Zeptol

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Zeptol (ZEPTOL)

Skład:

substancja czynna: carbamazepine;

1 tabletka zawiera carbamazepinum 200 mg;

substancje pomocnicze: cellulosa mikrokryształowa, povidonum (K-30), dwutlenek krzemu, bezwodny, hipromeloza, skrobia kukurydziana, talk, stearynian magnezu, skrobiogliconian sodu (typ A), sodu laurylosiarczan.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe, płaskie tabletki z fasetą, z rowkiem podziałowym z jednej strony, z drugiej – z oznaczeniem „ZEPTOL 200”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe.

Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwdrgawkowy karbamazepina jest skuteczna w napadach ogniskowych (częściowych) (prostych i złożonych), towarzyszących lub nie towarzyszących wtórnej generalizacji, w ogólnych napadach toniczno-klonicznych oraz w przypadku kombinacji wymienionych typów napadów.

W trakcie stosowania karbamazepiny jako monoterapii u pacjentów z epilepsją (szczególnie u dzieci i nastolatków) zaobserwowano działanie psychotropowe leku, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem pobudliwości i agresywności. Według wyników szeregu badań wpływ karbamazepiny na funkcje poznawcze i wskaźniki psychomotoryczne zależał od dawki i był albo niepewny, albo negatywny. W innych badaniach odnotowano pozytywny wpływ leku na wskaźniki charakteryzujące uwagę, zdolność do nauki i zapamiętywania.

Jako środek neurotropowy karbamazepina jest skuteczna w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku nerwobólu nerwu trójdzielnego idiopatycznego i wtórnego. Ponadto karbamazepinę stosuje się w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach, w tym w suchotach rdzenia kręgowego, paraestezjach pourazowych i neuropatycznym bólu pourazowym poherpetycznym. W zespole abstynencyjnym alkoholowym karbamazepina podnosi próg gotowości drgawkowej (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie i zaburzenia chodu. U chorych na niesłodowe cukrzycę o pochodzeniu centralnym karbamazepina zmniejsza wielomocz i uczucie pragnienia.

Potwierdzono, że jako środek psychotropowy karbamazepina jest skuteczna w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu podtrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi, lekami przeciwdrgawkowymi lub lekami litowymi), w psychotycznych zaburzeniach schizoaafektywnych, psychotycznych stanach maniakalnych, w których stosuje się ją w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi, a także w ostrym, wielopostaciowym schizofrenii (rapid cycling episodes). Mechanizm działania karbamazepiny – substancji czynnej leku – jest poznany tylko częściowo.

Karbamazepina stabilizuje błony nadmiernie pobudzonych włókien nerwowych, hamuje powstawanie powtarzalnych wyładowań neuronów i zmniejsza przewodzenie synaptyczne impulsów pobudzających. Ustalono, że głównym mechanizmem działania leku jest zapobieganie powstawaniu powtarzalnych, zależnych od sodu potencjałów czynnościowych w zdepolaryzowanych neuronach poprzez blokadę kanałów sodowych. Działanie przeciwdrgawkowe leku wynika głównie z obniżenia uwalniania glutamatu i stabilizacji błon neuronów, podczas gdy efekt antymaniakalny może wynikać z hamowania metabolizmu dopaminy i noradrenaliny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po przyjęciu tabletek karbamazepina wchłania się niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym przyjęciu zwykłej tabletki maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po zastosowaniu różnych postaci lekarskich leku do doustnego przyjmowania. Po jednorazowym doustnym przyjęciu tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej osiąga około 4,5 μg/ml.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Stężenia stacjonarne leku w osoczu krwi osiągane są w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane równolegle), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości leczenia. Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w wartościach stężeń stacjonarnych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) osiągają prawie 30% w porównaniu do stężeń karbamazepiny.

Rozkład. Przy pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi.

Metabolizm. Karbamazepina jest metabolizowana w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa i jej koniugat z kwasem glukuronkowym. Głównym izoenzymem odpowiedzialnym za biotransformację karbamazepiny do karbamazepiny-10,11-epoksydu jest cytochrom P450 3A4. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoyloakrydyna. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywa się w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne ważne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych pochodnych monohydroksylowych, a także N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylo-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Wydalanie. Po jednorazowym doustnym przyjęciu leku okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym przyjmowaniu leku – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby) w zależności od długości leczenia. U pacjentów przyjmujących równocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoinę, fenylobutyral) okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym przyjęciu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% przyjętej dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci, a około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu.

Osobliwości farmakokinetyki u poszczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych wskazujących na to, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w podeszłym wieku (w porównaniu z osobami dorosłymi młodszego wieku).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Dane dotyczące farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby są obecnie niedostępne.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Epilepsja:
  • napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną generalizacją lub bez niej;
  • napady toniczno-kloniczne;
  • mieszane formy napadów padaczkowych.

Lek może być stosowany jako monoterapia, jak również w ramach terapii skojarzonej.

• Ostry stan maniakalny; terapia wspierająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania zaostrzeniom lub złagodzenia objawów klinicznych zaostrzenia.
• Zespół abstynencyjny alkoholowy.
• Neuralgia nerwu trójdzielnego idiopatyczna i spowodowana stwardnieniem rozsianym (typowa i nietypowa).
• Neuralgia nerwu językowo-gardłowego idiopatyczna.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować leku:

• u pacjentów z ustaloną nadwrażliwością na karbamazepinę lub na leki podobne chemicznie (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe), jak również na którykolwiek składnik produktu leczniczego;
• w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego;
• u pacjentów z historią zahamowania szpiku kostnego;
• u pacjentów z porfirią wątrobową (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry) w wywiadzie;
• w połączeniu z inhibitorem monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – epoksydu karbamazepiny-10,11. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do podwyższenia stężenia karbamazepiny we krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi i efektu terapeutycznego. Podobnie przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może obniżać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do podwyższenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów I i II fazy w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków w osoczu krwi poprzez indukcję ich metabolizmu, jeśli są one głównie metabolizowane przez CYP3A4.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie pochodnych 10,11-trans-diolu z epoksydu karbamazepiny-10,11. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy może prowadzić do podwyższenia stężenia epoksydu karbamazepiny-10,11 w osoczu krwi.

Leki mogące podwyższać stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie karbamazepiny w osoczu krwi może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku Zeptol należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować jego stężenie w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne: dekstropropoksyfen, ibuprofen.

Androgeny: danazol.

Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klaritromycyna, ciprofloksacyna).

Leki przeciwdrgawkowe: dezypiramina, fluoksetyna, fluwoksymina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloxyzyna.

Przeciwpadaczkowe: styrypentol, wigabatryna.

Środki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, fluwokonazol, worykonazol). Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Antyhistaminowe: loratadyna, terfenadyna.

Leki przeciwpsychotyczne: olanzapina, loksapina, kwezapina.

Leki przeciwbakteryjne przeciwbólowe: izoniazyd.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).

Inhibitory karboanhydrazy: acetylozolamid.

Leki sercowo-naczyniowe: dyltiazem, werapamil.

Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego: cyklotydyna, omeprazol.

Miorelaksy: oksybutynina, dantrolen.

Przeciwpłytkowe: tiklopidyna.

Inne substancje: sok grejpfrutowy, niacynamid (u dorosłych, tylko w wysokich dawkach).

Leki mogące podwyższać stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi.

Ponieważ podwyższone stężenie aktywnego metabolitu karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi może prowadzić do rozwoju działań niepożądanych (np. zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie), dawkę leku należy odpowiednio dostosować i/lub kontrolować stężenie leku w osoczu krwi, jeśli Zeptol jest stosowany jednocześnie z następującymi lekami: loksapina, kwezapina, primidon, progabid, kwas walproinowy, walnoktamid i walpromid, briwiracetam.

Leki mogące obniżać stężenie karbamazepiny w osoczu krwi.

Może być konieczna korekta dawki leku przy jednoczesnym stosowaniu z poniższymi lekami.

Przeciwpadaczkowe: felbamata, metuksymida, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymida, fenytoina (aby uniknąć zatrucia fenytoiną i subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, zaleca się skorygować stężenie fenytoiny w osoczu krwi do 13 μg/ml przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną) oraz fosfenytoina, primidon i klonazepam (choć dane na ten temat są sprzeczne).

Przeciwnowotworowe: cisplatyna lub doksorubicyna.

Przeciwbólowe przeciwbólowe: ryfampycyna.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasma: teofilina, aminofilina.

Dermatologiczne: izotretynoina.

Interakcje z innymi substancjami: zioła lecznicze zawierające Hypericum perforatum (Hypericum perforatum).

Meflochina może wykazywać właściwości antagonistyczne wobec przeciwpadaczkowego działania leku Zeptol. W związku z tym dawkę leku należy odpowiednio dostosować.

Izotretynoina może zmieniać biodostępność i/lub klirens karbamazepiny i karbamazepiny-10,11-epoksydu; należy kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Wpływ leku na stężenie współpodawanych leków w osoczu krwi.

Karbamazepina może obniżać stężenie niektórych leków w osoczu krwi i zmniejszać lub niwelować ich działanie. Może być konieczna korekta dawkowania poniższych leków zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne: buprenorfina, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny z paracetamolem (acetaminofenem) może być związane z rozwojem hepatotoksyczności), fenazon (antypiryna), tramadol.

Antybiotyki: doksycyklina, ryfabutyna.

Antykoagulany: doustne antykoagulany (np. warfaryna, fenprokumon, dykumarol i acenokumaron).

Antydepresanty: bupropion, cytalopram, mianseryna, nefazodon, sertalina, trazodon, trójcykliczne antydepresanty (np. imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klozaprymina).

Przeciw nudnościom: aperpitan.

Przeciwpadaczkowe: klobazam, klonazepam, etosuksyd, felbamata, lamotrydżyna, okskarbazepina, primidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid. Opisywano zarówno podwyższenie, jak i obniżenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi pod wpływem karbamazepiny, a także pojedyncze przypadki zwiększenia stężenia mefenytoiny w osoczu krwi.

Przeciwgrzybicze: itrakonazol, worykonazol, ketokonazol. Pacjentom leczonym worykonazolem lub itrakonazolem mogą być zalecane alternatywne leki przeciwpadaczkowe.

Przeciw pasożytom: prazikwantel, albendazol.

Przeciwnowotworowe: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrorymus.

Neuroleptyki: klozapina, haloperidol i bromperidol, olanzapina, kwezapina, rysperydon, ziprazidon, aripiprazol, paliperidon.

Przeciwwirusowe: inhibitory proteazy HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir).

Środki uspokajające: alprazolam, midazolam.

Środki rozszerzające oskrzela lub przeciwasma: teofilina.

Środki antykoncepcyjne: hormonalne środki antykoncepcyjne (należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod antykoncepcji).

Leki sercowo-naczyniowe: blokery kanałów wapniowych (grupa dihydropirydyn), np. felodypina, izradypina, digoksyna, chinidyna, propranolol, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, cyrywastatyna, iwabradyna.

Kortykosteroidy: w szczególności prednizolon, dexametazon.

Środki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektilnej: tadalafil.

Immunosupresyjne: cyklosporyna, ewerolimus, tacrolymus, sirolimus.

Preparaty tarczycy: lewotyronina.

Interakcje z innymi lekami: leki zawierające estrogeny i/lub progestogeny (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji); buprenofina, gestrynon, tybolon, toremififen, mianseryna, sertalina.

Połączenia leków wymagające osobnego rozważenia.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyrasetamu może prowadzić do nasilenia toksyczności karbamazepiny.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i izoniazydu może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności izoniazydu.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i preparatów litu lub metoklopramidu, a także karbamazepiny i neuroleptyków (haloperidol, tiorydazyna) może prowadzić do nasilenia niepożądanych efektów neurologicznych (nawet przy stężeniach terapeutycznych w osoczu krwi w przypadku ostatniego połączenia).

Terapia skojarzona lekiem i niektórymi diuretykami (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do wystąpienia objawowej hiponatremii.

Karbamazepina może antagonizować działanie nierepolaryzujących mięśniowych środków rozkurczowych (np. pankuronium). Może być konieczność zwiększenia dawek tych leków, a pacjenci wymagają ścisłego nadzoru ze względu na możliwość szybszego niż oczekiwane zakończenia blokady nerwowo-mięśniowej.

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychotropowe, może obniżać tolerancję alkoholu, dlatego pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od spożywania alkoholu.

Przeciwwskazane interakcje.

Ponieważ karbamazepina jest strukturalnie zbliżona do trójcyklicznych antydepresantów, Zeptol nie powinien być stosowany jednocześnie z inhibitorem monoaminooksydazy (MAO); przed rozpoczęciem stosowania leku należy przerwać przyjmowanie inhibitora MAO (co najmniej dwa tygodnie wcześniej lub wcześniej, jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna).

Wpływ na badania serologiczne.

Karbamazepina może dawać fałszywie dodatni wynik analizy HPLC (wysokowydajna chromatografia cieczowa) w oznaczaniu stężenia perfenazyny.

Karbamazepina i 10,11-epoksyd mogą dawać fałszywie dodatni wynik immunologicznego testu fluorescencyjnej polarizacji w oznaczaniu stężenia trójcyklicznych antydepresantów.

Szczególności stosowania.

Zeptol należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarskim, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy warunku starannego monitorowania stanu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z przeszłymi hematologicznymi reakcjami niepożądanymi na inne leki, oraz pacjentów z przerwanymi cyklami terapii tym lekiem.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Zeptol wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwego ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym aktywowaniu ukrytych psychóz, a u pacjentów w podeszłym wieku – o możliwym aktywowaniu dezorientacji i pobudzenia lękowego.

Preparat zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów padaczkowych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów może wystąpić u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne. Stosowanie leku wiązano z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej, jednakże ze względu na niezwykle rzadkie występowanie tych stanów trudno ocenić ryzyko związane z przyjmowaniem leku.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności oraz objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich objawów jak gorączka, zapalenie gardła, wysypka skórna, owrzodzenia jamy ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plamki krwawieniowe, krwawienia pęcherzykowe lub purpura hemoragiczna należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi istotnie spadnie w trakcie terapii, stan pacjenta należy starannie monitorować i regularnie wykonywać ogólne badanie krwi. Leczenie lekiem Zeptol należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym (np. gorączce lub bólowi gardła) leukopenia. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku objawów zahamowania funkcji szpiku kostnego.

Często obserwuje się tymczasowe lub trwałe zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek w wyniku przyjmowania leku Zeptol. Jednakże zazwyczaj te zjawiska są tymczasowe i nie wskazują na rozwój anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w jej trakcie należy wykonywać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia hemoglobiny).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym toksyczna martwica naskórka (TEN), zespół Lyella i zespół Stevensa-Johnsona (SSJ), występują bardzo rzadko podczas stosowania leku. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą mieć śmiertelny przebieg. Większość przypadków SSJ/TEN pojawia się w pierwszych miesiącach leczenia lekiem Zeptol. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na ciężkie reakcje dermatologiczne (np. SSJ, zespół Lyella/TEN) należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć terapię alternatywną.

Farmakogenomika.

Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na reakcje niepożądane związane z układem immunologicznym.

Badania retrospektywne u pacjentów z etnicznej grupy Han w Chinach wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi SSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Większa liczba doniesień o rozwoju SSJ (raczej rzadko, niż bardzo rzadko) charakteryzuje niektóre kraje Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie dominuje allel (HLA)-B*1502. Odsetek nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach, w Tajlandii, Hongkongu i Malezji, około 10% na Tajwanie, prawie 4% w północnych Chinach, około 2–4% w południowej Azji (w tym Indiach) i mniej niż 1% w Japonii i Korei. Rozprzestrzenienie allelu (HLA)-B*1502 jest niewielkie wśród populacji europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki oraz populacji latynoamerykańskiej.

U pacjentów, którzy genetycznie należą do grupy ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Zeptol należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli analiza wskazuje na obecność allelu (HLA)-B*1502, leczenie lekiem nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i uzyskali negatywny wynik wobec (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju SSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje mogą nadal wystąpić.

Obecnie z powodu braku danych nie jest dokładnie wiadome, czy wszyscy ludzie pochodzenia południowo-wschodnioazjatyckiego są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju SSJ/TEN u pacjentów chińskich przyjmujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z rozwojem SSJ/TEN. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z rozwojem SSJ/TEN, u pacjentów z allelem (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować terapię alternatywną. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów z narodowości, u których współczynnik występowania allelu (HLA)-B*1502 jest niski. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u pacjentów, którzy już przyjmują Zeptol, ponieważ ryzyko rozwoju SSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

U pacjentów rasy europejskiej nie stwierdzono związku między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem SSJ.

Związek z HLA-A*3101

Antygen leukocytarny człowieka może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak SSJ, TEN, zespół wysypki lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna egzantematyczna pustulkoza (AGEP), wysypka makularna i plamniczo-wysypkowa. Jeśli analiza wykaże obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się z zastosowaniem leku.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego i leczenia pacjentów. Inne możliwe czynniki, takie jak dawka leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie schematu terapii, terapia towarzysząca, odgrywają rolę w rozwoju ciężkich skórnych reakcji niepożądanych. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie został zbadany.

Inne reakcje dermatologiczne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niegroźnych dla zdrowia lekkich reakcji dermatologicznych, np. odosobnionej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy tej samej dawce, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od lekkich, przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku nasilenia się reakcji.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednak nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 wiąże się z ryzykiem wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Zjawiska nadwrażliwości. Zeptol może wywołać rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym zespół wysypki lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem znikania przewodów żółciowych (w tym zniszczeniem i zanikaniem przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą występować w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustkę, mięsień sercowy, jelito grube).

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że około 25–30% takich pacjentów może również mieć reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę.

Podczas stosowania karbamazepiny i fenytoiny możliwe jest wystąpienie nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Napady. Zeptol należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi, w tym z absansami (typowymi lub nietypowymi). W takich przypadkach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstotliwości napadów może wystąpić podczas przejścia z form doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem należy ocenić funkcję wątroby na poziomie wyjściowym i okresowo w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby oraz u pacjentów z aktywną fazą choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Niektóre parametry oceny funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących karbamazepinę mogą wykraczać poza normę, w szczególności gamma-glutamylotransferaza (GGT). Prawdopodobnie jest to spowodowane indukcją enzymów wątrobowych. Indukcja enzymów może również prowadzić do umiarkowanego wzrostu stężenia fosfatazy alkalicznej. Takie zwiększenie funkcjonalnej aktywności metabolizmu wątrobowego nie jest wskazaniem do odstawienia karbamazepiny.

Ciężkie reakcje ze strony wątroby związane ze stosowaniem karbamazepiny występują bardzo rzadko. W przypadku wystąpienia objawów dysfunkcji wątroby lub aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przebadać pacjenta, a leczenie lekiem Zeptol wstrzymać.

Funkcja nerek. Zaleca się ocenę funkcji nerek oraz oznaczenie stężenia azotu mocznika we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii podczas stosowania karbamazepiny. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek związanym ze zmniejszonym stężeniem sodu, a także u pacjentów leczonych towarzysząco lekami obniżającymi stężenie sodu (np. diuretykami, lekami związanymi z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć stężenie sodu we krwi. Następnie stężenie sodu należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia lub w razie potrzeby klinicznej. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów w podeszłym wieku. W takim przypadku należy ograniczyć ilość spożywanej wody.

Hipotyreozę. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy – z tego powodu może być konieczne zwiększenie dawki leczenia zastępczego hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą.

Efekty antycholinergicze. Zeptol wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. Dlatego pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłym nadzorem w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwości aktywowania ukrytego psychózy, u pacjentów w podeszłym wieku – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zanotowano kilka przypadków myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem myśli i zachowań samobójczych i, w razie potrzeby, zastosować odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych.

Efekty endokrynologiczne. Ze względu na indukcję enzymów wątrobowych Zeptol może powodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej estrogenów i/lub progesteronu. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebijających i wydzielin krwistych. Kobiety przyjmujące Zeptol, dla których konieczna jest antykoncepcja hormonalna, powinny przyjmować preparat zawierający co najmniej 50 µg estrogenów lub stosować alternatywne, niesterydowe metody antykoncepcji.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją jest niepewna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: nagłe nasilenie częstotliwości napadów, sprawdzenie przestrzegania zaleceń lekarskich przez pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; podejrzenie zaburzeń wchłaniania, podejrzenie toksyczności oraz przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku może wywołać napady. W razie konieczności nagłego odstawienia leku u pacjentów z padaczką, przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednim lekiem (np. diazepamu dożylnej, doodbytniczej lub fenytoiny dożylnej).

Zmniejszenie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może wywołać napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie konieczności natychmiastowego odstawienia leku przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy u pacjentów z padaczką należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednimi lekami.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina może szkodzić płodowi, gdy stosowana jest przez ciężarną kobietę. Prenatalne działanie karbamazepiny może zwiększyć ryzyko poważnych wad rozwojowych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Karbamazepinę nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, chyba że po dokładnym rozważeniu alternatywnych sposobów leczenia nie uznano, że korzyści z jej stosowania przewyższają ryzyko.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być w pełni poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli przyjmują karbamazepinę w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po zakończeniu leczenia karbamazepiną. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem, gdy tylko planują zajście w ciążę, aby omówić przejście na leczenie alternatywne przed zapłodnieniem i zakończeniem antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy poradzić, aby natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zajęły w ciążę lub uważają, że mogą być w ciąży i przyjmują karbamazepinę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (LPP)

Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym leczenie przeciwpadaczkowe, a zwłaszcza planującym ciążę i kobietom ciężarnym, należy udzielić porad medycznych dotyczących potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i leczenia przeciwpadaczkowego.

Należy unikać nagłego przerywania leczenia LPP, ponieważ może to prowadzić do napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i przyszłego dziecka.

Jeśli to możliwe, w czasie ciąży leczenie padaczkowe powinno być prowadzone metodą monoterapii, ponieważ terapia kilkoma LPP może wiązać się z wyższym ryzykiem wad rozwojowych.

Ryzyko związane z karbamazepiną

Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Działanie prenatalne karbamazepiny może zwiększać ryzyko wad rozwojowych i innych niekorzystnych skutków rozwojowych. Wpływ karbamazepiny w czasie ciąży wiąże się z częstotliwością poważnych wad rozwojowych 2–3 razy wyższą niż w populacji ogólnej, która wynosi 2–3%. Donoszono o takich wadach rozwojowych, jak wady rurki nerwowej płodu, wady czaszkowo-twarzowe, takie jak warga i podniebienie, wady sercowo-naczyniowe, hipospadia, hipoplazja palców i inne anomalie występujące w różnych układach organizmu płodu matki przyjmującej karbamazepinę w czasie ciąży. Zaleca się specjalistyczną opiekę prenatalną w kwestii tych wad rozwojowych. Donoszono o zaburzeniach rozwoju nerwowego u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które w czasie ciąży przyjmowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi LPP. Badania dotyczące ryzyka zaburzeń układu nerwowego u dzieci, w organizm których w czasie ciąży matki dostawała się karbamazepina, są sprzeczne i ryzyko nie może być wykluczone.

Jeśli po dokładnym rozważeniu alternatywnych sposobów leczenia i ich stosunku korzyści do ryzyka nie uznano, że korzyści przewyższają ryzyko, karbamazepinę nie należy stosować kobietom w czasie ciąży. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane z przyjmowaniem karbamazepiny w czasie ciąży.

Dostępne dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny może zależeć od dawki. Jeśli po dokładnej ocenie alternatywnych sposobów leczenia i ich stosunku korzyści do ryzyka okaże się, że nie są one odpowiednie, a leczenie karbamazepiną jest kontynuowane, należy stosować monoterapię i najniższą skuteczną dawkę karbamazepiny oraz zaleca się monitorowanie jej stężenia w osoczu krwi. Stężenie w osoczu można utrzymywać w dolnej części zakresu terapeutycznego 4–12 µg/ml, pod warunkiem utrzymania kontroli nad napadami.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy podjąć wszystkie możliwe starania, aby przejść na odpowiednie leczenie alternatywne przed zapłodnieniem i zakończeniem antykoncepcji. Jeśli kobieta zajęła w ciążę podczas przyjmowania karbamazepiny, należy skierować ją do specjalisty, aby ponownie ocenić metodę leczenia i rozważyć alternatywy.

Nadzór i zapobieganie. Wiadomo, że w czasie ciąży rozwija się niedobór kwasu foliowego. Leki przeciwpadaczkowe mogą nasilać niedobór kwasu foliowego, dlatego zaleca się dodatkowe podawanie kwasu foliowego przed i w czasie ciąży.

Noworodki. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków kobietom w ostatnich tygodniach ciąży, a także noworodkom, zaleca się podawanie witaminy K1.

Znane są pojedyncze przypadki napadów i/lub niewydolności oddechowej u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem karbamazepiny i innych leków przeciwpadaczkowych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepinę nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść/ryzyko z jej stosowania przewyższa alternatywne sposoby leczenia. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć potencjalne ryzyko dla płodu przy przyjmowaniu karbamazepiny w czasie ciąży, dlatego ważne jest planowanie ciąży z wyprzedzeniem. Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną należy rozważyć możliwość wykonania testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i po zakończeniu leczenia przez okres dwóch tygodni. Ze względu na indukcję enzymów karbamazepina może prowadzić do zaburzenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w kwestii stosowania innych skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową. Przy wyborze metody antykoncepcji należy ocenić indywidualne okoliczności, angażując pacjentkę do dyskusji.

Okres karmienia piersią. Karbamazepina przenika do mleka matki (25–60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści z karmienia piersią należy starannie zważyć wobec ryzyka wystąpienia skutków niepożądanych u niemowlęcia w przyszłości. Matki przyjmujące Zeptol mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę będzie poddawane obserwacji pod kątem możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Plodność.

Donoszono o przypadkach zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchyleń od normy parametrów spermatogenezy.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Możliwość pacjenta przyjmującego Zeptol do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być zaburzona w wyniku wystąpienia zawrotów głowy i senności, dlatego przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi urządzeniami pacjent powinien zachować ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Zeptol należy przyjmować doustnie. Zwykle dobową dawkę leku należy podzielić na 2 lub 3 dawki. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub w odstępach między posiłkami, wraz z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie mogą być nosicielami allelu HLA-A*3101, powinni, jeśli to możliwe, zostać przebadani pod kątem obecności tego allelu, ponieważ u nich może wystąpić rozwój ciężkich działań niepożądanych, w tym reakcji skórnych.

Epilepsja

Leczenie należy rozpocząć od stosowania niskiej dawki dobowej z stopniowym zwiększaniem dawki leku, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb każdego pacjenta.

W celu doboru optymalnej dawki leku może być przydatne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi. Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi oraz skuteczności leczenia.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100–200 mg 1–2 razy dziennie. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dobowa wynosi 800–1200 mg. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki leku dochodzącej do 1600 mg lub nawet 2000 mg na dobę.

Pacjenci w wieku starszym: u pacjentów w wieku starszym dawkę leku należy dobrać ostrożnie ze względu na możliwość interakcji lekowych.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg/dobę; dawkę należy zwiększać stopniowo – co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10–20 mg/kg masy ciała na dobę (podzielona na kilka dawek).

Dzieciom w wieku od 15 lat dawkowanie należy ustalać tak jak u dorosłych.

Jeśli to możliwe, lek powinien być stosowany jako monoterapia, jednak w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami zaleca się stopniowe zwiększanie dawki leku.

W przypadku przepisywania leku Zeptol dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej, dawkę leku należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego leku (lub leków) przeciwpadaczkowego lub, w razie potrzeby, korygując ją.

Ostre epizody maniakalne i terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym epizodzie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii utrzymującej w zaburzeniach dwubiegunowych zaleca się stopniowe zwiększanie dawki małymi dawkami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy

Średnia dawka – 200 mg trzykrotnie na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do 400 mg trzykrotnie na dobę). W ciężkich objawach abstynencji alkoholowej leczenie należy rozpocząć w połączeniu leku z lekami uspokajająco-sennotwórczymi (np. klozepoksydem, chlorodiazepoksydem), przestrzegając powyższych wskazówek dotyczących dawkowania. Po zakończeniu fazy ostrej lek można kontynuować jako monoterapię.

Idiopatyczne zapalenie nerwu trójdzielnego i zapalenie nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowe i nietypowe). Idiopatyczne zapalenie nerwu językowo-głębokiego

Początkowa dawka leku Zeptol wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku podeszłym). Należy ją powoli zwiększać aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg trzy–czterokrotnie na dobę). U większości pacjentów dawka leku 200 mg trzy lub cztery razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dawka dobową 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej dawki utrzymującej.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (przeliczonych na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Tabletki Zeptol mogą być stosowane u dzieci od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Ośrodkowy układ nerwowy: depresja funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, niestagmus, ataksja, dyskinezja, nadreaktywność (początkowo), podreaktywność (później); drgawki, zaburzenia psychoruchowe, mioklonus, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenia związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnione opróżnianie żołądka, obniżona perystaltyka jelita grubego.

Układ mięśniowo-szkieletowy: donoszono o pojedynczych przypadkach rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny przypominającym działanie hormonu antydiuretycznego.

Zmiany laboratoryjne: hiponatremia, możliwy kwasobazowy acidosis, hiperglikemia, wzrost frakcji mięśniowej kinazy kreatynowej.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazana jest hospitalizacja. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym środkiem oraz oceny stopnia przedawkowania.

Wykonuje się ewakuację zawartości żołądka, przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego. Późne opróżnianie żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i nawrotu objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji. Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, korekcję zaburzeń elektrolitowych.

Osobliwe wskazówki. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku wystąpienia drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (intoksycji wodnej) – ograniczenie podawania płynów, powolna, ostrożna infuzja dożylna 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te działania mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Donoszono o nieskuteczności wymuszonego diurezy i dializy opłucnowej.

Należy przewidzieć możliwość nawrotowego nasilenia objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu od początku zatrucia, co jest spowodowane opóźnionym wchłanianiem leku.

Efekty uboczne.

Na początku leczenia lekiem lub przy stosowaniu zbyt dużej dawki początkowej, a także podczas leczenia pacjentów w wieku podeszłym, mogą wystąpić pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony układu nerwowego środkowego (CNS) (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie, podwójne widzenie), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) lub alergiczne reakcje skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, zarówno spontanicznie, jak i po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku. Rozwój niepożądanych reakcji ze strony CNS może być następstwem względnego przedawkowania leku lub istotnych wahania stężenia substancji czynnej w osoczu krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej w osoczu krwi oraz podział dawki dobowej leku na mniejsze dawki pojedyncze (np. na 3–4).

Ze strony układu krwiotwórczego: leukopenia; trombocytopenia, eozynofilia; leukocytoza, limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, aplazja czerwonych krwinek, anemia, anemia megaloblastyczna, ostra porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna.

Ze strony układu odpornościowego: wieloorganiowa nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią; objawy przypominające limfomę; artralgie; leukopenia; eozynofilia; hepatosplenomegalia i zmienione parametry funkcji wątroby oraz zespół znikania dróg żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), występujące w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń ze strony innych narządów (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); ostry zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzykłowe z mioklonusem i eozynofilią obwodową; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia.

Ze strony układu hormonalnego: obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolarności osocza krwi w wyniku działania podobnego do działania hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej osłabieniem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją i zaburzeniami neurologicznymi; podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie objawom takim jak galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholekalcyferolu w osoczu krwi), co może prowadzić do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach – podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Ze strony przemiany materii i zaburzenia odżywiania: niedobór folianów, obniżenie apetytu; ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry), hiperamonemia.

Ze strony psychiki: halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja; aktywacja stanu psychotycznego.

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy, ataksja, senność, osłabienie; ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazanie widzenia); nieprawidłowe mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotliwe” drżenie, dystonia, tiki), kinezja; dyskineza oro-facjalna, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatechoza, neuropatia obwodowa, parestezje, osłabienie mięśni i paraliż; zaburzenia wrażliwości smakowej, złośliwy zespół neuroleptyczny, ostry zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych bezprzykłowe z mioklonią i eozynofilią obwodową, dysgezja.

Ze strony narządów wzroku: zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia), zmętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Ze strony narządów słuchu: zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, podwyższenie wrażliwości słuchowej, obniżenie wrażliwości słuchowej, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps krążeniowy, niewydolność serca, nasilenenie choroby niedokrwiennej serca, zapalenie żył z zakrzepem, zatorowość (np. zatorowość płucna).

Ze strony układu oddechowego: reakcje nadwrażliwości ze strony płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem pęcherzyków płucnych.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty; suchość w ustach; biegunka lub zaparcie; ból brzucha; gloszyca, stomatyt, zapalenie trzustki.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (w wyniku indukcji enzymu wątrobowego), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi; podwyższenie poziomu transaminaz; zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: alergiczny zapalenie skóry, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; zapalenie skóry egzfoliatywne, erytrodermia; toczeń układowy, swędzenie; zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, podatność na działanie światła, rumień wielopostaciowy i guzowaty, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, nadmierne pocenie się, nasilone wypadanie włosów, hirsutyzm.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: osłabienie mięśni, artralgie, ból mięśni, skurcze mięśni, zaburzenia metabolizmu kostnego (obniżenie poziomu wapnia i 25-hydroksycholekalcyferolu w osoczu krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy).

Ze strony układu moczowego: zapalenie nerek typu kanalikowo-interstycjalnego, niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie poziomu mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego: dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erektilna, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zaburzenia ogólne: osłabienie ogólne.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie poziomu transaminaz, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, podwyższenie poziomu cholesterolu we krwi, podwyższenie poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości, podwyższenie poziomu trójglicerydów we krwi, zmiany parametrów funkcji tarczycy: obniżenie poziomu L-tyroksyny (FT4, T4, T3) i podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego, co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym; podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi, hipogamaglobulinemia.

Efekty uboczne oparte na spontanicznych zgłoszeniach.

Choroby zakaźne i pasożytnicze: reaktywacja wirusa opryszczki ludzkiej typu VI.

Ze strony układu krwiotwórczego: niedostateczność szpiku kostnego.

Ze strony układu nerwowego: działanie uspokajające, pogorszenie pamięci.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie okrężnicy.

Ze strony układu odpornościowego: lekowe wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: ostra ogólna pokrzywka pęcherzykowa (AGEP), keratoza typu porostu, onychomadeza.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: złamania.

Badania laboratoryjne: obniżenie gęstości mineralnej kości.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w pasku, po 10 pasków w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Survey № 214, Placówka № 20, Gavt.Indl.Eria, Faza II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra i Nagar Haveli, Indie.