Carbamazepina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CARBAMAZEPINA (CARBAMAZEPINE)

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio, magnesio stearato, sodio laurilsolfato, gelatina.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse monolayer di forma circolare, con superfici superiore e inferiore piatte, bordi arrotondati, con linea di frattura, di colore bianco o bianco con sfumature giallastre. All'osservazione al microscopio, la sezione mostra una struttura relativamente omogenea.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Carbamazepina.

Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante. Lo spettro di attività del medicinale Carbamazepina come agente antiepilettico comprende: crisi parziali (semplici e complesse) con e senza generalizzazione secondaria; crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate, nonché combinazioni di questi tipi di crisi.

Il meccanismo d'azione della carbamazepina, principio attivo del medicinale Carbamazepina, è noto solo parzialmente. La carbamazepina stabilizza le membrane delle fibre nervose ipereccitate, inibisce la comparsa di scariche neuronali ripetitive e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori. È molto probabile che il meccanismo principale d'azione del farmaco sia la prevenzione della ripetuta formazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, mediante il blocco dei canali del sodio, dipendente dalla durata dell'applicazione e dal voltaggio.

Mentre la riduzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali possono spiegare l'effetto anticonvulsivante del farmaco, l'effetto antimaniacale della carbamazepina potrebbe essere determinato dall'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Negli studi clinici, quando la carbamazepina è stata utilizzata come monoterapia in pazienti con epilessia (soprattutto nei bambini e negli adolescenti), è stata osservata un'azione psicotropa del farmaco, che si manifestava parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività. Secondo alcuni studi, l'effetto della carbamazepina sulle funzioni cognitive e sugli indici psicomotori era dipendente dalla dose ed era o incerto o negativo. In altri studi, invece, è stato osservato un effetto positivo della carbamazepina sugli indici relativi all'attenzione, alla capacità di apprendimento e di memorizzazione.

Come agente neurotropo. La carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, la carbamazepina viene utilizzata per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la mielite, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, la carbamazepina aumenta la soglia convulsiva (che in questo stato è ridotta) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti affetti da diabete insipido di origine centrale, Carbamazepina riduce la diuresi e la sensazione di sete.

Come agente psicotropo, la Carbamazepina è efficace nei disturbi affettivi, ossia: nel trattamento degli stati maniacali acuti, nel trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (maniaco-depressivi) (come monoterapia, nonché in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o preparati a base di litio).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo l'assunzione di compresse, la carbamazepina viene assorbita quasi completamente, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola assunzione di una compressa normale, la concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nel grado di assorbimento del principio attivo dopo l'applicazione di diverse forme farmaceutiche del medicinale per uso orale. Dopo una singola assunzione orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax del principio attivo inalterato raggiunge circa 4,5 µg/ml.

È stato dimostrato che la biodisponibilità delle diverse forme farmaceutiche di carbamazepina per somministrazione orale si colloca nell'intervallo 85–100%.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e il grado di assorbimento della carbamazepina.

Le concentrazioni di equilibrio del farmaco nel plasma sanguigno vengono raggiunte nell'arco di 1–2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione dei sistemi enzimatici epatici da parte della carbamazepina, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento. Si osservano significative differenze interindividuo nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono quasi il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La biodisponibilità di diversi preparati di carbamazepina può variare; tale caratteristica consente di evitare il cambiamento della forma farmaceutica, che potrebbe portare a una riduzione dell'effetto terapeutico, all'insorgenza di crisi epilettiche durante il trattamento o all'insorgenza di effetti collaterali eccessivi.

Distribuzione. In condizioni di completa assorbimento, il volume di distribuzione apparente della carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Il legame della carbamazepina con le proteine plasmatiche è del 70–80%. La concentrazione di carbamazepina inalterata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione del principio attivo non legato alle proteine (20–30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde dal 25 al 60% del suo livello nel plasma sanguigno.

Metabolismo. La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epoxidico, con la formazione dei principali metaboliti: la derivata trans-10,11-diolo e il suo coniugato con acido glucuronico. L'isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4. A seguito di queste reazioni metaboliche si forma anche un cosiddetto "piccolo" metabolita: il 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% del principio attivo viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epoxidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diverse derivati monoidrossilati, nonché all'N-glucuronide della carbamazepina, formato con il coinvolgimento dell'uridildifosfato-glucuronosiltransferasi (UGT2B7).

Eliminazione. Dopo una singola assunzione orale del farmaco, il tempo di dimezzamento (t½) della carbamazepina inalterata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazioni ripetute è mediamente di 16–24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), a seconda della durata del trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbitale), il tempo di dimezzamento della carbamazepina è mediamente di 9–10 ore.

Il tempo medio di dimezzamento del metabolita 10,11-epossido dal plasma sanguigno è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.

Dopo una singola assunzione orale di carbamazepina alla dose di 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Circa lo 0,2% della dose assunta viene eliminato con le urine come farmaco inalterato e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Bambini. Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, potrebbe essere necessario somministrare dosi più elevate di carbamazepina in mg/kg di peso corporeo rispetto agli adulti, al fine di mantenere concentrazioni terapeutiche del farmaco.

Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino un cambiamento della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani (rispetto ai giovani adulti).

Pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi convulsive parziali semplici o complesse (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi convulsive.

Carbamazepina può essere utilizzata sia come monoterapia che in terapia combinata.

• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle esacerbazioni.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia del trigemino idiopatica e nevralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica).
• Nevralgia del nervo glossofaringeo idiopatica.

Controindicazioni.

Non deve essere somministrata:

• in caso di accertata ipersensibilità alla carbamazepina o ad altri farmaci chimicamente simili (come gli antidepressivi triciclici) o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• in presenza di blocco atrioventricolare;
• nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle) in anamnesi;
• in associazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo della carbamazepina, l'10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina, che a sua volta può causare reazioni avverse. La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, causando una riduzione della concentrazione plasmatica di carbamazepina e dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione della somministrazione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, causando un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici di Fase I e Fase II epatici, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A4, inducendone il metabolismo.

La microsomiale epoxide idrolasi umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati trans-diol dell'epossido-10,11 della carbamazepina. La somministrazione concomitante di inibitori della microsomiale epoxide idrolasi umana può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'epossido-10,11 della carbamazepina.

Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina.

Poiché l'aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare opportunamente il dosaggio di carbamazepina e/o monitorarne i livelli plasmatici quando somministrata concomitantemente con i seguenti farmaci.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destrorofossifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, ioxamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antimicotici: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Medicinali per il trattamento delle malattie gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).

Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici del metabolita attivo della carbamazepina, l'epossido-10,11.

Poiché l'aumento dei livelli plasmatici dell'epossido-10,11 della carbamazepina può causare reazioni avverse (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose di carbamazepina deve essere adeguatamente corretta e/o deve essere monitorato il suo livello plasmatico quando somministrata concomitantemente con le seguenti sostanze.

Antipsicotici: loxapina, quetiapina.

Antiepilettici: primidone, progabide, acido valproico, valnocetamide e valpromide, brivaracetam.

Farmaci che possono ridurre i livelli plasmatici di carbamazepina.

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di carbamazepina quando somministrata concomitantemente con i seguenti farmaci.

Antiepilettici: felbamato, metossisuccinimide, osscarbazepina, fenobarbitone, fensuccimide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofilina.

Preparati dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste nei confronti dell'effetto antiepilettico della carbamazepina. Pertanto, la dose di carbamazepina deve essere adeguatamente corretta.

L'isotretinoina, secondo quanto riportato, modifica la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del suo metabolita 10,11-epossido; è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina.

Effetto della carbamazepina sui livelli plasmatici di farmaci somministrati contemporaneamente.

La carbamazepina può ridurre i livelli plasmatici di alcuni farmaci e diminuire o annullare i loro effetti. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo e acenocumarolo).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etossimide, felbamato, lamotrigina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che riduzioni dei livelli plasmatici di fenitoina indotti dalla carbamazepina, nonché singoli casi di aumento dei livelli plasmatici di mefenitoina.

Antimicotici: itraconazolo, voriconazolo, chetonazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (si raccomanda di considerare l'uso di metodi contraccettivi alternativi).

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (classe delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi (in particolare prednisolone, desametasone).

Preparati per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Preparati tiroidei: levotiroxina.

Interazioni con altri farmaci: buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono una valutazione specifica.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare ad un aumento della tossicità della carbamazepina.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare ad un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e litio o metoclopramide, così come di carbamazepina e neurolettici (aloperidolo, tioridazina), può portare ad un aumento degli effetti neurologici avversi (anche con livelli plasmatici terapeutici nel caso dell'ultima combinazione).

La terapia combinata con carbamazepina e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe rendersi necessario aumentare la dose di questi farmaci e monitorare attentamente il paziente a causa della possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

Somministrazione concomitante controindicata.

Poiché la carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, non è raccomandata la sua somministrazione concomitante con inibitori della monoamminoossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, è necessario interrompere l'assunzione dell'inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalla situazione clinica).

Effetto sugli esami sierologici.

La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nell'analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

L'epossido-10,11 della carbamazepina può dare un risultato falso positivo nell'analisi immunologica con tecnica di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche d'uso.

Carbamazepina deve essere utilizzata esclusivamente sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni ematologiche avverse in anamnesi ad altri farmaci o in caso di interruzione del trattamento con Carbamazepina.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azoto ureico nel sangue all'inizio e periodicamente durante la terapia.

Carbamazepina manifesta una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere avvertiti e informati sui possibili fattori di rischio.

È necessario considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile attivazione di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace nei casi di assenza (piccoli attacchi epilettici) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi segnalano che un peggioramento degli attacchi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici. L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio effettivo legato all'assunzione di Carbamazepina. Per i pazienti non sottoposti a trattamento, il rischio generale di sviluppare agranulocitosi è di 4,7 casi ogni 1.000.000 di persone all'anno e di anemia aplastica è di 2 casi ogni 1.000.000 di persone all'anno.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni cutanee ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere nella cavità orale, ematomi che si formano facilmente, petecchie o porpora emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, è necessario effettuare un emocromo completo e monitorare attentamente il paziente. Il trattamento con Carbamazepina deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche come febbre o dolore alla gola, nonché in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Sono stati osservati abbassamenti temporanei o persistenti del numero di piastrine o leucociti in relazione all'assunzione di Carbamazepina. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, tale riduzione è stata temporanea e non ha indicato lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento, deve essere effettuato un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di emoglobina).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, compreso il necrolisi epidermica tossica (NET), o sindrome di Lyell, e la sindrome di Stevens-Johnson (SSG), si verificano molto raramente con l'uso di Carbamazepina. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche possono richiedere ospedalizzazione poiché queste condizioni possono mettere in pericolo la vita. La maggior parte dei casi di SSG/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con Carbamazepina. In caso di comparsa di sintomi indicativi di gravi reazioni dermatologiche (ad esempio SSG, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione di Carbamazepina deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Sta emergendo un numero crescente di evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una forte correlazione tra reazioni cutanee SSG/NET associate alla carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502, in questi pazienti. Una maggiore frequenza di casi di SSG (più rara che molto rara) è tipica di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, a Hong Kong e in Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nel Nord della Cina, approssimativamente dal 2% al 4% nell'Asia meridionale (inclusa l'India) e meno dell'1% in Giappone e Corea. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, tra i popoli nativi americani e tra la popolazione latinoamericana.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima di iniziare il trattamento con Carbamazepina si raccomanda di effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con Carbamazepina non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non siano disponibili altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSG, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

La presenza dell'allele (HLA)-B*1502 è un fattore di rischio per lo sviluppo di SSG/NET nei pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati allo sviluppo di SSG/NET. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci che possono essere associati allo sviluppo di SSG/NET nei pazienti che presentano l'allele (HLA)-B*1502, se è disponibile una terapia alternativa. Generalmente, non è necessario effettuare uno screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui il coefficiente dell'allele (HLA)-B*1502 è basso. Nella maggior parte dei casi, non si raccomanda di effettuare lo screening in pazienti già in trattamento con Carbamazepina, poiché il rischio di sviluppare SSG/NET è fortemente limitato ai primi mesi, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste un'associazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSG.

Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano è un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse come SSG, NET, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e rash maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, l'uso di Carbamazepina deve essere evitato.

< u>Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri possibili fattori, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza al regime terapeutico e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche.

È possibile anche lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come esantemi macolari o maculopapulari isolati. Di solito queste reazioni scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia con dosaggio invariato che dopo una riduzione della dose del farmaco. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni lievi e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per poter interrompere immediatamente il farmaco in caso di peggioramento della reazione.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni cutanee meno gravi alla carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni cutanee lievi (rash maculopapulare). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di (HLA)-B*1502 indichi un rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità. Carbamazepina può provocare reazioni di ipersensibilità, compreso il rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbazepina.

Con l'uso di carbamazepina e fenitoina è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso di Carbamazepina deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi epilettici. Carbamazepina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali circostanze, il farmaco può provocare attacchi. In caso di comparsa di attacchi, l'uso di Carbamazepina deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzione epatica. Durante la terapia con il farmaco è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di aggravamento delle alterazioni della funzionalità epatica o di insorgenza di una fase attiva della malattia epatica, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare lo stato funzionale del fegato in pazienti che assumono carbamazepina possono risultare al di fuori della norma, in particolare il livello di gamma-glutamiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione all'uso di carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi in seguito all'uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di sintomi di disfunzione epatica o di malattia epatica attiva, è necessario esaminare urgentemente il paziente e sospendere temporaneamente il trattamento con Carbamazepina fino all'ottenimento dei risultati degli esami.

Funzione renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azoto ureico nel sangue all'inizio e periodicamente durante il corso della terapia.

Iponatriemia. Sono stati riportati casi di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con funzionalità renale già compromessa, associata a livelli ridotti di sodio, e nei pazienti in trattamento con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a una secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente, deve essere misurato ogni due settimane, poi a intervalli mensili durante i primi tre mesi di trattamento o in base alla necessità clinica. Ciò riguarda soprattutto i pazienti anziani. In tal caso, si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. Carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei. Pertanto, potrebbe essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo.

Effetti anticolinergici. Carbamazepina manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve considerare la possibilità di attivazione di una psicosi latente e, nei pazienti anziani, di confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato anche un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di tale rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con il trattamento con carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione degli enzimi epatici, carbamazepina può ridurre l'effetto terapeutico dei farmaci a base di estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia della contraccezione, a recidive dei sintomi o a emorragie o secrezioni intermestruali. Le pazienti che assumono Carbamazepina e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale dovrebbero ricevere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeni oppure si dovrebbe considerare la possibilità di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma sanguigno, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma sanguigno ed efficacia clinica e tollerabilità, non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno può essere utile nei seguenti casi: in caso di improvviso aumento della frequenza degli attacchi, per verificare l'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetto di alterata assorbimento, in caso di sospetta tossicità e in caso di uso di più farmaci.

Donne in età fertile. Carbamazepina può causare danni al feto se assunta da una donna incinta. L'effetto prenatale di carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e di altri esiti sfavorevoli (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile. Le donne in età fertile devono essere completamente informate sui potenziali rischi per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, alle donne in età fertile si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione del trattamento. A causa dell'induzione enzimatica, carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, alle donne in età fertile si deve consigliare di consultare un medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e della sospensione della contraccezione (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Alle donne in età fertile si deve consigliare di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte e stanno assumendo carbamazepina.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione. L'interruzione improvvisa del farmaco può provocare attacchi; pertanto, carbamazepina deve essere sospesa gradualmente entro sei mesi. Se è necessaria un'interruzione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia, la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo la terapia con farmaci appropriati.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE)

Tutte le donne in età fertile che assumono una terapia antiepilettica, specialmente quelle che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere consigli medici sul potenziale rischio per il feto sia in relazione alle convulsioni che al trattamento antiepilettico.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa degli FAE poiché ciò può portare a convulsioni, che possono avere conseguenze gravi per la donna e per il futuro bambino.

Se possibile, per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza è preferibile la monoterapia, poiché il trattamento con più FAE può essere associato a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Rischi associati a carbamazepina

Carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'effetto prenatale di carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e di altri esiti sfavorevoli. L'effetto di carbamazepina durante la gravidanza è associato a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove è del 2-3%. Sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale, difetti cranio-facciali come labio e palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi organici fetali se la madre ha assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico in bambini le cui madri hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE per il trattamento dell'epilessia. Gli studi relativi al rischio di disturbi del sistema nervoso in bambini le cui madri hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, carbamazepina non deve essere utilizzata in donne durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza. I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, sulla base di una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio, un trattamento alternativo non è adatto e il trattamento con carbamazepina prosegue, si deve utilizzare la dose efficace più bassa di carbamazepina come monoterapia e monitorarne i livelli nel plasma sanguigno. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 mcg/ml, a condizione che sia mantenuto il controllo delle convulsioni.

Monitoraggio e prevenzione. È stato riportato che alcuni FAE, come carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero sanguigno. Questa carenza può contribuire ad aumentare la frequenza di malformazioni congenite nel feto se la madre soffre di epilessia. Prima e durante la gravidanza, alle donne in età fertile si raccomanda di assumere acido folico.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e della sospensione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo adeguato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nel bambino, si raccomanda anche di somministrare vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Sono stati riportati alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetito nei neonati, associati all'assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Donne in età fertile

Carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi, salvo nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio del trattamento con carbamazepina supera quello delle alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto con l'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante e dopo l'interruzione del trattamento per due settimane. A causa dell'induzione enzimatica, carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni»); pertanto, alle donne in età fertile si deve consigliare di consultare un medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace

(ad esempio, intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, inclusi metodi barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Allattamento. Carbamazepina attraversa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma sanguigno). I benefici dell'allattamento al seno e la probabilità di sviluppo di effetti collaterali nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio eccessiva sonnolenza, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Sono stati riportati molto raramente casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La capacità del paziente che assume carbamazepina di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere compromessa a causa di capogiri e sonnolenza; pertanto, il paziente deve essere cauto quando guida un'auto o lavora con altri macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Carbamazepina va somministrata per via orale; la dose giornaliera viene generalmente suddivisa in due o tre somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, insieme a una piccola quantità di liquido, ad esempio con un bicchiere d'acqua.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti che potenzialmente sono portatori dell'allele HLA-A*3101 per origine, devono essere sottoposti, se possibile, a screening per la ricerca di tale allele, poiché in questi casi potrebbero insorgere reazioni avverse gravi, come reazioni cutanee.

Epilessia

Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera, aumentando gradualmente la dose del medicinale, da adattare in base alle esigenze individuali di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale, può risultare utile la misurazione del livello plasmatico di carbamazepina.

Particolarmente in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere stabilite sulla base della determinazione del livello plasmatico di carbamazepina e dell'efficacia ottenuta.

Adulti: la dose iniziale raccomandata è di 100–200 mg 1–2 volte al giorno. Successivamente, la dose va aumentata lentamente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è compresa tra 800 e 1200 mg. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose di Carbamazepina fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa del possibile rischio di interazioni farmacologiche, la dose di Carbamazepina deve essere scelta con cautela.

Bambini: il trattamento può essere avviato con 100 mg/die; la dose va aumentata gradualmente: di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno (da suddividere in più somministrazioni).

Nei pazienti di età pari o superiore a 15 anni, la dose deve essere quella prevista per gli adulti.

Se possibile, la carbamazepina deve essere somministrata come monoterapia; tuttavia, se utilizzata in associazione con altri farmaci, si raccomanda un aumento graduale della dose in modo analogo.

Quando la carbamazepina viene aggiunta a una terapia antiepilettica in corso, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente senza modificare la dose del(i) farmaco(i) antiepilettico(i) già in uso; se necessario, la dose di carbamazepina deve essere adeguata.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari

Intervallo posologico: da circa 400 a 1600 mg al giorno; generalmente da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni. In caso di stato maniacale acuto si raccomanda un aumento relativamente rapido della dose, mentre per garantire un’ottimale tollerabilità durante la terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con dosi ridotte.

Sindrome da astinenza da alcol

Dose media: 200 mg tre volte al giorno. In casi gravi, durante i primi giorni di trattamento, la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg tre volte al giorno). Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve iniziare con una combinazione di carbamazepina e farmaci sedativi-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni posologiche sopra riportate. Al termine della fase acuta, il trattamento con carbamazepina può proseguire come monoterapia.

Neuralgia del trigemino idiopatica e neuralgia del trigemino associata a sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia del glossofaringeo idiopatica

La dose iniziale di carbamazepina è di 200–400 mg al giorno (100 mg due volte al giorno nei pazienti anziani). Deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a 200 mg tre-quattro volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg tre o quattro volte al giorno è sufficiente per mantenere l’assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di carbamazepina fino a 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla minima dose di mantenimento.

Pediatria.

Nei bambini, a causa dell’eliminazione più rapida della carbamazepina, potrebbe essere necessaria una dose più elevata (calcolata per chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Le compresse di carbamazepina possono essere somministrate ai bambini a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e le manifestazioni cliniche del sovradosaggio riflettono generalmente un coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio.

Sistema nervoso centrale (SNC): depressione del SNC; disorientamento, depressione della coscienza, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma, offuscamento della vista, balbuzie, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (in seguito); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, alterazioni della conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi correlati all’effetto tossico della carbamazepina.

Renali e apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione indotta dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.

Alterazioni dei parametri di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. È necessario determinare la concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’intossicazione e valutare il grado di sovradosaggio.

Si effettua evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e una ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. Si pratica un trattamento sintomatico e di supporto in terapia intensiva, con monitoraggio cardiaco e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si somministrano benzodiazepine (ad esempio diazepam) o altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell’apporto di liquidi e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione 0,9% di sodio cloruro. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.

Si raccomanda l’emoadsorbimento su sorbenti al carbone. È stato riportato l’insuccesso del diuresi forzata e della dialisi peritoneale.

È necessario prevedere la possibilità di un peggioramento ricorrente dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall’ingestione, dovuto all’assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con Carbamazepina o con un dosaggio iniziale eccessivo del medicinale, oppure nel trattamento di pazienti anziani, possono manifestarsi alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito regrediscono spontaneamente o dopo una temporanea riduzione della dose del medicinale entro pochi giorni. L'insorgenza di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguente a un relativo sovradosaggio del farmaco o a notevoli fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma sanguigno. In tali casi si raccomanda di effettuare un monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno e di suddividere la dose giornaliera del medicinale in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi).

Dal punto di vista del sistema ematico e linfatico: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitosi, linfadenopatia, carenza di acido folico, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria acuta intermittente, porfiria mista, porfiria tardiva della pelle, reticolocitosi, anemia emolitica, insufficienza del midollo osseo.

Dal punto di vista del sistema immunitario: ipersensibilità multiorganica di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, manifestazioni simili a linfoma, artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica, e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si verificano in varie combinazioni. Possono essere interessati altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon); meningite asettica con mioclonus ed eosinofilia periferica, reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia, ipogammaglobulinemia, eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista del sistema endocrino: edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; aumento del livello ematico di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno), che può portare a osteomalacia/osteoporosi; aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: carenza di folati, riduzione dell'appetito; porfiria acuta (porfiria acuta intermittente e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); iperamonemia (con frequenza «sconosciuta»).

Disturbi psichici: allucinazioni (visive o uditive), depressione, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale, attivazione di psicosi.

Dal punto di vista del sistema nervoso: vertigini, atassia, sonnolenza, debolezza generale, cefalea, diplopia; movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "fluttuante", distonia, tic), nistagmo, discinesia orofacciale, alterazioni del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi, alterazioni della percezione del gusto, sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Dal punto di vista degli organi della vista: alterazioni dell'accomodazione (ad esempio offuscamento della vista), opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'equilibrio: disturbi dell'udito, ad esempio: ronzio nelle orecchie, aumento della sensibilità uditiva, riduzione della sensibilità uditiva, alterazioni nella percezione dell'altezza del suono.

Dal punto di vista del cuore e dei vasi: alterazioni della conduzione intracardiaca, ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa, bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare).

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, secchezza della bocca, diarrea o stitichezza, dolore addominale, glossite, stomatite, pancreatite, colite.

Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari: aumento del livello di gamma-glutammiltransferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente privo di significato clinico; aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del livello di transaminasi, epatite di tipo colestasico, parenchimale (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa delle vie biliari, ittero, epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: dermatite allergica, orticaria (talvolta in forma grave), dermatite esfoliativa, eritrodermia, lupus eritematoso sistemico, prurito, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme ed eritema nodoso, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione eccessiva, perdita eccessiva dei capelli, ipertricosi, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomalessi.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: debolezza muscolare, artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno, che può portare a osteomalacia o osteoporosi), fratture.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo: disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).

Disturbi generali: debolezza generale.

Infezioni e infestazioni: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e strumentali: aumento del livello di gamma-glutammiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del livello di transaminasi, aumento della pressione intraoculare, aumento del livello ematico di colesterolo, aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità, aumento dei livelli ematici di trigliceridi, alterazioni degli indici di funzionalità tiroidea: riduzione del livello di L-tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento del livello di ormone stimolante la tiroide, generalmente senza manifestazioni cliniche; aumento del livello ematico di prolattina, ipogammaglobulinemia, riduzione della densità minerale ossea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 2 o 5 blister in una confezione di cartone;

50 compresse in un contenitore, 1 contenitore in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore/detentore dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

PrAT «Tekhnolog».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 20300, oblast' di Cherkasy, città di Uman', via Stara Prorizna, 8.