Karbamazepina

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku leczniczego KARBAMAZEPINA (CARBAMAZEPINE)

Skład:

substancja czynna: karbamazepina;

1 tabletka zawiera karbamazepiny 200 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmeloza, stearynian magnezu, sodowy laurylosiarczan, żelatyna.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: jednowarstwowe tabletki o kształcie okrągłym, z płaskimi powierzchniami górną i dolną, z zaokrąglonymi krawędziami, z ryflowaniem, w kolorze białym lub białym z żółtawym odcieniem. Przy podglądzie w przekroju pod lupą widoczna jest stosunkowo jednolita struktura.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Karbamazepina.

Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwdrgawkowy. Zakres działania leku Karbamazepina jako środka przeciwpadaczkowego obejmuje: napady częściowe (proste i złożone) z wtórną generalizacją i bez niej; ogólnoustrojowe napady toniczno-kloniczne oraz kombinacje wymienionych typów napadów.

Mechanizm działania karbamazepiny – substancji czynnej leku Karbamazepina – jest poznany tylko częściowo. Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych wyładowań neuronów i zmniejsza przewodzenie synaptyczne impulsów pobudzających. Najprawdopodobniej głównym mechanizmem działania leku jest zapobieganie powstawaniu powtarzalnych potencjałów czynnościowych zależnych od sodu w zdepolaryzowanych neuronach poprzez blokadę kanałów sodowych, zależną od czasu działania i napięcia.

Chociaż zmniejszenie uwalniania glutaminianu i stabilizacja błon neuronów może tłumaczyć działanie przeciwdrgawkowe leku, efekt antymaniczny karbamazepiny może wynikać z hamowania metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

W badaniach klinicznych stosowania karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z padaczką (szczególnie u dzieci i nastolatków) zaobserwowano działanie psychotropowe leku, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem drażliwości i agresywności. Według wyników szeregu badań wpływ karbamazepiny na funkcje poznawcze i wskaźniki psychomotoryczne zależał od dawki i był albo wątpliwy, albo negatywny. W innych badaniach zaobserwowano pozytywny wpływ karbamazepiny na wskaźniki charakteryzujące uwagę, zdolność do nauki i zapamiętywania.

Jako środek neurotroopowy. Karbamazepina jest skuteczna w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólu w przypadku neuropatii nerwu trójdzielnego idiopatycznej i wtórnej. Ponadto karbamazepina stosowana jest w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach, w tym przy rdzeniowym suchoty, paraestezjach pourazowych i neuropatii poherpetycznej. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg podrażliwości drgawkowej (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu. U chorych na niesłodowe cukrzyce centralnego pochodzenia Karbamazepina zmniejsza nasilenie oddawania moczu i uczucie pragnienia.

Jako środek psychotropowy, Karbamazepina jest skuteczna w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak również w połączeniu ze środkami neuroleptycznymi, lekami przeciwdepresyjnymi lub preparatami litu).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym karbamazepina jest wchłaniana niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym podaniu zwykłej tabletki maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po zastosowaniu różnych postaci leku do przyjmowania doustnego. Po jednorazowym doustnym podaniu tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej wynosi około 4,5 μg/ml.

Biodostępność różnych postaci doustnych karbamazepiny, jak wykazano, mieści się w granicach 85–100%.

Spożycie posiłku nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Stężenia równowagowe leku w osoczu osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia. Obserwuje się istotne różnice międzyosobnicze w wartościach stężeń równowagowych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) osiągają prawie 30% w porównaniu do stężeń karbamazepiny.

Biodostępność różnych preparatów karbamazepiny może się różnić; cecha ta pozwala uniknąć zmiany postaci leku, która może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego, pojawienia się napadów padaczkowych podczas leczenia lub wystąpienia nadmiernych działań niepożądanych.

Rozkład. Przy pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu.

Metabolizm. Karbamazepina metabolizowana jest w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-trans-diolowa i jej związek z kwasem glukuronowym. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoyloakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywane jest w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne ważne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylo-dyfosfo-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Wydalanie. Po jednorazowym doustnym podaniu leku okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym podawaniu – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby) w zależności od długości leczenia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoina, fenobarbital) okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym podaniu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% podanej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci, a około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u określonych grup pacjentów.

Dzieci. U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny do utrzymania stężeń terapeutycznych może być konieczne stosowanie wyższych dawek karbamazepiny w przeliczeniu na mg/kg masy ciała w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w wieku podeszłym. Brak danych wskazujących na zmiany farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z młodymi dorosłymi).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną uogólnieniem lub bez;
  • napady uogólnione toniczno-kloniczne;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.

Karbamazepina może być stosowana jako monoterapia, jak również w ramach terapii skojarzonej.

• Ostry stan maniakalny; terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania zaostrzeniom lub osłabienia objawów klinicznych zaostrzenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Neuropatia nerwu trójdzielnego idiopatyczna oraz neuropatia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i atypowa).
• Neuropatia nerwu błędnego idiopatyczna.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować:

• u chorych z ustaloną nadwrażliwością na karbamazepinę, podobne pod względem chemicznym leki (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe) lub którykolwiek składnik preparatu;
• w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego;
• u chorych z wcześniejszym stwierdzeniem zahamowania szpiku kostnego;
• u chorych z porfirią wątrobową (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfiwią skóry) w wywiadzie;
• w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – epoksydu karbamazepiny-10,11. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów faz I i II w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków we krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4, poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie pochodnych 10,11-transdiolu z epoksydu karbamazepiny-10,11. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do wzrostu stężenia epoksydu karbamazepiny-10,11 we krwi.

Leki mogące podnosić stężenie karbamazepiny we krwi.

Ze względu na to, że wzrost stężenia karbamazepiny we krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę preparatu Karbamazepina należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować jej stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: dekstropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, josamycyna, klaritromycyna, cyprofloksacyna).

Leki przeciwdrgawkowe: styrpinetol, wigabatryn.

Środki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, fluwokonazol, worykonazol). Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Środki przeciwhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Środki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loxapina, kwezapina.

Leki przeciwgruźlicze: izoniazyd.

Środki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory węglanowej anhydrazy: acetylozolamid.

Środki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Środki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego: cyklosporyna, omeprazol.

Miorelaksanty: oksybucynina, dantrolen.

Środki przeciwagregacyjne: tyklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacynamid (u dorosłych, tylko w wysokich dawkach).

Leki mogące podnosić stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu we krwi.

Ze względu na to, że wzrost stężenia epoksydu karbamazepiny-10,11 we krwi może prowadzić do działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę karbamazepiny należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować jej stężenie we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi substancjami.

Środki przeciwpsychotyczne: loxapina, kwezapina.

Leki przeciwdrgawkowe: primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamyd i walpromid, brirwiracetam.

Leki mogące obniżać stężenie karbamazepiny we krwi.

Może być konieczna korekta dawki preparatu Karbamazepina przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwdrgawkowe: felbamata, metuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i stężeń podterapeutycznych karbamazepiny, zaleca się skorygowanie stężenia fenytoiny we krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na ten temat są sprzeczne).

Środki przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasma: teofilina, aminofilina.

Środki dermatologiczne: izotretynoina.

Interakcje z innymi substancjami: zioła lecznicze zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec działania przeciwpadaczkowego preparatu Karbamazepina. Dawkę preparatu Karbamazepina należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny oraz epoksydu karbamazepiny-10,11; należy kontrolować stężenia karbamazepiny we krwi.

Wpływ preparatu Karbamazepina na stężenie współpodawanych leków we krwi.

Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków we krwi i osłabiać lub niwelować ich działanie. Może być konieczna korekta dawkowania poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Środki przeciwbólowe, leki przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulants: doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol i acenokumaryna).

Leki przeciwdrgawkowe: bupropion, cytalopram, mienseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozaprymina).

Środki przeciwwymiotne: aperitant.

Leki przeciwdrgawkowe: klobazam, klonazepam, etosuksamid, felbamata, lamotrygina, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia fenytoiny we krwi pod wpływem karbamazepiny, a także pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia mefenytoiny we krwi.

Środki przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Środki przeciwpasożytnicze: prazkwantel, albendazol.

Środki przeciwnowotworowe: imatybinib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus.

Środki neuroleptyczne: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwezapina, rysperydon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Środki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, rytonawir, sakinawir).

Środki anksjolityczne: alprazolam, midazolam.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasma: teofilina.

Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod antykoncepcji).

Środki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, lawastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy (w szczególności prednizolon, dexametazon).

Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erekcji: tadalafil.

Imunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, tacrolymus, sirolimus.

Środki tarczycy: lewotyroksyna.

Interakcje z innymi lekami: buprenofin, gestrynon, tibolon, toremififen, mienseryna, sertalina.

Połączenia leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków litowych lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (w przypadku ostatniej kombinacji – nawet przy stężeniach terapeutycznych we krwi).

Terapia skojarzona preparatem Karbamazepina i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może antagonizować działanie nierozkurczających leków rozkurczających mięśnie (np. pankuronium). Może być konieczność zwiększenia dawek tych leków, a stan pacjentów wymaga starannego monitorowania ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwano zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożywania alkoholu.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Ze względu na strukturalne podobieństwo karbamazepiny do trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO); przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać przyjmowanie inhibitora MAO (co najmniej dwa tygodnie wcześniej lub wcześniej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna).

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może powodować fałszywie dodatni wynik analizy WHEC (wysokowydajna chromatografia cieczowa) w oznaczaniu stężenia perfenazyny.

Epoksyd karbamazepiny-10,11 może powodować fałszywie dodatni wynik immunologicznego testu fluorescencyjnej polaryzacji w oznaczaniu stężenia trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Karbamazepinę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu stanu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z towarzyszącymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki w wywiadzie oraz w przypadku przerwania terapii lekiem Karbamazepina.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Karbamazepina wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym aktywowaniu ukrytych psychóz, a w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku – o możliwym aktywowaniu dezorientacji i pobudzenia lękowego.

Preparat zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Poszczególne przypadki wskazują, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne. Stosowanie leku wiązano z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże z uwagi na niezwykle niską częstość występowania tych stanów trudno ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku Karbamazepina. Dla chorych, którzy nie otrzymywali terapii, ogólne ryzyko rozwoju agranulocytozy wynosi 4,7 przypadków/1 000 000 rocznie, anemii aplastycznej – 2 przypadki/1 000 000 rocznie.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji, jak uczucie gorąca, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, krwawienia punktowe lub purpura hemorragica, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacząco obniży się podczas terapii, należy wykonać ogólne badanie krwi i dokładnie monitorować stan pacjenta. Leczenie lekiem Karbamazepina należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym, np. gorączce lub bólowi gardła, leukopenia; a także w przypadku pojawienia się objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Zanotowano tymczasowe lub trwałe obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów w związku z przyjmowaniem leku Karbamazepina. Jednakże w większości przypadków obniżenie to było tymczasowe i nie wskazywało na rozwój anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w jej trakcie należy wykonać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i poziomu hemoglobiny).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa–Johnsona (SSD), przy stosowaniu leku Karbamazepina występują bardzo rzadko. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu. Większość przypadków rozwoju SSD/TEN odnotowano w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia lekiem Karbamazepina. W przypadku rozwoju objawów wskazujących na ciężkie reakcje dermatologiczne (np. SSD, zespół Lyella/TEN) należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Karbamazepina i rozpocząć terapię alternatywną.

Farmakogenomika.

Coraz więcej danych wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na występowanie reakcji niepożądanych związanych z układem odpornościowym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich z grupy etnicznej Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi SSD/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Wyższa częstość występowania SSD (raczej rzadko niż bardzo rzadko) charakterystyczna jest dla niektórych krajów Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie wśród populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach, w Tajlandii, Hongkongu i Malezji, około 10% na Tajwanie, prawie 4% w północnym Chinach, około od 2% do 4% w Azji Południowej (w tym w Indiach) i mniej niż 1% w Japonii i Korei. Rozprzestrzenienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie wśród populacji europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki i populacji latynoamerykańskiej.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grupy ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Karbamazepina należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli analiza na obecność allelu (HLA)-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie lekiem Karbamazepina nie powinno być rozpoczynane, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma innych możliwości terapeutycznych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i otrzymali wynik negatywny w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju SSD, choć bardzo rzadko mogą występować takie reakcje.

Na dzień dzisiejszy z powodu braku danych nie jest dokładnie wiadomo, czy wszyscy ludzie pochodzenia południowo-wschodniej Azji są narażeni na ryzyko.

Obecność allelu (HLA)-B*1502 jest czynnikiem ryzyka rozwoju SSD/TEN u pacjentów chińskich przyjmujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być powiązane z wystąpieniem SSD/TEN. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem SSD/TEN, u pacjentów posiadających allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować terapię alternatywną. Zazwyczaj nie ma potrzeby przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów narodowości, u których współczynnik allelu (HLA)-B*1502 jest niski. W większości przypadków nie zaleca się wykonywania badań u pacjentów, którzy już przyjmują Karbamazepinę, ponieważ ryzyko wystąpienia SSD/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

U pacjentów rasy europejskiej związek między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem SSD nie występuje.

Związek z HLA-A*3101

Antygen leukocytarny człowieka jest czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak SSD, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna wysypka pęcherzowa (AGEP), wysypka makulopapularna. Jeśli analiza wykaże obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się od stosowania leku Karbamazepina.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki odgrywają rolę w rozwoju ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takie jak dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie reżimu terapii, terapia towarzysząca. Nie badano wpływu innych chorób i poziomu monitorowania zaburzeń skórnych.

Inne reakcje dermatologiczne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niezagrażających zdrowiu łagodnych reakcji dermatologicznych, np. izolowanej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy niezmienionej dawce, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od łagodnych przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją, aby natychmiast przerwać stosowanie leku, jeśli reakcja się nasili.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypka makulopapularna). Jednakże nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Podwyższona wrażliwość. Karbamazepina może wywołać rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym wysypkę lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem zanikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikaniem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą występować w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, okrężnica).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że około 25–30% takich pacjentów może również mieć reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Przy stosowaniu karbamazepiny i fenytoiny możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, w przypadku pojawienia się objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Karbamazepina należy natychmiast przerwać.

Napady. Karbamazepinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi, w tym z absansami (typowymi lub nietypowymi). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku Karbamazepina należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstotliwości napadów jest możliwe podczas przejścia z doustnych form leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem konieczne jest ocenienie funkcji wątroby na poziomie wyjściowym oraz okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby i przejścia w fazę aktywną choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Niektóre parametry badań laboratoryjnych służące do oceny funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą przekraczać normę, w szczególności poziom gamma-glutamylotransferazy (GGT). Ma to prawdopodobnie miejsce na skutek indukcji enzymów wątrobowych. Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu poziomu fosfatazy alkalicznej. Taki wzrost funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby w wyniku stosowania karbamazepiny występują bardzo rzadko. W przypadku wystąpienia objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie lekiem Karbamazepina wstrzymać do uzyskania wyników badań.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii przy stosowaniu karbamazepiny. U pacjentów z już istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym z obniżonym poziomem sodu, oraz u pacjentów leczonych lekami obniżającymi poziom sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego) przed leczeniem należy zmierzyć poziom sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebą kliniczną. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów w podeszłym wieku. W takim przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreoz. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy. W związku z tym konieczne jest zwiększenie dawki zastępczej terapii hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą.

Efekty antycholinergicze. Karbamazepina wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. Dlatego pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłą obserwacją w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym aktywowaniu ukrytego psychozy, u pacjentów w podeszłym wieku – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Metaanaliza danych uzyskanych w badaniach placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększenia ryzyka myśli i zachowań samobójczych w przypadku leczenia karbamazepiną.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli to konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Efekty endokrynologiczne. Na skutek indukcji enzymów wątrobowych karbamazepina może być przyczyną obniżenia skuteczności terapeutycznej leków estrogenowych i/lub progestagenowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających się i wydzielania krwistego. Kobiety przyjmujące Karbamazepinę, dla których konieczna jest antykoncepcja hormonalna, powinny otrzymywać lek zawierający co najmniej 50 μg estrogenów lub należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych, niesterydowych metod antykoncepcji.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Mimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją jest niepewna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym wzroście częstotliwości napadów, sprawdzeniu przestrzegania zaleceń przez pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń wchłaniania, przy podejrzeniu toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Kobiety w wieku rozrodczym. Karbamazepina może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez kobietę w ciąży. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększyć ryzyko poważnych wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przeważają nad ryzykiem, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu. Na skutek indukcji enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności terapeutycznej środków antykoncepcyjnych hormonalnych, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem, jak tylko planują zajście w ciążę, aby omówić przejście na alternatywne leczenie przed zapłodnieniem i odstawieniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy poradzić, aby natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub myślą, że mogą być w ciąży, i przyjmują karbamazepinę.

Zmniejszanie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może wywołać napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W przypadku konieczności natychmiastowego odstawienia leku pacjentom z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednimi lekami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym terapię przeciwpadaczkową, szczególnie kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielać porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu zarówno związanego z napadami, jak i z leczeniem przeciwpadaczkowym.

Należy unikać nagłego przerwania stosowania LPP, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów, które mogą mieć poważne skutki dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w leczeniu padaczki w czasie ciąży preferuje się monoterapię, ponieważ terapia kilkoma LPP może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych.

Ryzyka związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wpływ prenatalny karbamazepiny może zwiększyć ryzyko wad wrodzonych i innych niekorzystnych skutków. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstotliwością poważnych wad wrodzonych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, gdzie wynosi ona 2–3%. Zgłaszano takie wady wrodzone, jak wady rurki nerwowej płodu, wady czaszkowo-twarzowe, takie jak warga i/lub podniebienie szczerne, wady serca i naczyń, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie obejmujące różne układy organizmu płodu, jeśli matka stosowała karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczną obserwację prenatalną tych wad wrodzonych. Zgłaszano zaburzenia rozwoju nerwowego u dzieci, których matki w czasie ciąży stosowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP w leczeniu padaczki. Badania związane z ryzykiem wystąpienia zaburzeń układu nerwowego u dzieci, których matki w czasie ciąży przyjmowały karbamazepinę, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po starannym rozważeniu alternatywnych opcji leczenia nie zostanie uznane, że korzyści przeważają nad ryzykiem, karbamazepiny nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży. Dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad wrodzonych przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli na podstawie starannej oceny korzyści/ryzyka terapia alternatywna nie nadaje się, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny jako monoterapię i kontrolować jej stężenie w osoczu krwi. Stężenie w osoczu można utrzymywać na poziomie dolnej części zakresu terapeutycznego, tj. od 4 do 12 μg/ml, pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Obserwacja i zapobieganie. Zgłaszano, że niektóre LPP, takie jak karbamazepina, obniżają poziom folianów w surowicy krwi. Ten deficyt może sprzyjać zwiększeniu częstości wad wrodzonych u płodu, jeśli matka choruje na padaczkę. Przed i w trakcie ciąży kobietom w wieku rozrodczym zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy dołożyć wszelkich starań przed zapłodnieniem i odstawieniem antykoncepcji, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć alternatywne opcje.

Noworodki. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u dziecka zaleca się również podawanie witaminy K1 matce w ostatnich tygodniach ciąży, a także noworodkom.

Znane są pojedyncze przypadki napadów i/lub zahamowania oddychania u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepiny nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalne korzyści/ryzyko terapii karbamazepiną przeważają nad alternatywnymi opcjami leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu przy przyjmowaniu karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po odstawieniu leczenia przez dwa tygodnie. Na skutek indukcji enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności terapeutycznej środków antykoncepcyjnych hormonalnych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji

(np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Karmienie piersią. Karbamazepina przenika do mleka matki (25–60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią i prawdopodobieństwo wystąpienia skutków niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie rozważyć. Matki przyjmujące karbamazepinę mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Plodność.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchylenia od normy parametrów spermatogenezy.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Możliwość pacjenta przyjmującego karbamazepinę do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być zaburzona w wyniku wystąpienia zawrotów głowy i senności, dlatego przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi urządzeniami pacjent powinien zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Karbamazepinę należy podawać doustnie; dzienną dawkę leku należy zazwyczaj podzielić na dwa lub trzy przyjęcia. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub w odstępach między posiłkami, wraz z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 z powodu pochodzenia, powinni, jeśli to możliwe, zostać przebadani pod kątem obecności tego allelu, ponieważ może to wywołać rozwój ciężkich działań niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Epilepsja

Leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki dziennego leku, z stopniowym zwiększaniem dawki, którą należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta.

Do doboru optymalnej dawki leku może okazać się pomocne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi oraz skuteczności leczenia.

Dorośli: zalecana dawka początkowa wynosi 100–200 mg 1–2 razy dziennie. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dzienna wynosi 800–1200 mg. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki karbamazepiny do 1600 mg, a nawet do 2000 mg dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na możliwą interakcję lekową dawkę karbamazepiny należy dobrać ostrożnie.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg dziennie; dawkę należy zwiększać stopniowo: co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10–20 mg/kg masy ciała dziennie (podzielić na kilka dawek).

Dzieciom w wieku od 15 lat należy podawać dawkowanie jak u dorosłych.

Jeśli to możliwe, karbamazepinę należy stosować jako monoterapię, jednak w przypadku stosowania z innymi lekami zaleca się taki sam stopniowy wzrost dawki leku.

W przypadku przepisywania leku karbamazepina dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej dawkę leku należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego leku (lub leków) przeciwpadaczkowego; w razie potrzeby – dostosować dawkę karbamazepiny.

Ostre stany maniakalne i terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę, podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii utrzymującej w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie małych dawek.

Zespół abstynencyjny alkoholowy

Średnia dawka – po 200 mg trzy razy na dobę. W ciężkich przypadkach w ciągu pierwszych kilku dni dawkę można zwiększyć (np. do dawki po 400 mg trzy razy na dobę). W ciężkich przejawach zespołu abstynencyjnego alkoholowego leczenie należy rozpocząć kombinacją leku karbamazepina z lekami uspokajająco-sedatywnymi (np. z kloremiazolem, chlorodiazepoksydem), zgodnie z powyższymi wskazówkami dotyczącymi dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenia lekiem karbamazepina, leczenie można kontynuować jako monoterapię.

Idiopatyczne zapalenie nerwu trójdzielnego i zapalenie nerwu trójdzielnego przy stwardnieniu rozsianym (typowe i nietypowe). Idiopatyczne zapalenie nerwu językowo-głokowego

Początkowa dawka leku karbamazepina wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku starszym). Należy ją powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki po 200 mg 3–4 razy na dobę). U większości pacjentów dawka leku 200 mg trzy lub cztery razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dobowe dawka leku karbamazepina 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej.

Dzieci.

U dzieci, ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny, może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (przeliczonych na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Tabletki karbamazepina można podawać dzieciom w wieku od 5 lat.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN): depresja funkcji OUN; dezorientacja, osłabienie świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka, zamazanie widzenia, niejasna mowa, dysartria, niestatek, ataksja, dyskineza, nadwrażliwość (początkowo), podwrażliwość (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: osłabienie oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnienie opróżniania żołądka, zmniejszenie ruchomości jelita grubego.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Nerki i układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych: hiponatremia, możliwy kwas metaboliczny, hiperglikemia, wzrost frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym środkiem i oceny stopnia przedawkowania.

Wykonuje się ewakuację zawartości żołądka, przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego. Późna ewakuacja zawartości żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji. Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Osobliwe wskazówki. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku wystąpienia drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (zatrucia wodnego) – ograniczenie podawania płynów, powolna ostrożna dożylne wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Zgłaszano brak skuteczności wymuszonego moczowania i dializy otrzewnowej.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od jego początku, co spowodowane jest opóźnionym wchłanianiem leku.

Niepożądane działania.

Na początku leczenia lekiem Karbamazepina lub przy stosowaniu zbyt dużej dawki początkowej, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, mogą wystąpić pewne typy niepożądanych reakcji, takie jak ze strony OUN (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub alergiczne reakcje skórne.

Niepożądane działania zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku. Rozwój niepożądanych reakcji ze strony OUN może być wynikiem względnego przedawkowania lub istotnych wahania stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie stężenia substancji czynnej w osoczu krwi oraz podział dawki dobowej na mniejsze dawki (np. na 3–4 dawki).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: leukopenia, trombocytopenia, eozynofilia, leukocytoza, limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopatia, anemia, anemia megaloblastyczna, ostrą porfiриę przerywaną, porfirię mieszaną, późną porfirię skóry, retikulocytozę, anemię hemolityczną, niedostateczność szpiku kostnego.

Ze strony układu odpornościowego: wieloorganiową nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, objawami przypominającymi chłoniak, artralgią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią oraz zmienionymi wynikami funkcji wątroby i zespołem znikania dróg żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), występujące w różnych kombinacjach. Możliwe są zaburzenia ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); oponowe zapalenie mózgu bez bakterii z mioklonusem i eozynofilią obwodową, reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia, hipogamaglobulinemia, lekowe wysypki z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu endokrynnego: obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza krwi w wyniku działania przypominającego działanie hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej obojętnością, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją i zaburzeniami neurologicznymi; podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie objawom, takim jak galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholeryferyfery w osoczu krwi), prowadzące do osteomalacji/osteoporozy; podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: niedobór folianów, obniżenie apetytu; ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry); hiperamonemia (częstość „nieznana”).

Zaburzenia psychiczne: halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja, aktywacja psychotyczna.

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy, ataksja, senność, osłabienie ogólne, ból głowy, podwójne widzenie; nietypowe mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tiki), kierunkowe drżenie gałek ocznych, dyskinezyję oro-facjalną, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zaburzenia mowy (np. niezrozumiała mowa lub dysartria), choreoatetozę, neuropatię obwodową, mrowienie, osłabienie mięśni i porażenie, zaburzenia węchu, złośliwy zespół neuroleptyczny, oponowe zapalenie mózgu z mioklonią i eozynofilią obwodową, dysgezję, efekt uspokajający, pogorszenie pamięci.

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia), mętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższona wrażliwość słuchowa, obniżona wrażliwość słuchowa, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony serca i naczyń: zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego, nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze, bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps krążeniowy, niewydolność serca, nasilenie choroby niedokrwotnej serca, zatorowość żylna, zatorowość tętnic płucnych.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: reakcje nadwrażliwości płuc charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, suchość w ustach, biegunka lub zaparcia, ból brzucha, zapalenie języka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie stężenia aminotransferaz, zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka, zapalenie wątroby z tworzeniem się grudek, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka (czasem w ciężkiej formie), zespół eksfoliatywny, erytrodermia, toczeń rumieniowaty układowy, swędzenie, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny zespół martwiczy, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy i rumień węzłowy, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, zwiększone pocenie się, intensywne wypadanie włosów, hirsutyzm, ostra ogólna pustularna egzantema (AGEP), keratosis lichenoides, onychomadesis.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: osłabienie mięśni, artralgie, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholeryferyfery w osoczu krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy), złamania.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zapalenie nerek typu kanalikowo-wiąskowego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie stężenia mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: zaburzenia seksualne/impotencja/dysfunkcja erektylna, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Ogólne zaburzenia: osłabienie ogólne.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki człowieka typu VI.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego, zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia aminotransferaz, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmiany wyników badań funkcji tarczycy: obniżenie stężenia L-tyroksyny (FT4, T4, T3) i podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego, co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi, hipogamaglobulinemia, obniżenie gęstości mineralnej kości.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 2 lub 5 blisterów w pudełku z tektury;

po 50 tabletek w pojemniku, po 1 pojemniku w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent/Wnioskodawca.

Przedsiębiorstwo Państwowe „Technologia”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 20300, obwód czerski, miasto Uman, ulica Stara Prorizna, 8.