Carbamazepina
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CARBAMAZEPINA (CARBAMAZEPINE)
Composición:
Principio activo: carbamazepina;
1 tableta contiene 200 mg de carbamazepina;
Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, gelatina.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Propiedades físico-químicas principales: tabletas unilaminares, de forma redonda, con superficies superior e inferior planas, bordes ligeramente biselados, con una línea de división, de color blanco o blanco con un matiz amarillento. Al examinar el interior de la tableta bajo lupa, se observa una estructura relativamente homogénea.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Carbamazepina.
Código ATC N03AF01.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinamia
Como agente anticonvulsivante. El espectro de actividad del medicamento Carbamazepina como agente antiepiléptico incluye: crisis parciales (simples y complejas), con o sin generalización secundaria; crisis tónico-clónicas generalizadas, así como combinaciones de los tipos de crisis mencionados.
El mecanismo de acción de la carbamazepina, sustancia activa del medicamento Carbamazepina, solo se conoce parcialmente. La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, inhibe la aparición de descargas neuronales repetitivas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitatorios. Es muy probable que el mecanismo principal de acción del medicamento sea la prevención de la formación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, mediante el bloqueo de los canales de sodio, dependiente del tiempo de aplicación y del voltaje.
Si bien la reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales podrían explicar el efecto anticonvulsivante del medicamento, el efecto antimaniacal de la carbamazepina podría deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.
En estudios clínicos con carbamazepina como monoterapia en pacientes con epilepsia (especialmente en niños y adolescentes), se observó un efecto psicotrópico del medicamento, que se manifestó parcialmente mediante una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como una reducción de la irritabilidad y la agresividad. Según varios estudios, el efecto de la carbamazepina sobre la función cognitiva y los parámetros psicomotores dependía de la dosis y era o bien dudoso o negativo. En otros estudios se observó un efecto positivo de la carbamazepina sobre parámetros relacionados con la atención, la capacidad de aprendizaje y la memoria.
Como agente neurotrópico. La carbamazepina es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas: por ejemplo, previene los ataques de dolor en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, la carbamazepina se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas afecciones, incluyendo la mielitis, las parestesias pos traumáticas y la neuralgia posherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, la carbamazepina aumenta el umbral convulsivo (reducido en este estado) y disminuye la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, como la excitabilidad, el temblor y los trastornos de la marcha. En pacientes con diabetes insípida de origen central, la Carbamazepina reduce la diuresis y la sensación de sed.
Como agente psicotrópico, la carbamazepina es eficaz en trastornos afectivos, específicamente: en el tratamiento de episodios maníacos agudos y en el tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos), ya sea como monoterapia o en combinación con neurolépticos, antidepresivos o medicamentos de litio.
Farmacocinética
Absorción. Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe casi por completo, aunque algo lentamente. Tras la toma única de una tableta convencional, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza a las 12 horas. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción de la sustancia activa tras la administración de diferentes formas farmacéuticas del medicamento por vía oral. Tras una dosis única oral de una tableta que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmáx de la sustancia activa inalterada alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.
La biodisponibilidad de diferentes formas farmacéuticas de carbamazepina por vía oral se ha demostrado que oscila entre el 85 % y el 100 %.
La ingestión de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.
Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan entre 1 y 2 semanas, dependiendo de las características individuales del metabolismo (autoinducción por la carbamazepina de los sistemas enzimáticos hepáticos, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del medicamento y la duración del tratamiento. Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de concentración en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Las concentraciones de carbamazepina-10,11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo) alcanzan casi el 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.
La biodisponibilidad de diferentes preparaciones de carbamazepina puede variar; esta propiedad permite evitar el cambio de forma farmacéutica, lo que podría conducir a una disminución del efecto terapéutico, a la aparición de crisis epilépticas durante el tratamiento o a efectos adversos excesivos.
Distribución. Con absorción completa, el volumen aparente de distribución de la carbamazepina oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La unión de la carbamazepina a las proteínas plasmáticas es del 70–80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción no unida a proteínas (20–30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 % y el 60 % de su nivel en el plasma sanguíneo.
Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxídica, formándose así los principales metabolitos: la sustancia derivada 10,11-transdiol y su conjugado con ácido glucurónico. El isoformo enzimático principal responsable de la biotransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito "menor": el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras la administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se detecta en la orina como productos finales del metabolismo epoxídico. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato glucuronil transferasa (UGT2B7).
Eliminación. Tras una dosis única oral, el periodo de semieliminación de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas, y tras administraciones repetidas, de 16–24 horas en promedio (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el periodo de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9–10 horas.
El periodo medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido en plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras una administración oral única del epóxido.
Tras una dosis oral única de carbamazepina de 400 mg, el 72 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta por orina en forma inalterada y aproximadamente el 1 % como metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.
Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes
Niños. Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas, calculadas en mg/kg de peso corporal, en comparación con los adultos, para mantener concentraciones terapéuticas del medicamento.
Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).
Pacientes con función hepática o renal alterada. Actualmente no hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Epilepsia:
- crisis convulsivas parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
- crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas;
- formas mixtas de crisis epilépticas.
Carbamazepina puede utilizarse como monoterapia, así como en terapia combinada.
- Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir recaídas o para reducir las manifestaciones clínicas de la exacerbación.
- Síndrome de abstinencia alcohólica.
- Neuralgia idiopática del nervio trigémino y neuralgia del nervio trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
- Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo.
Contraindicaciones.
No debe administrarse:
- en caso de hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, a fármacos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
- en bloqueo auriculoventricular;
- en pacientes con supresión de la médula ósea en la historia clínica;
- en pacientes con porfiria hepática en la historia clínica (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria tardía cutánea);
- en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal catalizador en la formación del metabolito activo de la carbamazepina: el 10,11-epóxido de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 puede elevar la concentración plasmática de carbamazepina, lo que a su vez puede provocar reacciones adversas. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede aumentar el metabolismo de la carbamazepina, lo que conduce a una disminución de su concentración sérica y del efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede reducir la velocidad del metabolismo de la carbamazepina, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina.
La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.
La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepina. La administración concomitante de inhibidores de la epóxido hidrolasa microsómica humana puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepina.
Medicamentos que pueden aumentar los niveles de carbamazepina en plasma.
Dado que el aumento de los niveles plasmáticos de carbamazepina puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis de carbamazepina y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre conjuntamente con los siguientes medicamentos.
Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.
Andrógenos: danazol.
Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacino).
Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.
Medicamentos antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.
Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). En pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol, pueden recomendarse alternativas antiepilépticas.
Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.
Medicamentos antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.
Medicamentos antituberculosos: isoniazida.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.
Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.
Medicamentos para trastornos gastrointestinales: cimetidina, omeprazol.
Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.
Medicamentos antiagregantes: ticlopidina.
Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en dosis altas).
Medicamentos que pueden aumentar los niveles del metabolito activo de carbamazepina-10,11-epóxido en plasma.
Dado que el aumento de los niveles plasmáticos del 10,11-epóxido de carbamazepina puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), la dosis de carbamazepina debe ajustarse adecuadamente y/o controlarse su nivel en plasma cuando se administre conjuntamente con las sustancias indicadas a continuación.
Medicamentos antipsicóticos: loxapina, quetiapina.
Medicamentos antiepilépticos: primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida, brivaracetam.
Medicamentos que pueden disminuir los niveles de carbamazepina en plasma.
Puede ser necesaria la corrección de la dosis de carbamazepina cuando se administre conjuntamente con los siguientes medicamentos.
Medicamentos antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepina, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina), fenitoína y fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).
Medicamentos antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.
Medicamentos antituberculosos: rifampicina.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.
Medicamentos dermatológicos: isotretinoína.
Interacción con otras sustancias: preparaciones a base de hierbas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico de la carbamazepina. Por tanto, es necesario ajustar la dosis de carbamazepina.
Se ha informado de que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento de la carbamazepina y del 10,11-epóxido de carbamazepina; es necesario controlar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina.
Efecto del medicamento Carbamazepina sobre los niveles plasmáticos de otros medicamentos administrados simultáneamente.
La carbamazepina puede reducir los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes medicamentos según las necesidades clínicas.
Analgésicos, medicamentos antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepina junto con paracetamol (acetaminofén) puede estar asociado con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.
Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol y acenocumarol).
Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antieméticos: aprepitant.
Medicamentos antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han notificado tanto aumentos como disminuciones en los niveles plasmáticos de fenitoína por acción de la carbamazepina, así como casos aislados de aumento en los niveles plasmáticos de mefenitoína.
Antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketokonazol. En pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol, pueden recomendarse alternativas antiepilépticas.
Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.
Medicamentos antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.
Medicamentos neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.
Medicamentos antivirales: inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.
Medicamentos broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.
Medicamentos anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos alternativos).
Medicamentos cardiovasculares: bloqueadores de los canales de calcio (grupo dihidropiridina), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroides (en particular, prednisolona, dexametasona).
Medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafil.
Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Medicamentos tiroideos: levotiroxina.
Interacción con otros medicamentos: buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.
Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.
La administración concomitante de carbamazepina y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad de la carbamazepina.
La administración concomitante de carbamazepina e isoniazida puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida.
La administración concomitante de carbamazepina y litio o metoclopramida, así como de carbamazepina y neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede provocar un aumento de los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el caso de la última combinación).
La terapia combinada con carbamazepina y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.
La carbamazepina puede antagonizar los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, y se requiere un monitoreo cuidadoso del paciente debido a la posibilidad de una finalización más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular.
La carbamazepina, al igual que otros fármacos psicotrópicos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse del consumo de alcohol.
No se recomienda la administración concomitante.
Debido a que la carbamazepina es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, no se recomienda su administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO); antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, debe interrumpirse la administración del inhibidor de MAO (al menos dos semanas antes, o antes si la situación clínica lo permite).
Efecto sobre los análisis serológicos.
La carbamazepina puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.
El 10,11-epóxido de carbamazepina puede dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.
Características de uso.
La carbamazepina debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras una evaluación del balance beneficio-riesgo, y con un monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, reacciones hematológicas adversas previas a otros medicamentos, o en caso de interrupción del tratamiento con carbamazepina.
Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.
La carbamazepina presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo.
Debe tenerse en cuenta la posible activación de psicosis ocultas, y en el tratamiento de pacientes de edad avanzada, la posibilidad de activación de confusión mental y excitación ansiosa.
El medicamento generalmente no es eficaz contra las ausencias (pequeñas crisis epilépticas) ni las crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.
Efectos hematológicos. Se ha relacionado el uso del medicamento con el desarrollo de agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos estados, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso de carbamazepina. Para pacientes no tratados previamente, el riesgo general de desarrollar agranulocitosis es de 4,7 casos por 1.000.000 al año, y de anemia aplásica es de 2 casos por 1.000.000 al año.
Los pacientes deben informarse sobre los signos precoces de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas. Se debe advertir al paciente que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad oral, moretones que aparecen fácilmente, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.
Si durante el tratamiento disminuye significativamente el número de leucocitos o plaquetas, se debe realizar un análisis sanguíneo completo y monitorear cuidadosamente al paciente. El tratamiento con carbamazepina debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta, o si aparecen signos de supresión de la médula ósea.
Se han observado disminuciones temporales o persistentes en el número de plaquetas o leucocitos relacionadas con la administración de carbamazepina. Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta disminución fue temporal y no indicó el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante su administración, debe realizarse un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también del número de reticulocitos y del nivel de hemoglobina).
Reacciones dermatológicas graves. Reacciones dermatológicas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell, y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), ocurren muy raramente con el uso de carbamazepina. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida. La mayoría de los casos de SSJ/NET se presentan durante los primeros meses de tratamiento con carbamazepina. Si aparecen síntomas que indican reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, SSJ, síndrome de Lyell/NET), el uso de carbamazepina debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa.
Farmacogenómica.
Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunológico.
Relación con (HLA)-B*1502
Estudios retrospectivos en pacientes chinos de etnia Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502, en estos pacientes. Una mayor frecuencia de casos de SSJ (más rara que muy rara) es característica de algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo (HLA)-B*1502 en la población. La proporción de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, aproximadamente 10 % en Taiwán, casi 4 % en el norte de China, aproximadamente entre 2 % y 4 % en el sur de Asia (incluyendo India) y menos del 1 % en Japón y Corea. La prevalencia del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante entre las poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas.
En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina. Si la prueba para detectar el alelo (HLA)-B*1502 da un resultado positivo, no se debe iniciar el tratamiento con carbamazepina, excepto cuando no existan otras opciones terapéuticas. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para (HLA)-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente pueden presentarse estas reacciones.
Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen sudesteasiático tienen riesgo.
La presencia del alelo (HLA)-B*1502 es un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si existe una terapia alternativa disponible. Generalmente, no es necesario realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades cuyos representantes tienen un coeficiente bajo del alelo (HLA)-B*1502. En la mayoría de los casos, no se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo carbamazepina, ya que el riesgo de desarrollar SSJ/NET está limitado principalmente a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502 en el genoma del paciente.
En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y la aparición de SSJ.
Relación con HLA-A*3101
El antígeno leucocitario humano es un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, tales como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP) y erupción maculopapular. Si el análisis detecta la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe abstenerse del uso de carbamazepina.
Limitaciones del cribado genético
Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico adecuado ni el tratamiento de los pacientes. Otros factores posibles, como la dosis del antiepiléptico, la adherencia al régimen terapéutico y la terapia concomitante, también influyen en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.
Otras reacciones dermatológicas.
También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, ya sea manteniendo la dosis o tras reducirla. Dado que los signos iniciales de reacciones dermatológicas más graves pueden ser difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para interrumpir inmediatamente el medicamento si la reacción empeora.
La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con el desarrollo de reacciones cutáneas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivos o erupciones leves (erupción maculopapular). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia de (HLA)-B*1502 indique riesgo de las reacciones cutáneas mencionadas anteriormente.
Hipersensibilidad. La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo retardado con fiebre, erupciones, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También puede afectar a otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).
A los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina se les debe informar que aproximadamente entre el 25 % y el 30 % de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad a oxcarbazepina.
Puede ocurrir hipersensibilidad cruzada con fenitoína durante el uso de carbamazepina y fenitoína.
En general, ante la aparición de síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de carbamazepina debe interrumpirse inmediatamente.
Crisis. La carbamazepina debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se desencadenan crisis, el uso de carbamazepina debe interrumpirse inmediatamente.
El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.
Función hepática. Durante el tratamiento con el medicamento, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente durante la terapia, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. Si empeoran las alteraciones de la función hepática o si la enfermedad hepática entra en fase activa, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento.
Algunos indicadores de laboratorio que evalúan la función hepática pueden estar fuera del rango normal en pacientes que toman carbamazepina, especialmente el nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente se debe a la inducción de enzimas hepáticas. La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado en el nivel de fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no es una indicación para suspender carbamazepina.
Las reacciones graves en el hígado por el uso de carbamazepina son muy raras. En caso de aparición de síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, se debe examinar urgentemente al paciente y suspender temporalmente el tratamiento con carbamazepina hasta obtener los resultados del examen.
Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.
Hiponatremia. Se han reportado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada con niveles bajos de sodio, y en pacientes que reciben medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos o medicamentos asociados con secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, debe medirse cada dos semanas, luego con intervalos mensuales durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Esto se aplica especialmente a los pacientes de edad avanzada. En tales casos, se debe limitar la ingesta de agua.
Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas. Por esta razón, puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo.
Efectos anticolinérgicos. La carbamazepina presenta actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada o retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante la terapia.
Efectos psíquicos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latente, en pacientes de edad avanzada, de confusión mental o excitación.
Pensamientos y comportamiento suicidas. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibían medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos obtenidos en estudios controlados con placebo también mostró un ligero aumento en el riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no descartan un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con el tratamiento con carbamazepina.
Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que los cuidan) se les debe recomendar que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.
Efectos endocrinos. Debido a la inducción de enzimas hepáticas, la carbamazepina puede causar una disminución del efecto terapéutico de los medicamentos con estrógenos y/o progesterona. Esto puede provocar una reducción en la eficacia anticonceptiva, recurrencia de síntomas o sangrado intermenstrual o hemorragias. Las mujeres que toman carbamazepina y que requieren anticoncepción hormonal deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 mcg de estrógeno, o se debe considerar la posibilidad de usar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos para estas pacientes.
Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y la eficacia clínica y tolerabilidad, no es fiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación de la adherencia del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; en caso de sospecha de alteración de la absorción, sospecha de toxicidad y al usar más de un medicamento.
Mujeres en edad fértil. La carbamazepina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, la carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.
Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de su finalización. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y de dejar la anticoncepción (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que acudan inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen que podrían estarlo y están tomando carbamazepina.
Reducción de dosis y síndrome de abstinencia. La interrupción repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe retirarse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario interrumpir el medicamento inmediatamente, los pacientes con epilepsia deben transicionar a un nuevo medicamento antiepiléptico mientras continúan con el tratamiento adecuado.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)
A todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, especialmente a las que planean quedar embarazadas y a las embarazadas, se les debe ofrecer asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto relacionado tanto con las convulsiones como con el tratamiento antiepiléptico.
Debe evitarse la interrupción repentina de los MAE, ya que esto puede provocar convulsiones que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.
Si es posible, se prefiere la monoterapia para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, ya que el tratamiento con varios MAE puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.
Riesgos asociados con carbamazepina
La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos. La exposición a carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2 a 3 veces mayor que en la población general, donde es del 2-3 %. Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural fetal, defectos craneofaciales como hendidura de labio/paladar, defectos cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías que afectan a diferentes sistemas del feto si la madre tomó carbamazepina durante el embarazo. Se recomienda un seguimiento prenatal especializado para detectar estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños cuyas madres tomaron carbamazepina sola o en combinación con otros MAE durante el embarazo. Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños cuyas madres tomaron carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.
Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, no se considera que el beneficio supere los riesgos, la carbamazepina no debe usarse en mujeres durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos de tomar carbamazepina durante el embarazo. Los datos indican que el riesgo de malformaciones con carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa beneficio/riesgo, no es adecuado un tratamiento alternativo y se continúa con carbamazepina, debe usarse la dosis más baja eficaz como monoterapia y controlarse sus niveles en plasma sanguíneo. La concentración en plasma puede mantenerse en el rango inferior del rango terapéutico de 4 a 12 mcg/ml, siempre que se mantenga el control de las convulsiones.
Vigilancia y prevención. Se ha reportado que algunos MAE, como la carbamazepina, reducen el nivel de folatos en suero sanguíneo. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas si la madre tiene epilepsia. Se recomienda que las mujeres en edad fértil tomen ácido fólico antes y durante el embarazo.
Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y antes de dejar la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada mientras toma carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el método de tratamiento y considerar alternativas.
Recién nacidos. Para prevenir trastornos de la coagulación en el niño, también se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo y a los recién nacidos.
Se han reportado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos, relacionados con la administración de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.
Mujeres en edad fértil
La carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos, excepto cuando el beneficio/riesgo potencial del tratamiento con carbamazepina supere el de otras alternativas terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto si toma carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y después de la interrupción del tratamiento durante dos semanas. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»), por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.
Lactancia. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Las ventajas de la lactancia materna y la probabilidad de efectos adversos en el lactante deben sopesarse cuidadosamente. Las madres que reciben carbamazepina pueden amamantar, siempre que el lactante sea observado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).
Fertilidad.
Muy raramente se han reportado casos de alteración de la fertilidad en hombres y/o alteraciones de los parámetros de espermatogénesis.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La capacidad del paciente que toma carbamazepina para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis) puede verse afectada por la aparición de mareo y somnolencia, por lo que el paciente debe tener precaución al conducir automóviles o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Carbamazepina se administra por vía oral; la dosis diaria habitualmente debe distribuirse en dos o tres tomas. El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de comer o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.
Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente sean portadores del alelo HLA-A*3101 por origen, deben, siempre que sea posible, someterse a pruebas para detectar la presencia de este alelo, ya que en tal caso podría desencadenarse el desarrollo de reacciones adversas graves, tales como reacciones cutáneas.
Epilepsia
El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, aumentando gradualmente la dosis del medicamento, que deberá ajustarse según las necesidades individuales de cada paciente.
Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede resultar útil la determinación del nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo.
Particularmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse basándose en la determinación del nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo y en la eficacia clínica.
Adultos: la dosis inicial recomendada del medicamento es de 100–200 mg 1–2 veces al día. Posteriormente, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente, la dosis diaria oscila entre 800–1200 mg. Algunos pacientes podrían necesitar una dosis de Carbamazepina de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg al día.
Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, la dosis de Carbamazepina debe ajustarse cuidadosamente debido a la posible interacción medicamentosa.
Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse progresivamente: 100 mg cada semana.
La dosis habitual del medicamento es de 10–20 mg/kg de peso corporal por día (dividida en varias tomas).
| Edad del niño |
Dosis diaria |
| 5–10 años |
400–600 mg (en 2–3 tomas) |
| 10–15 años |
600–1000 mg (en 2–5 tomas) |
A los niños a partir de 15 años se les administrará la dosis como en adultos.
Si es posible, se debe administrar carbamazepina como monoterapia, pero en caso de uso con otros medicamentos se recomienda un régimen de aumento gradual de la dosis del fármaco.
Al añadir carbamazepina a la terapia antiepiléptica actual, la dosis del fármaco debe aumentarse gradualmente sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actualmente en uso, ajustando si es necesario la dosis de carbamazepina.
Episodios maníacos agudos y terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares
Rango de dosis: aproximadamente entre 400 y 1600 mg por día; habitualmente entre 400 y 600 mg por día, divididos en 2–3 tomas. En el episodio maníaco agudo se recomienda un aumento relativamente rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco de la terapia de mantenimiento en trastornos bipolares se recomienda un aumento gradual con dosis pequeñas.
Síndrome de abstinencia al alcohol
Dosis media: 200 mg tres veces al día. En casos graves, durante los primeros días la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg tres veces al día). En casos graves de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación de carbamazepina y medicamentos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento, la carbamazepina puede continuarse como monoterapia.
Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del glosofaríngeo idiopática
La dosis inicial de carbamazepina es de 200–400 mg por día (100 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada). Debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg de carbamazepina. Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis mínima de mantenimiento.
Niños.
Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, a los niños puede ser necesario administrar dosis más altas del fármaco (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. Las tabletas de carbamazepina pueden administrarse a niños a partir de 5 años.
Sobredosis.
Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis reflejan generalmente alteraciones del sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio.
Sistema nervioso central (SNC): depresión de las funciones del SNC; desorientación, depresión de la conciencia, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma, visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis.
Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.
Tracto gastrointestinal: vómitos, retención gástrica, disminución de la motilidad del colon.
Músculo-esquelético y tejido conectivo: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis relacionada con el efecto tóxico de la carbamazepina.
Riñones y sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.
Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.
Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Se debe determinar la concentración de carbamazepina en plasma para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.
Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de síntomas de intoxicación durante la recuperación. Se aplica tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización de la función cardíaca y corrección cuidadosa de los trastornos electrolíticos.
Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), restricción de la administración de líquidos y infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución al 0,9 % de cloruro de sodio. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.
Se recomienda la realización de hemosorción con adsorbentes de carbón. Se ha informado sobre la ineficacia del diuresis forzada y la diálisis peritoneal.
Debe considerarse la posibilidad de un empeoramiento recurrente de los síntomas de sobredosis en el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.
Reacciones adversas.
Al comienzo del tratamiento con el medicamento Carbamazepina o al utilizar una dosis inicial excesivamente alta del fármaco, o durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (SNC) (mareo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones cutáneas alérgicas.
Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer en cuestión de días, ya sea espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento. El desarrollo de reacciones adversas a nivel del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa del fármaco o a grandes fluctuaciones en la concentración de la sustancia activa en el plasma sanguíneo. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en el plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria del medicamento en dosis más pequeñas (por ejemplo, 3-4 dosis).
Del sistema hematopoyético y linfático: leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, leucocitosis, linfadenopatía, déficit de ácido fólico, agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía, reticulocitosis, anemia hemolítica, insuficiencia medular.
Del sistema inmunitario: hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía, signos que simulan linfoma, artralgias, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos, así como síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en distintas combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon); meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica, reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
Del sistema endocrino: edemas, retención de líquidos, aumento de peso corporal, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, que en casos aislados puede provocar hipervolemia, acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y alteraciones neurológicas; aumento del nivel de prolactina en sangre, con o sin manifestaciones clínicas como galactorrea, ginecomastia, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de los niveles de calcio y de 25-hidroxicolicalciferol en plasma), lo que puede conducir a osteomalacia/osteoporosis; aumento de la concentración de colesterol, incluyendo el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.
Del metabolismo y nutrición: deficiencia de folatos, disminución del apetito; porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía); hiperamonemia (con frecuencia «desconocida»).
Alteraciones psiquiátricas: alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental, activación de psicosis.
Del sistema nervioso: mareo, ataxia, somnolencia, debilidad general, cefalea, diplopía; movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor «flotante», distonía, tics), nistagmo, discinesia orofacial, alteraciones del movimiento ocular, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis, alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno, meningitis aséptica con mioclono y eosinofilia periférica, disgeusia, efecto sedante, deterioro de la memoria.
Del órgano de la vista: alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa), opacificación del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.
Del oído y del equilibrio: trastornos auditivos, por ejemplo: acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción de la altura del sonido.
Del corazón y vasos sanguíneos: alteraciones de la conducción intracardiaca, hipertensión arterial o hipotensión arterial, bradicardia, arritmias, bloqueo atrioventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar).
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: reacciones de hipersensibilidad a nivel pulmonar, caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.
Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, sequedad bucal, diarrea o estreñimiento, dolor abdominal, glossitis, estomatitis, pancreatitis, colitis.
Del hígado y las vías biliares: aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, elevación de las transaminasas, hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de las vías biliares, ictericia, hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.
De la piel y del tejido subcutáneo: dermatitis alérgica, urticaria (a veces en forma grave), dermatitis exfoliativa, eritrodermia, lupus eritematoso sistémico, prurito, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, fotossensibilidad, eritema multiforme y nodular, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo, pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), queratosis liquenoide, onicomaquesis.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: debilidad muscular, artralgias, mialgias, espasmos musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de los niveles de calcio y de 25-hidroxicolicalciferol en plasma, que pueden conducir a osteomalacia u osteoporosis), fracturas.
De los riñones y las vías urinarias: nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de la urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.
Del sistema reproductivo: disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones de la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).
Alteraciones generales: debilidad general.
Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (causado por la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, elevación de las transaminasas, aumento de la presión intraocular, aumento del nivel de colesterol en sangre, aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros funcionales tiroideos: disminución de los niveles de L-tiroxina (FT4, T4, T3) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides, generalmente sin manifestaciones clínicas; aumento del nivel de prolactina en sangre, hipogammaglobulinemia, disminución de la densidad mineral ósea.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster, 2 o 5 blísteres por envase de cartón;
50 comprimidos por recipiente, 1 recipiente por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante/solicitante.
PJSC «Tehnolog».
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 20300, región de Cherkasy, ciudad de Uman, calle Stara Prorizna, 8.