Zeprol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ZEPTOL (ZEPTOLO)

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone (K-30), biossido di silicio colloidale anidro, ipromellosa, amido di mais, talco, stearato di magnesio, sodio carbossimetilamido (tipo A), laurilsolfato di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, piatte, con biconcavità, con linea di divisione da un lato e dall'altro con la scritta «ZEPTOL 200».

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici.

Codice ATC N03AF01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante, il carbamazepina è efficace nei crisi convulsivi focali (parziali) (semplici e complessi), con o senza generalizzazione secondaria, nei crisi convulsivi tonico-clonici generalizzati e anche nella combinazione di questi tipi di crisi.

Nell’uso della carbamazepina come monoterapia nei pazienti con epilessia (in particolare nei bambini e negli adolescenti) è stata osservata un’azione psicotropa del farmaco, che si manifestava in parte con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell’irritabilità e dell’aggressività. Secondo alcuni studi, l’effetto della carbamazepina sulle funzioni cognitive e sugli indicatori psicomotori dipendeva dalla dose ed era o discutibile o negativo. In altri studi è stato osservato un effetto positivo del farmaco sugli indicatori relativi all’attenzione, alla capacità di apprendimento e di memorizzazione.

Come farmaco neurotropo, la carbamazepina è efficace in alcune malattie neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, la carbamazepina viene utilizzata per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la siringomielia, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, la carbamazepina aumenta la soglia convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l’intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l’eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti con diabete insipido di origine centrale, la carbamazepina riduce la diuresi e la sensazione di sete.

È stato confermato che come agente psicotropo la carbamazepina è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti, nella terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi) (sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio), nei disturbi psicotici schizoaffectivi, nei disturbi maniacali, nei quali viene utilizzata in combinazione con neurolettici, nonché nella schizofrenia polimorfa acuta (episodi rapid cycling). Il meccanismo d’azione della carbamazepina – principio attivo del farmaco – è noto solo parzialmente.

La carbamazepina stabilizza le membrane di fibre nervose ipereccitate, inibisce la ripetizione dei potenziali d’azione neuronali e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori. È stato stabilito che il meccanismo principale d’azione del farmaco consiste nel prevenire la ripetuta formazione di potenziali d’azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, attraverso il blocco dei canali del sodio. L’effetto anticonvulsivante del farmaco è principalmente dovuto alla riduzione del rilascio di glutammato e alla stabilizzazione delle membrane neuronali, mentre l’effetto antimaniacale potrebbe essere attribuito all’inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo l’assunzione orale delle compresse, la carbamazepina viene quasi completamente assorbita, sebbene in modo leggermente lento. Dopo una singola dose di compresse normali, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo circa 12 ore. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel grado di assorbimento del principio attivo dopo l’assunzione di diverse forme farmaceutiche del farmaco per uso orale. Dopo una singola dose orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax del principio attivo inalterato raggiunge circa 4,5 µg/ml.

L’assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e il grado di assorbimento della carbamazepina.

Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio del farmaco vengono raggiunte entro 1-2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte della carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci concomitanti), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento. Si osservano notevoli differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell’intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) raggiungono circa il 30% rispetto a quelle della carbamazepina.

Distribuzione. A parità di assorbimento completo della carbamazepina, il volume di distribuzione apparente varia da 0,8 a 1,9 l/kg. La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Il legame della carbamazepina con le proteine plasmatiche è del 70-80%. La concentrazione di carbamazepina inalterata nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20-30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25-60% del suo livello nel plasma.

Metabolismo. La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso il percorso epossidico, con la formazione dei principali metaboliti – il derivato 10,11-trans-diolo e il suo coniugato con acido glucuronico. L’isoenzima principale responsabile della biotrasformazione della carbamazepina in carbamazepina-10,11-epossido è il citocromo P450 3A4. Queste reazioni metaboliche producono anche un "piccolo" metabolita, il 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% del principio attivo viene ritrovato nelle urine come prodotti finali del metabolismo epossidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione della carbamazepina portano alla formazione di diversi derivati monoidrossilati, nonché all’N-glucuronide della carbamazepina, prodotto con il coinvolgimento dell’uridil difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT2B7).

Eliminazione. Dopo una singola dose orale del farmaco, il tempo di dimezzamento (t½) della carbamazepina inalterata è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16-24 ore (a causa dell’autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), a seconda della durata del trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il tempo di dimezzamento della carbamazepina è mediamente di 9-10 ore.

Il tempo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell’epossido.

Dopo una singola dose orale di carbamazepina alla dose di 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Circa lo 2% della dose assunta viene eliminato con le urine come farmaco inalterato e circa l’1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Non sono disponibili dati che indichino modifiche della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani (rispetto agli adulti giovani).

Pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi convulsive parziali complesse o semplici (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi convulsive.

Il medicinale può essere utilizzato sia come monoterapia che in associazione con altre terapie.

• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Nevralgia del trigemino idiopatica e nevralgia del trigemino nel morbo di Sclerosi Multipla (tipica e atipica).
• Nevralgia del nervo glossofaringeo idiopatica.

Controindicazioni.

Il medicinale non deve essere somministrato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine o ad altri medicinali chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici), o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• in presenza di blocco atrioventricolare;
• nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tardiva) in anamnesi;
• in associazione con inibitori della monoamino ossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale responsabile della formazione del metabolita attivo del carbamazepine, il 10,11-epossido. La somministrazione contemporanea di inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine, con conseguente rischio di reazioni avverse. La somministrazione contemporanea di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo del carbamazepine, riducendone potenzialmente la concentrazione plasmatica e l'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione di un inibitore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo del carbamazepine, portando a un aumento della sua concentrazione plasmatica.

Il carbamazepine è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, pertanto può ridurre la concentrazione plasmatica di altri farmaci metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati trans-diol del carbamazepine-10,11-epossido. La somministrazione contemporanea di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana può determinare un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine-10,11-epossido.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepine nel plasma.

Poiché un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare il dosaggio di Zeprol e/o monitorare i livelli plasmatici quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci:

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destrorofossifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, irosamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antimicotici: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: loratadina, terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori dell'anidrasi carbonica: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Medicinali per disturbi gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepine-10,11-epossido nel plasma.

Poiché un aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo carbamazepine-10,11-epossido può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare il dosaggio e/o monitorare i livelli plasmatici di Zeprol quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci: loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide, brivaracetam.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepine nel plasma.

Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio quando Zeprol viene somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci:

Antiepilettici: felbamato, metossisuccimide, osscarbazepina, fenobarbitone, fensuccimide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepine), fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci antiasmatici: teofillina, aminofillina.

Derivati vegetali: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico di Zeprol. Di conseguenza, il dosaggio deve essere adeguato.

L'isotretinoina può alterare la biodisponibilità e/o il clearance del carbamazepine e del carbamazepine-10,11-epossido; è pertanto necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche del carbamazepine.

Effetto di Zeprol sui livelli plasmatici di altri farmaci somministrati contemporaneamente.

Il carbamazepine può ridurre la concentrazione plasmatica di alcuni farmaci e ridurre o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepine con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato a epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo e acenocumarolo).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che riduzioni dei livelli plasmatici di fenitoina in seguito all'azione del carbamazepine, nonché singoli casi di aumento dei livelli plasmatici di mefenitoina.

Antimicotici: itraconazolo, voriconazolo, chetonazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci antiasmatici: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (si raccomanda di considerare metodi contraccettivi alternativi).

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (classe delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: in particolare prednisolone, desametasone.

Medicinali per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Ormoni tiroidei: levotiroxina.

Interazioni con altri farmaci: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (si raccomanda di considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono particolare attenzione.

La somministrazione contemporanea di carbamazepine e levetiracetam può aumentare la tossicità del carbamazepine.

La somministrazione contemporanea di carbamazepine e isoniazide può aumentare la epatotossicità dell'isoniazide.

La somministrazione contemporanea di carbamazepine e litio o metoclopramide, nonché di carbamazepine e neurolettici (aloeridolo, tiordazina), può aumentare gli effetti neurologici avversi (anche a livelli plasmatici terapeutici nel caso dell'ultima combinazione).

La terapia combinata con Zeprol e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

Il carbamazepine può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di questi farmaci, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per il rischio di un rapido termine della blocco neuromuscolare.

Il carbamazepine, come altri psicofarmaci, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

Interazioni controindicate.

Poiché il carbamazepine è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, Zeprol non deve essere somministrato contemporaneamente a inibitori della monoamino ossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con Zeprol, è necessario interrompere la somministrazione dell'inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se le condizioni cliniche lo permettono).

Effetto sugli esami sierologici.

Il carbamazepine può dare un risultato falso-positivo nell'analisi HPLC (cromatografia liquida ad alte prestazioni) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

Il carbamazepine e il suo metabolita 10,11-epossido possono dare un risultato falso-positivo nei test immunologici a fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche particolari di impiego.

Zeprol deve essere utilizzato esclusivamente sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con rigoroso monitoraggio dello stato di pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con anamnesi di reazioni ematologiche avverse ad altri farmaci e di pazienti con terapie interrotte in precedenza.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Zeprol manifesta una lieve attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati circa il possibile rischio.

Si deve tenere presente la possibile attivazione di psicosi latenti; nei pazienti anziani, si deve considerare la possibile attivazione di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace negli assenze (piccoli attacchi epilettici) e negli attacchi mioclonici. Alcuni casi segnalano che l'aggravamento degli attacchi è possibile in pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici. L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica, tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio legato all'assunzione del farmaco.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni cutanee e epatiche. Il paziente deve essere avvertito che in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere in bocca, ematomi che si formano facilmente, petecchie o porpora emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante il trattamento si verifica una marcata riduzione del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con Zeprol deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o dolore alla gola. L'uso del farmaco deve essere interrotto in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Spesso si osserva una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione di Zeprol. Tuttavia, questi fenomeni sono generalmente transitori e non indicano lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante lo stesso, si deve effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche del numero di reticolociti e del livello di emoglobina).

Reazioni cutanee gravi. Reazioni cutanee gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET), la sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di questo farmaco. I pazienti con gravi reazioni cutanee possono richiedere ospedalizzazione poiché queste condizioni possono essere letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con Zeprol. In caso di comparsa di sintomi indicativi di gravi reazioni cutanee (ad esempio SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Stanno emergendo sempre più evidenze circa l'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Studi retrospettivi in pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra le reazioni cutanee SSJ/NET associate al carbamazepino e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502. Una maggiore frequenza di segnalazioni di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristica di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, a Hong Kong e in Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nel Nord della Cina, approssimativamente dal 2% al 4% nell'Asia meridionale (inclusa l'India) e meno dell'1% in Giappone e Corea. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile tra popolazioni europee, africane, tra i nativi americani e tra la popolazione latinoamericana.

Nei pazienti geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima di iniziare il trattamento con Zeprol si deve effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele (HLA)-B*1502, il trattamento con il farmaco non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening con esito negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici associati a SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci associati a SSJ/NET in pazienti con allele (HLA)-B*1502, se è disponibile una terapia alternativa. Generalmente non si raccomanda lo screening genetico in pazienti di nazionalità con bassa prevalenza dell'allele (HLA)-B*1502. Generalmente non si raccomanda lo screening in pazienti già in trattamento con Zeprol, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato ai primi mesi, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste correlazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Correlazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, NET, rash medicamentoso con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, l'uso del farmaco deve essere evitato.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri fattori possono contribuire allo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia, la terapia concomitante. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni cutanee.

È possibile anche lo sviluppo di reazioni cutanee transitorie e non pericolose per la salute, come eruzioni maculari o maculopapulari isolate. Di solito scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia con la stessa dose che dopo la riduzione della dose del farmaco. Poiché i segni precoci di reazioni cutanee più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente l'uso del farmaco in caso di peggioramento della reazione.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni cutanee avverse meno gravi al carbamazepino, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o lievi eruzioni cutanee (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di (HLA)-B*1502 comporti un rischio di sviluppare le suddette reazioni cutanee.

Ipersensibilità. Zeprol può indurre reazioni di ipersensibilità, inclusa l'eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni della funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni cutanee avverse meno gravi al carbamazepino, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o lievi eruzioni cutanee (eruzioni maculopapulari).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità al carbamazepino devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all'ossicarbamazepina.

Con l'uso di carbamazepina e fenitoina è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi. Zeprol deve essere usato con cautela in pazienti con attacchi misti, inclusi assenze (tipiche o atipiche). In queste condizioni, il farmaco può indurre attacchi. In caso di induzione di attacchi, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi è possibile durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzionalità epatica. Durante il trattamento con il farmaco è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante la terapia, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica o nei pazienti con fase attiva di malattia epatica, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri utilizzati per valutare lo stato funzionale del fegato in pazienti che assumono carbamazepina possono risultare al di fuori della norma, in particolare la gamma-glutamiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento della fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione all'uso di carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi legate all'uso di carbamazepina si verificano molto raramente. In caso di comparsa di segni di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, il paziente deve essere immediatamente sottoposto a esame e il trattamento con Zeprol deve essere sospeso.

Funzionalità renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il corso del trattamento.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale associata a ridotto livello di sodio, nonché nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente, il livello di sodio deve essere misurato ogni due settimane, poi a intervalli mensili durante i primi tre mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Questo vale soprattutto per i pazienti anziani. In questi casi, si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo. Il carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei – di conseguenza, può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo.

Effetti anticolinergici. Zeprol manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Si deve tenere presente la possibile attivazione di psicosi latenti, nei pazienti anziani – confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Pertanto, i pazienti devono essere sottoposti a valutazione per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione degli enzimi epatici, Zeprol può ridurre l'effetto terapeutico di farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, recidiva dei sintomi o sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche. Le donne che assumono Zeprol e per le quali è necessaria una contraccezione ormonale devono assumere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeni o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma sanguigno, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma sanguigno ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma sanguigno può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; in caso di sospetta alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e nell'uso di più farmaci.

Riduzione della dose e sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa del farmaco può indurre attacchi. Se necessario, in caso di sospensione improvvisa della terapia con il farmaco, nei pazienti con epilessia, la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire in concomitanza con un farmaco appropriato (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Riduzione della dose e sindrome da sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa del farmaco può indurre attacchi, pertanto il carbamazepina deve essere sospeso gradualmente entro 6 mesi. Se necessaria un'interruzione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia, la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire in concomitanza con farmaci appropriati.

Donne in età fertile

Il carbamazepina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. L'esposizione prenatale al carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e altri effetti avversi sullo sviluppo (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Il carbamazepina non deve essere usato in donne in età fertile, a meno che, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritenga che il beneficio superi i rischi.

Le donne in età fertile devono essere completamente informate del potenziale rischio per il feto se assumono carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, alle donne in età fertile si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per due settimane dopo la sospensione del trattamento con carbamazepina. A causa dell'induzione enzimatica, il carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedi sezioni «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni» e «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e della sospensione della contraccezione (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Alle donne in età fertile si deve consigliare di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poter essere incinte mentre assumono carbamazepina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Rischio generale associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE)

A tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare alle donne che pianificano una gravidanza e alle donne incinte, si devono fornire consigli medici riguardo al potenziale rischio per il feto derivante sia dalle convulsioni che dal trattamento antiepilettico.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa della terapia con FAE, poiché ciò potrebbe indurre convulsioni, con conseguenze gravi per la donna e per il futuro bambino.

Se possibile, durante la gravidanza si preferisce la monoterapia per il trattamento dell'epilessia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite.

Rischi associati al carbamazepina

Il carbamazepina attraversa la barriera placentare. L'esposizione prenatale al carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri effetti avversi sullo sviluppo. L'esposizione al carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di gravi malformazioni congenite da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono state segnalate malformazioni come difetti del tubo neurale fetale, difetti craniofacciali come labio leporino/fisura palatina, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che si verificano in diversi sistemi dell'organismo fetale di madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati segnalati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE. Gli studi sul rischio di sviluppare disturbi del sistema nervoso nei bambini esposti a carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, il carbamazepina non deve essere usato in donne durante la gravidanza. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.

I dati disponibili indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche e del rapporto rischio/beneficio, si conclude che non sono adatte e il trattamento con carbamazepina prosegue, si deve usare la monoterapia e la dose più bassa efficace di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio dei suoi livelli nel plasma sanguigno. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 mcg/ml, purché sia mantenuto il controllo delle convulsioni.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e della sospensione della contraccezione per passare a un trattamento alternativo adeguato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per riesaminare il metodo di trattamento e considerare alternative.

Monitoraggio e prevenzione. È noto che durante la gravidanza si sviluppa una carenza di acido folico. I farmaci antiepilettici possono aumentare il livello di carenza di acido folico; pertanto, si raccomanda la supplementazione di acido folico prima e durante la gravidanza.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle donne negli ultimi settimane di gravidanza e ai neonati.

Sono stati segnalati alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, nonché alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetenza nei neonati, attribuiti all'assunzione di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Donne in età fertile

Il carbamazepina non deve essere usato in donne in età fertile, eccetto nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio dell'uso superi le alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto con l'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza; pertanto, è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante e dopo la sospensione del trattamento per due settimane. A causa dell'induzione enzimatica, il carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni»), pertanto le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Periodo di allattamento. Il carbamazepina attraversa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma sanguigno). I vantaggi dell'allattamento al seno rispetto alla probabilità di sviluppare effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono Zeprol possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Sono stati segnalati casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La capacità del paziente che assume Zeprol di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere compromessa a causa di capogiri e sonnolenza; pertanto, il paziente deve essere cauto quando guida un'auto o opera con altri macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Zeprol va somministrato per via orale. La dose giornaliera è generalmente suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. Il medicinale può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, insieme a una piccola quantità di liquido, ad esempio un bicchiere d'acqua.

Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti che per origine etnica potrebbero essere portatori dell'allele HLA-A*3101 devono, se possibile, sottoporsi a un test per rilevare tale allele, poiché in questi casi è possibile lo sviluppo di gravi reazioni avverse, in particolare reazioni cutanee.

Epilessia

Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera, aumentando gradualmente la dose del medicinale in base alle esigenze di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale, può essere utile misurare il livello di carbamazepina nel plasma sanguigno. In particolare in caso di terapia combinata, è importante calcolare le dosi terapeutiche sulla base del livello di carbamazepina nel plasma sanguigno e dell'efficacia clinica.

Adulti: la dose iniziale raccomandata è di 100-200 mg 1-2 volte al giorno. Successivamente, la dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è compresa tra 800 e 1200 mg. Ad alcuni pazienti può essere necessaria una dose fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, la dose deve essere scelta con cautela a causa della possibile interazione farmacologica.

Bambini: il trattamento può iniziare con 100 mg al giorno; la dose deve essere aumentata gradualmente di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10-20 mg/kg di peso corporeo al giorno (da assumersi in più somministrazioni).

Ai bambini di età pari o superiore a 15 anni, la posologia va somministrata come negli adulti.

Se possibile, il medicinale deve essere somministrato come monoterapia, ma nel caso di associazione con altri farmaci si raccomanda un regime di aumento graduale della dose del medicinale.

Quando il medicinale Zeprol viene aggiunto alla terapia antiepilettica in corso, la dose del medicinale deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del farmaco (o dei farmaci) antiepilettici attualmente in uso oppure, se necessario, con un’opportuna regolazione di quest’ultima.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari

Intervallo posologico: approssimativamente da 400 a 1600 mg al giorno; di solito da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni. In caso di stato maniacale acuto si raccomanda un aumento abbastanza rapido della dose, mentre al fine di garantire una tollerabilità ottimale durante la terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con piccole dosi.

Sindrome da astinenza da alcol

Dose media: 200 mg tre volte al giorno. Nei casi gravi, durante i primi giorni di trattamento la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg tre volte al giorno). Nei casi di grave astinenza alcolica, il trattamento deve iniziare con una combinazione del medicinale con farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per la posologia. Al termine della fase acuta, il medicinale può essere continuato come monoterapia.

Neuralgia idiopatica del trigemino e neuralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del nervo glossofaringeo

La dose iniziale del medicinale Zeprol è di 200-400 mg al giorno (100 mg due volte al giorno nei pazienti anziani). Tale dose deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (di solito fino a una dose di 200 mg da 3 a 4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg da 3 o 4 volte al giorno è sufficiente per mantenere l’assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento.

Bambini.

Ai bambini, a causa di un’eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessaria una dose più elevata del medicinale (calcolata per chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Le compresse di Zeprol possono essere assunte dai bambini a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. I sintomi e i disturbi che si manifestano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente un coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio.

Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del SNC; disorientamento, livello di coscienza ridotto, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento della vista, linguaggio impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (successivamente); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, alterazioni della conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco, accompagnata da perdita di coscienza.

Apparato digerente: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Sistema muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi associata all’effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione indotta dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfocinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. Deve essere effettuata la determinazione della concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’intossicazione da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all’evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare a un assorbimento ritardato e alla ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in un reparto di terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e correzione dei disturbi elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si raccomanda la somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell’assunzione di liquidi e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.

Si raccomanda l’effettuazione di emosorzione su sorbenti a base di carbone. È stato riportato che il diuresi forzata e la dialisi peritoneale sono inefficaci.

È necessario prevedere la possibilità di un ripetersi dell’intensificazione dei sintomi da sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall’inizio dello stesso, dovuta all’assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con il medicinale o in caso di dose iniziale eccessiva, nonché durante il trattamento di pazienti anziani, possono manifestarsi alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vertigini, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee di tipo allergico.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito scompaiono entro pochi giorni, spontaneamente o dopo una temporanea riduzione della dose del medicinale. L'insorgenza di reazioni avverse a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del medicinale o di ampie oscillazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma sanguigno. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno e di suddividere la dose giornaliera del medicinale in dosi singole più piccole (ad esempio 3-4 dosi).

Dal punto di vista ematico: leucopenia; trombocitopenia, eosinofilia; leucocitosi, linfoadenopatia, carenza di acido folico; agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della cute, reticolocitosi, anemia emolitica.

Dal punto di vista del sistema immunitario: ipersensibilità multiorgano di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfoadenopatia; segni simili a linfoma; artralgie; leucopenia; eosinofilia; epatosplenomegalia e alterati parametri di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si manifestano in diverse combinazioni. Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon); meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Dal punto di vista del sistema endocrino: edemi, ritenzione idrica, aumento di peso corporeo, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in rari casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; aumento del livello ematico di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, inclusi colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Dal punto di vista del metabolismo e alterazioni nutrizionali: carenza di folati, riduzione dell'appetito; porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della cute), iperammoniemia.

Dal punto di vista psichico: allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale; attivazione di psicosi.

Dal punto di vista del sistema nervoso: vertigini, atassia, sonnolenza, debolezza generale; cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio offuscamento della vista); movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "flapping", distonia, tic), nistagmo; discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paresi; alterazioni della percezione del gusto, sindrome neurolettica maligna, meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica, disgeusia.

Dal punto di vista degli organi della vista: disturbi dell'accomodazione (ad esempio offuscamento della vista), opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Dal punto di vista degli organi dell'udito: disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, iperacusia, riduzione della sensibilità uditiva, alterazioni nella percezione dell'altezza del suono.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: disturbi della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento della cardiopatia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia dei vasi polmonari).

Dal punto di vista del sistema respiratorio: reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Dal punto di vista del tratto digerente: nausea, vomito; secchezza della bocca; diarrea o stitichezza; dolore addominale; glossite, stomatite, pancreatite.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente privo di significato clinico; aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; aumento del livello delle transaminasi; epatite di tipo colestasico, parenchimatoso (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: dermatite allergica, orticaria, talvolta in forma grave; dermatite esfoliativa, eritrodermia; lupus eritematoso sistemico, prurito; sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione aumentata, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: debolezza muscolare, artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e del 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno, che possono portare a osteomalacia o osteoporosi).

Dal punto di vista del sistema urinario: nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo: disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).

Disturbi generali: debolezza generale.

Esami di laboratorio: aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del livello delle transaminasi, aumento della pressione intraoculare, aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità, aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue, alterazioni dei parametri di funzionalità tiroidea: riduzione del livello di L-tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento del livello dell'ormone stimolante la tiroide, che di solito non si accompagnano a manifestazioni cliniche; aumento del livello di prolattina nel sangue, ipogammaglobulinemia.

Reazioni avverse segnalate spontaneamente.

Infezioni e infestazioni parassitarie: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

Dal punto di vista del sistema ematico: insufficienza del midollo osseo.

Dal punto di vista del sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Dal punto di vista del tratto digerente: colite.

Dal punto di vista del sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomalessi.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: fratture.

Esami di laboratorio: riduzione della densità minerale ossea.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in uno strip, 10 strip in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Ind. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra e Nagar Haveli, India.