczu można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego od 4 do 12 μg/ml pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Donoszono, że niektóre LPZ, takie jak karbamazepina, obniżają poziom folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości wad wrodzonych u dziecka urodzonego przez matkę z padaczką. Przed i w czasie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego. Aby zapobiec zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka, zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży oraz noworodkom.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, należy podjąć wszelkie możliwe starania, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne przed poczęciem i odstawieniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć alternatywne opcje.

U zwierząt doustne podanie karbamazepiny powodowało rozwój wad.

Karmienie piersią.

Karbamazepina przenika do mleka matki (25-60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległym prawdopodobieństwie wystąpienia efektów niepożądanych u noworodka należy starannie rozważyć. Matki, które otrzymują lek, mogą karmić piersią pod warunkiem, że noworodek jest obserwowany pod kątem możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Płodność.

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchyleń od normy wskaźników spermatogenezy.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Karbamazepina nie powinna być stosowana kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z zastosowania karbamazepiny przewyższa potencjalne ryzyko alternatywnych opcji leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu podczas przyjmowania karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas i po zakończeniu leczenia przez dwa tygodnie. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności terapeutycznej antykoncepcji hormonalnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w sprawie stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi innych urządzeń. Szybkość reakcji pacjenta przyjmującego lek (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być zaburzona w wyniku wystąpienia zawrotów głowy i senności, dlatego pacjent powinien zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub innych urządzeń.

Sposób stosowania|użycia| i dawki. Lek należy przyjmować doustnie; zazwyczaj dzienne dawkę leku należy podzielić na dwa lub trzy przyjęcia. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub w odstępach między posiłkami wraz z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 ze względu na pochodzenie, powinni, jeśli to możliwe, poddać się badaniu na obecność allelu, ponieważ w takim przypadku może zostać wywołany rozwój ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Padaczka. Leczenie należy rozpocząć od zastosowania niskiej dawki dziennej z stopniowym zwiększaniem dawki leku, którą należy dostosować z uwzględnieniem potrzeb każdego pacjenta.

Do doboru optymalnej dawki leku może okazać się pomocne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy obliczać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi i skuteczności.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100-200 mg 1-2 razy na dobę. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dzienna wynosi 800-1200 mg. Niektórym pacjentom może być potrzebna dawka leku dochodząca do 1600 mg lub nawet 2000 mg na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku: pacjentom w podeszłym wieku należy dobrać dawkę leku ostrożnie ze względu na możliwą interakcję lekową.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od zastosowania 100 mg/dobę; dawkę należy zwiększać stopniowo – co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10-20 mg/kg masy ciała na dobę (przyjmowana w kilku dawkach).

Dzieci w wieku od 15 lat powinny przyjmować dawkę taką samą jak dorośli.

Jeśli to możliwe, lek powinien być stosowany jako monoterapia, jednak w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami zaleca się stopniowe zwiększanie dawki leku w ten sam sposób.

W przypadku stosowania leku dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej dawkę leku należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego leku (lub leków) przeciwpadaczkowego lub, w razie potrzeby, dostosowując ją.

Ostre stany maniakalne i terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych. Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę, podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii utrzymującej w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie dawki małymi dawkami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy. Średnia dawka – 200 mg trzy razy na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do 400 mg trzy razy na dobę). W ciężkich przejawach abstynencji alkoholowej leczenie należy rozpocząć kombinacją leku z lekami uspokajająco-senno (np. klozepoksydolem, chlorodiazepoksydem), zgodnie z powyższymi wskazówkami dotyczącymi dawkowania. Po zakończeniu fazy ostrej leczenie można kontynuować jako monoterapię.

Neuralgia idiopatyczna nerwu trójdzielnego i neuralgia nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowa i nietypowa). Idiopatyczna neuralgia nerwu językowo-głębokowego. Początkowa dawka leku wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg dwa razy na dobę u pacjentów starszych). Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg trzy lub cztery razy na dobę). U większości pacjentów dawka 200 mg trzy lub cztery razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dawka dobową 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej.

Dzieci. U dzieci, ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na 1 kg masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Lek można stosować u dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Ze strony ośrodkowego układu nerwowego: depresja funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiałe mówienie, dysartria, kśawka, ataksja, dyskineza, nadrefleksja (początkowo), podrefleksja (później); drgawki, zaburzenia psychomotoryczne, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Ze strony układu oddechowego: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: tachykardia, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Ze strony przewodu pokarmowego: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, obniżona perystaltyka okrężnicy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Ze strony układu moczowego: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria, zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwasobazowy zaburzenie metaboliczne, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym lekiem i oceny stopnia przedawkowania.

Wykonuje się ewakuację zawartości żołądka, przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego. Późna ewakuacja zawartości żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji. Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie czynności serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Specjalne zalecenia. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku hiponatremii (zatrucia wodnego) – ograniczenie podania płynów, powolna, ostrożna dożylne wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się wykonanie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Zgłaszano brak skuteczności wymuszonego moczowania i dializy otrzewnowej.

Należy brać pod uwagę możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od początku zatrucia, co jest spowodowane opóźnionym wchłanianiem leku.

Efekty uboczne.

Na początku leczenia lekiem lub przy zastosowaniu zbyt dużej dawki początkowej, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, mogą wystąpić pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub reakcje alergiczne skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku. Rozwój niepożądanych reakcji ze strony OUN może być skutkiem względnego przedawkowania leku lub istotnych wahań stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi i podział dawki dobowej na mniejsze dawki (np. 3–4 dawki dziennie).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: leukopenia, trombocytopenia, eozynofilia, leukocytoza, limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopenia, anemia, anemia megaloblastyczna, ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna, niedostateczność szpiku kostnego.

Ze strony układu immunologicznego: wieloorganiowa nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawy przypominające limfomę; artrodyne, leukopenia, eozynofilia, hepatosplenomegalia i zmienione parametry funkcji wątroby oraz zespół znikania dróg żółciowych (zniszczenie i znikanie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), które pojawiają się w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzykłowe z mioklonusem i eozynofilią obwodową, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia, lekowe wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony układu endokrynnego: obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza w wyniku działania przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej letargiem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją i zaburzeniami neurologicznymi; podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie objawom takim jak galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi), co prowadzi do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości oraz triglicerydów.

Ze strony przemiany materii i zaburzenia odżywiania: niedobór folianów, obniżenie apetytu, ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry), hiperamonemia.

Zaburzenia psychiczne: halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja, aktywacja psychotyczna.

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy, ataksja, senność, osłabienie, ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazanie widzenia), nietypowe mimowolne ruchy (np. drżenie, drżenie „migotliwe”, dystonia, tik), niestagmus, dyskinezja oro-facjalna, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatezoza, neuropatia obwodowa, parestezje, słabość mięśniowa i porażenie, zaburzenia wrażliwości smakowej, złośliwy zespół neuroleptyczny, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzykłowe z mioklonią i eozynofilią obwodową, dysgezja, działanie uspokajające, pogorszenie pamięci.

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia), mętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższona wrażliwość słuchowa, obniżona wrażliwość słuchowa, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca i naczyń: zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego, nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze, bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps krążeniowy, niewydolność serca, nasilenenie choroby niedokrwotocznej serca, zatorowość (np. zatorowość płucna).

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: reakcje nadwrażliwościowe płuc charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, suchość w ustach, biegunka lub zaparcia, ból brzucha, glosyt, stomatyt, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (na skutek indukcji enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi; podwyższenie stężenia transaminaz; zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka, zapalenienie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; zapalenie skóry z odłuszczaniem, erytrodermia, toczeń układowy, swędzenie, zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczny epidermalny nekrolioza, podatność na działanie światła, rumień wielopostaciowy i rumień węzłowy, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, nadmierne wypadanie włosów, hirsutyzm, ostra ogólna pustularna egzantema (AGEP), keratoza lihenoidna, onychomadeza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i tkanki kostnej: słabość mięśniowa, bóle stawów, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholekalcyferolu we krwi), co prowadzi do osteomalacji/osteoporozy, złamania.

Ze strony nerek i układu moczowego: zapalenie nerek typu kanalikowo-wątrobawego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie stężenia mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erekcji, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zaburzenia ogólne: bardzo często – osłabienie.

Zakażenia i choroby pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki człowieka typu VI.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, transaminaz, ciśnienia wewnątrzgałkowego; zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zmiany parametrów funkcji tarczycy: obniżenie stężenia L-tyroksyny (FT4, T4, T3) i podwyższenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę, co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi, hipogamaglobulinemia, obniżenie gęstości mineralnej kości.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki po 200 mg № 10×2, № 20 w blisterach w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ulica Szewczenki 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”)