Zepol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZEPTOL (ZEPTOL)

Composición:

Principio activo: carbamazepina;

1 tableta contiene 200 mg de carbamazepina;

Excipientes: celulosa microcristalina, povidona (K-30), dióxido de silicio coloidal anhidro, hipromelosa, almidón de maíz, talco, estearato de magnesio, almidón glicolato sódico (tipo A), laurilsulfato de sodio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, redondas, planas, con bisel, con una línea de división en un lado y la inscripción «ZEPTOL 200» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos.

Código ATC N03AF01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Como medicamento anticonvulsivante, la carbamazepina es eficaz en las crisis convulsivas focales (parciales) (simples y complejas), con o sin generalización secundaria, en las crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas, así como en la combinación de estos tipos de crisis.

Al administrar carbamazepina como monoterapia a pacientes con epilepsia (especialmente niños y adolescentes), se ha observado un efecto psicotrópico del fármaco, que parcialmente se manifiesta con una influencia positiva sobre los síntomas de ansiedad y depresión, así como con una reducción de la irritabilidad y la agresividad. Según varios estudios, el efecto de la carbamazepina sobre la función cognitiva y los parámetros psicomotores dependía de la dosis y era o dudoso o negativo. En otros estudios se observó un efecto positivo del fármaco sobre parámetros relacionados con la atención, la capacidad de aprendizaje y la memoria.

Como agente neurotrópico, la carbamazepina es eficaz en ciertas enfermedades neurológicas; por ejemplo, previene los ataques de dolor en la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria. Además, la carbamazepina se utiliza para aliviar el dolor neuropático en diversas condiciones, incluyendo la mielitis espinal, paréste­sias posttraumáticas y neuralgia posherpética. En el síndrome de abstinencia alcohólica, la carbamazepina aumenta el umbral de convulsividad (que se encuentra disminuido en este estado) y reduce la intensidad de las manifestaciones clínicas del síndrome, tales como excitabilidad, temblor y alteraciones de la marcha. En pacientes con diabetes insípida de origen central, la carbamazepina disminuye la diuresis y la sensación de sed.

Se ha demostrado que como agente psicotrópico, la carbamazepina es eficaz en los trastornos afectivos, específicamente: en el tratamiento de estados maníacos agudos, en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maníaco-depresivos) (como monoterapia, así como en combinación con neurolépticos, antidepresivos o sales de litio), en psicosis esquizoa­fectivas, psicosis maníacas (en combinación con neurolépticos), así como en esquizofrenia polimorfa aguda (episodios de ciclos rápidos). El mecanismo de acción de la carbamazepina —la sustancia activa— solo ha sido parcialmente elucidado.

La carbamazepina estabiliza las membranas de las fibras nerviosas excesivamente excitadas, inhibe la aparición de descargas neuronales repetitivas y reduce la transmisión sináptica de impulsos excitatorios. Se ha establecido que el mecanismo principal de acción del fármaco es la prevención de la generación repetida de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, mediante el bloqueo de los canales de sodio. El efecto anticonvulsivante del fármaco se debe principalmente a la reducción de la liberación de glutamato y a la estabilización de las membranas neuronales, mientras que el efecto antimaniaco puede deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la ingestión de tabletas, la carbamazepina se absorbe casi completamente, aunque algo lentamente. Tras una dosis única de tabletas convencionales, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) se alcanza a las 12 horas. No se han observado diferencias clínicamente relevantes en el grado de absorción de la sustancia activa tras la administración de diferentes formas farmacéuticas del medicamento por vía oral. Tras una dosis única oral de una tableta que contiene 400 mg de carbamazepina, el valor medio de Cmax de la sustancia activa inalterada alcanza aproximadamente 4,5 µg/ml.

La ingesta de alimentos no influye significativamente en la velocidad ni en el grado de absorción de la carbamazepina.

Las concentraciones en estado de equilibrio del fármaco en plasma sanguíneo se alcanzan entre 1 y 2 semanas, lo que depende de las características individuales del metabolismo (autoinducción de los sistemas enzimáticos hepáticos por la carbamazepina, heteroinducción por otros medicamentos administrados simultáneamente), así como del estado del paciente, la dosis del fármaco y la duración del tratamiento. Existen diferencias interindividuales significativas en los valores de las concentraciones en estado de equilibrio dentro del rango terapéutico: en la mayoría de los pacientes, estos valores oscilan entre 4 y 12 µg/ml (17-50 µmol/l). Las concentraciones del carbamazepina-10,11-epóxido (metabolito farmacológicamente activo) alcanzan casi el 30 % en comparación con las concentraciones de carbamazepina.

• Distribución.* Bajo condiciones de absorción completa, el volumen aparente de distribución de la carbamazepina oscila entre 0,8 y 1,9 l/kg. La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La unión de la carbamazepina a las proteínas del plasma sanguíneo es del 70-80 %. La concentración de carbamazepina inalterada en el líquido cefalorraquídeo y en la saliva es proporcional a la fracción de sustancia activa no unida a proteínas (20-30 %). La concentración de carbamazepina en la leche materna representa entre el 25 % y el 60 % de su nivel en plasma sanguíneo.

Metabolismo. La carbamazepina se metaboliza principalmente en el hígado mediante la vía epoxidica, dando lugar a los metabolitos principales: el derivado transdiol-10,11 y su conjugado con ácido glucurónico. El isoenzima principal responsable de la biotransformación de la carbamazepina en carbamazepina-10,11-epóxido es el citocromo P450 3A4. Como resultado de estas reacciones metabólicas, también se forma un metabolito secundario: el 9-hidroximetil-10-carbamoilacridano. Tras una administración oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % de la sustancia activa se detecta en la orina en forma de productos finales del metabolismo epoxidico. Otras vías importantes de biotransformación de la carbamazepina conducen a la formación de diversas derivadas monohidroxiladas, así como al N-glucurónido de carbamazepina, formado con participación de la uridil difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT2B7).

Eliminación. Tras una dosis oral única, el período de semieliminación de la carbamazepina inalterada es de aproximadamente 36 horas, y tras administración repetida, de 16-24 horas en promedio (debido a la autoinducción del sistema de monooxigenasas hepáticas), dependiendo de la duración del tratamiento. En pacientes que toman simultáneamente otros fármacos que inducen el mismo sistema enzimático hepático (por ejemplo, fenitoína, fenobarbital), el período de semieliminación de la carbamazepina es de aproximadamente 9-10 horas.

El período medio de semieliminación del metabolito 10,11-epóxido desde el plasma sanguíneo es de aproximadamente 6 horas tras una dosis oral única del epóxido.

Tras una dosis oral única de carbamazepina de 400 mg, el 72 % de la dosis administrada se excreta por orina y el 28 % por heces. Casi el 2 % de la dosis administrada se excreta por orina en forma inalterada y aproximadamente el 1 % en forma del metabolito farmacológicamente activo 10,11-epóxido.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).

Pacientes con función renal o hepática alterada. Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con disfunción renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Epilepsia:
  • crisis convulsivas parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
  • crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas;
  • formas mixtas de crisis epilépticas.

El medicamento puede utilizarse como monoterapia, así como en terapia combinada.

• Estados maníacos agudos; terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares con el fin de prevenir recaídas o para atenuar las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
• Síndrome de abstinencia alcohólica.
• Neuralgia idiopática del nervio trigémino y neuralgia del nervio trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
• Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo.

Contraindicaciones.

No se debe administrar el medicamento:

• en caso de hipersensibilidad conocida al carbamazepino o a medicamentos químicamente relacionados (como los antidepresivos tricíclicos), así como a cualquier otro componente del medicamento;
• en presencia de bloqueo auriculoventricular;
• en pacientes con antecedentes de depresión de la médula ósea;
• en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) en anamnesis;
• en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es el principal catalizador en la formación del metabolito activo del carbamazepino: el 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de carbamazepino, lo que a su vez puede conducir al desarrollo de reacciones adversas. La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede acelerar el metabolismo del carbamazepino, lo que puede reducir potencialmente su concentración sérica y su efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor de CYP3A4 puede disminuir la velocidad del metabolismo del carbamazepino, lo que conduce a un aumento de su nivel en plasma.

El carbamazepino es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A4, mediante la inducción de su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de esta enzima puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepino.

Medicamentos que pueden aumentar el nivel de carbamazepino en plasma.

Dado que el aumento de la concentración plasmática de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento Zeptol y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre conjuntamente con los siguientes medicamentos.

Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomicina, iospamicina, claritromicina, ciprofloxacino).

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, trazodona, viloxazina.

Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihistamínicos: loratadina, terfenadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

Medicamentos para trastornos digestivos: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: zumo de pomelo, nicotinamida (en adultos, solo en altas dosis).

Medicamentos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepino en plasma.

Dado que un aumento en la concentración plasmática del metabolito activo 10,11-epóxido de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando Zeptol se administre simultáneamente con los siguientes medicamentos: loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida y valpromida, brivaracetam.

Medicamentos que pueden disminuir el nivel de carbamazepino en plasma.

Puede ser necesaria una corrección de la dosis del medicamento cuando se administre conjuntamente con los siguientes medicamentos.

Antiepilépticos: felbamato, metoxicimida, oxcarbazepina, fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino), fosfenitoína, primidona y clonazepam (aunque los datos sobre este último son contradictorios).

Antineoplásicos: cisplatino o doxorrubicina.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.

Dermatológicos: isotretinoína.

Interacción con otras sustancias: productos herbales que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico de Zeptol. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis del medicamento.

Se ha informado que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del 10,11-epóxido de carbamazepino; es necesario controlar las concentraciones plasmáticas de carbamazepino.

Efecto del medicamento sobre los niveles plasmáticos de otros medicamentos administrados simultáneamente.

El carbamazepino puede reducir los niveles plasmáticos de ciertos medicamentos y disminuir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes medicamentos según las necesidades clínicas.

Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (el uso prolongado de carbamazepino junto con paracetamol (acetaminofén) puede asociarse con el desarrollo de hepatotoxicidad), fenazona (antipirina), tramadol.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol y acenocumarol).

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, etosuximida, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidona, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Se han reportado tanto aumentos como disminuciones en los niveles plasmáticos de fenitoína por acción del carbamazepino, así como casos aislados de aumento en los niveles plasmáticos de mefenitoína.

Antifúngicos: itraconazol, voriconazol, ketokonazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihelmínticos: prazicuantel, albendazol.

Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

Neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: alprazolam, midazolam.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos alternativos de anticoncepción).

Cardiovasculares: bloqueadores de los canales de calcio (grupo dihidropiridina), por ejemplo, felodipino, isradipino, digoxina, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroides: especialmente, prednisona, dexametasona.

Medicamentos para la disfunción eréctil: tadalafilo.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Medicamentos tiroideos: levotiroxina.

Interacción con otros medicamentos: medicamentos que contienen estrógenos y/o progestágenos (debe considerarse métodos alternativos de anticoncepción); buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de medicamentos que requieren consideración especial.

La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede provocar un aumento de la toxicidad del carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede provocar un aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida.

La administración concomitante de carbamazepino y litio o metoclopramida, así como la combinación de carbamazepino con neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede provocar un aumento de los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles terapéuticos en plasma en el último caso).

La terapia combinada con el medicamento y ciertos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

El carbamazepino puede antagonizar el efecto de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, y los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente debido a la posibilidad de una finalización más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular.

El carbamazepino, como otros psicofármacos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por lo tanto, se recomienda a los pacientes abstenerse de consumir alcohol.

Interacción contraindicada.

Dado que el carbamazepino es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, no se recomienda administrar Zeptol simultáneamente con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO); antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, debe interrumpirse la administración del inhibidor de MAO (al menos dos semanas antes, o antes si las circunstancias clínicas lo permiten).

Efecto sobre pruebas serológicas.

El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia) para la determinación de la concentración de perfenazina.

El carbamazepino y su metabolito 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de aplicación.

Se debe administrar Zeprol únicamente bajo supervisión médica, solo tras una evaluación del balance beneficio/riesgo y con un estricto monitoreo del estado de los pacientes con alteraciones cardíacas, hepáticas o renales, con antecedentes de reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos y en pacientes con tratamientos interrumpidos previamente con este medicamento.

Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar los niveles de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Zeprol presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y asesorar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre el posible riesgo.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis ocultas, y en pacientes de edad avanzada, la posibilidad de activación de confusión mental y excitación ansiosa.

El medicamento generalmente no es eficaz en ausencias (pequeñas crisis epilépticas) ni en crisis mioclónicas. Algunos casos aislados indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas.

Efectos hematológicos. Se han relacionado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con el uso de este medicamento, aunque debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo asociado con su administración.

Se debe informar a los pacientes sobre los signos tempranos de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como de reacciones dermatológicas y hepáticas. El paciente debe ser advertido de que ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas, úlceras en la cavidad bucal, moretones que aparecen fácilmente, petequias o púrpura hemorrágica, debe acudir inmediatamente al médico.

Si durante el tratamiento se observa una disminución significativa en el recuento de leucocitos o plaquetas, se debe controlar cuidadosamente al paciente y realizar análisis de sangre completos de forma continua. El tratamiento con Zeprol debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o acompañada de manifestaciones clínicas, como fiebre o dolor de garganta. El tratamiento debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.

Con frecuencia se observa una disminución temporal o persistente en el número de plaquetas o leucocitos debido al uso de Zeprol. Sin embargo, generalmente estos efectos son transitorios y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un análisis de sangre, incluyendo la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también el número de reticulocitos y el nivel de hemoglobina).

Reacciones dermatológicas graves. Reacciones dermatológicas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Lyell y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), son muy raras con el uso de este medicamento. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden tener un desenlace fatal. La mayoría de los casos de SSJ/NET ocurren durante los primeros meses de tratamiento con Zeprol. Si aparecen síntomas que sugieran reacciones dermatológicas graves (por ejemplo, SSJ, síndrome de Lyell/NET), se debe suspender inmediatamente el medicamento y comenzar una terapia alternativa.

Farmacogenómica.

Cada vez hay más evidencia sobre el impacto de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune.

Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con la carbamazepina y la presencia del antígeno leucocitario humano (HLA), alelo (HLA)-B*1502. La frecuencia de informes de SSJ (más rara que muy rara) es mayor en algunos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde el alelo (HLA)-B*1502 es prevalente en la población. La frecuencia de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, aproximadamente el 10 % en Taiwán, casi el 4 % en el norte de China, entre el 2 % y el 4 % en el sur de Asia (incluyendo la India), y menos del 1 % en Japón y Corea. La prevalencia del alelo (HLA)-B*1502 es insignificante en poblaciones europeas, africanas, nativas de América y latinoamericanas.

En pacientes que genéticamente pertenecen a grupos de riesgo, se debe realizar una prueba de detección del alelo (HLA)-B*1502 antes de iniciar el tratamiento con Zeprol. Si el análisis indica la presencia del alelo (HLA)-B*1502, no se debe iniciar el tratamiento, excepto si no hay otras opciones terapéuticas disponibles. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado es negativo para (HLA)-B*1502 tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir.

Actualmente, debido a la falta de datos, no se sabe con certeza si todos los individuos de origen del sudeste asiático tienen riesgo.

El alelo (HLA)-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar relacionados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo (HLA)-B*1502, si existe una terapia alternativa. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes de nacionalidades con baja frecuencia del alelo (HLA)-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en pacientes que ya están recibiendo Zeprol, ya que el riesgo de desarrollar SSJ/NET está principalmente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo (HLA)-B*1502.

En pacientes de raza caucásica, no existe relación entre el alelo (HLA)-B*1502 y el desarrollo de SSJ.

Relación con HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción exantemática pustulosa aguda generalizada (AGEP) y erupción maculopapular. Si el análisis detecta la presencia del alelo HLA-A*3101, se debe evitar el uso del medicamento.

Limitaciones del cribado genético

Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico adecuado ni el tratamiento del paciente. Otros factores posibles, como la dosis del antiepiléptico, la adherencia al tratamiento y la terapia concomitante, también pueden influir en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.

Otras reacciones dermatológicas.

También puede ocurrir el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en días o semanas, tanto con la misma dosis como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que los signos tempranos de reacciones dermatológicas más graves pueden ser difíciles de distinguir de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo estrecha vigilancia para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora.

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas cutáneas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a fármacos anticonvulsivos o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Sin embargo, no se ha demostrado que la presencia del (HLA)-B*1502 conlleve riesgo de desarrollar estas reacciones cutáneas mencionadas.

Hipersensibilidad. Zeprol puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones múltiples de hipersensibilidad de tipo lento con fiebre, erupción, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos), que pueden manifestarse en diferentes combinaciones. También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

La presencia del alelo HLA-A*3101 en el paciente se asocia con reacciones adversas menos graves a la carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a fármacos anticonvulsivos o erupciones leves (erupciones maculopapulares).

Se debe informar a los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina de que aproximadamente entre el 25 % y el 30 % de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad a la oxcarbazepina.

Con el uso de carbamazepina y fenitoína puede ocurrir hipersensibilidad cruzada.

En general, ante la aparición de síntomas que indiquen hipersensibilidad, se debe suspender inmediatamente el medicamento.

Crisis. Zeprol debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se desencadenan crisis, se debe suspender inmediatamente el uso del medicamento.

El aumento de la frecuencia de crisis es posible durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática. Durante el tratamiento, se debe evaluar la función hepática inicialmente y periódicamente, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de empeoramiento de alteraciones hepáticas o en pacientes con enfermedad hepática activa, se debe suspender inmediatamente el medicamento.

Algunos indicadores utilizados para evaluar la función hepática pueden estar fuera del rango normal en pacientes que toman carbamazepina, especialmente la gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente se debe a la inducción de enzimas hepáticos. La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado en los niveles de fosfatasa alcalina. Este aumento en la actividad funcional del metabolismo hepático no constituye una indicación para suspender la carbamazepina.

Las reacciones graves en el hígado tras el uso de carbamazepina son muy raras. En caso de aparición de signos de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, se debe realizar un examen urgente del paciente y suspender temporalmente el tratamiento con Zeprol.

Función renal. Se recomienda evaluar la función renal y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el tratamiento.

Hiponatremia. Se han reportado casos de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con disfunción renal asociada con niveles bajos de sodio, y en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que reducen el nivel de sodio (como diuréticos o medicamentos asociados con secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, el nivel de sodio debe medirse cada dos semanas, y luego cada mes durante los primeros tres meses de tratamiento o según necesidad clínica. Esto es especialmente importante en pacientes de edad avanzada. En tales casos, se debe limitar la ingesta de agua.

Hipotiroidismo. La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo.

Efectos anticolinérgicos. Zeprol presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada o retención urinaria deben estar bajo estrecha vigilancia durante el tratamiento.

Efectos psíquicos. Se debe tener en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latente, y en pacientes de edad avanzada, de confusión mental o excitación.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han registrado varios casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos. Por lo tanto, se debe evaluar a los pacientes en busca de pensamientos o conductas suicidas y, si es necesario, iniciar un tratamiento adecuado. Se debe recomendar a los pacientes (y a quienes los cuidan) que consulten al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas.

Efectos endocrinos. Debido a la inducción de enzimas hepáticos, Zeprol puede reducir el efecto terapéutico de los medicamentos con estrógenos y/o progesterona. Esto puede provocar una disminución en la eficacia de la anticoncepción, recurrencia de síntomas, sangrado de breakthrough o secreción sanguinolenta. Las mujeres que toman Zeprol y que requieren anticoncepción hormonal deben recibir un medicamento que contenga al menos 50 mcg de estrógeno o utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo. Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad, no es confiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino en la frecuencia de crisis, verificación de la adherencia del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes, ante sospecha de alteración en la absorción, sospecha de toxicidad y al usar múltiples medicamentos.

Reducción de dosis y suspensión del medicamento. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis. Si es necesario suspender repentinamente el tratamiento, en pacientes con epilepsia se debe iniciar un nuevo medicamento antiepiléptico manteniendo la terapia con un fármaco adecuado (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).

Reducción de dosis y síndrome de abstinencia. La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe retirarse gradualmente durante un período de 6 meses. Si es necesario suspender inmediatamente el medicamento, en pacientes con epilepsia se debe iniciar un nuevo medicamento antiepiléptico manteniendo la terapia con medicamentos adecuados.

Mujeres en edad fértil

La carbamazepina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. La exposición prenatal a la carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros efectos adversos en el desarrollo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil a menos que, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, se considere que los beneficios superan los riesgos.

Las mujeres en edad fértil deben estar completamente informadas sobre el riesgo potencial para el feto si toman carbamazepina durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de suspender la carbamazepina. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales, por lo que se debe asesorar a las mujeres en edad fértil sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las mujeres en edad fértil deben consultar a su médico tan pronto como planeen un embarazo, para discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y de suspender la anticoncepción (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que consulten inmediatamente al médico si quedan embarazadas o sospechan que podrían estarlo mientras toman carbamazepina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo general asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE)

A todas las mujeres en edad fértil que toman tratamiento antiepiléptico, especialmente a aquellas que planean un embarazo o están embarazadas, se debe brindar asesoramiento médico sobre el riesgo potencial para el feto, tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico.

Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar convulsiones que podrían tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.

Si es posible, se prefiere la monoterapia para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, ya que el tratamiento con múltiples MAE puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas.

Riesgos asociados con la carbamazepina

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria. La exposición prenatal a la carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros efectos adversos en el desarrollo. La exposición a la carbamazepina durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2-3 veces mayor que en la población general (2-3 %). Se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural fetal, defectos craneofaciales como hendidura de labio/paladar, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías en diferentes sistemas del feto cuya madre tomó carbamazepina durante el embarazo. Se recomienda un seguimiento prenatal especializado para detectar estas malformaciones. También se han reportado alteraciones en el desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que tomaron carbamazepina durante el embarazo, sola o en combinación con otros MAE. Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios y el riesgo no puede descartarse.

A menos que, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, se considere que los beneficios superan los riesgos, la carbamazepina no debe usarse durante el embarazo. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo.

Los datos disponibles indican que el riesgo de malformaciones congénitas con el uso de carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas y su balance beneficio/riesgo, se determina que no son adecuadas y se continúa el tratamiento con carbamazepina, se debe usar monoterapia y la dosis efectiva más baja posible, y se recomienda monitorear sus niveles en plasma sanguíneo. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico (4-12 mcg/ml), siempre que se mantenga el control de las convulsiones.

Si una mujer planea quedar embarazada, se deben hacer todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada mientras toma carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el tratamiento y considerar alternativas.

Vigilancia y prevención. Se sabe que durante el embarazo se desarrolla deficiencia de ácido fólico. Los medicamentos antiepilépticos pueden aumentar el riesgo de deficiencia de ácido fólico, por lo que se recomienda la suplementación adicional con ácido fólico antes y durante el embarazo.

Recién nacidos. Con el fin de prevenir trastornos de la coagulación en recién nacidos, se recomienda administrar vitamina K1 a las mujeres en las últimas semanas de embarazo y también a los recién nacidos.

Se han reportado varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos, atribuidos al uso de carbamazepina y otros medicamentos anticonvulsivos.

Mujeres en edad fértil

La carbamazepina no debe usarse en mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio potencial supere los riesgos frente a otras opciones terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo potencial para el feto si toma carbamazepina durante el embarazo, por lo que es importante planificar el embarazo con anticipación. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante y durante dos semanas después de suspender el tratamiento. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo que se debe asesorar a las mujeres en edad fértil sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Se debe usar al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, se deben evaluar las circunstancias individuales, involucrando a la paciente en la discusión.

Período de lactancia. La carbamazepina atraviesa a la leche materna (25-60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Los beneficios de la lactancia materna frente al riesgo potencial de efectos adversos en el lactante deben evaluarse cuidadosamente. Las madres que reciben Zeprol pueden amamantar, siempre que el lactante sea monitoreado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas).

Fertilidad.

Se han reportado casos de alteraciones en la fertilidad en hombres y/o alteraciones en los parámetros de espermatogénesis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La capacidad del paciente que toma Zeprol para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis) puede verse afectada por la aparición de mareo y somnolencia, por lo que el paciente debe tener precaución al conducir automóviles o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Sepranol se administra por vía oral. La dosis diaria habitual debe distribuirse en 2 o 3 tomas. El medicamento puede tomarse durante, después de las comidas o entre comidas, junto con una pequeña cantidad de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes que potencialmente puedan ser portadores del alelo HLA-A*3101, deben someterse, siempre que sea posible, a una prueba para detectar la presencia de este alelo, ya que en tales casos existe el riesgo de desarrollar reacciones adversas graves, particularmente reacciones cutáneas.

Epilepsia

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, aumentando gradualmente la dosis del medicamento según las necesidades de cada paciente.

Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede ser útil la medición de la concentración plasmática de carbamazepina. Especialmente en caso de terapia combinada, las dosis terapéuticas deben calcularse cuidadosamente basándose en la concentración plasmática de carbamazepina y en la eficacia clínica.

Adultos: la dosis inicial recomendada es de 100-200 mg, 1-2 veces al día. Posteriormente, la dosis debe aumentarse lentamente hasta alcanzar el efecto óptimo; frecuentemente, la dosis diaria oscila entre 800 y 1200 mg. A algunos pacientes puede ser necesaria una dosis de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg por día.

Pacientes de edad avanzada: en pacientes de edad avanzada, la dosis debe ajustarse cuidadosamente debido al posible riesgo de interacciones medicamentosas.

Niños: el tratamiento puede iniciarse con 100 mg/día; la dosis debe aumentarse gradualmente en 100 mg cada semana.

La dosis habitual del medicamento es de 10-20 mg/kg de peso corporal por día (dividida en varias tomas).

Edad del niño	Dosis diaria
5-10 años	400-600 mg (en 2-3 tomas)
10-15 años	600-1000 mg (en 2-5 tomas)

A los niños a partir de 15 años se les debe administrar la dosis como en adultos.

Siempre que sea posible, el medicamento debe administrarse como monoterapia, pero en caso de uso con otros medicamentos se recomienda un régimen de aumento gradual similar.

Cuando se administre el medicamento Zeprol como tratamiento adicional al tratamiento antiepiléptico actual, la dosis del medicamento debe aumentarse progresivamente sin modificar la dosis del (de los) medicamento(s) antiepiléptico(s) actual(es), o ajustándolo(s) si fuera necesario.

Episodios maníacos agudos y terapia de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares

Rango de dosis: aproximadamente de 400 a 1600 mg por día; habitualmente de 400 a 600 mg por día, divididos en 2-3 tomas. En episodios maníacos agudos se recomienda un aumento relativamente rápido de la dosis, mientras que para asegurar una tolerancia óptima en el marco de la terapia de mantenimiento en trastornos bipolares, se recomienda un aumento gradual por pequeñas dosis.

Síndrome de abstinencia alcohólica

Dosis media: 200 mg tres veces al día. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 400 mg tres veces al día). En manifestaciones graves del síndrome de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación del medicamento junto con fármacos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, con clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda, el medicamento puede continuarse como monoterapia.

Neuralgia idiopática del trigémino y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia idiopática del nervio glosofaríngeo

La dosis inicial del medicamento Zeprol es de 200-400 mg por día (100 mg dos veces al día en pacientes de edad avanzada). Debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg tres o cuatro veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg. Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse progresivamente hasta la dosis mínima de mantenimiento.

Niños.

Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, a los niños puede ser necesario administrar dosis más altas del medicamento (por kilogramo de peso corporal) en comparación con los adultos. Las tabletas de Zeprol pueden administrarse a niños a partir de 5 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan el daño en los sistemas nervioso central, cardiovascular y respiratorio.

Sistema nervioso central: depresión de las funciones del SNC; desorientación, nivel de conciencia deprimido, somnolencia, excitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, discurso ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonía, hipotermia, midriasis.

Sistema respiratorio: depresión respiratoria, edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, hipertensión arterial, alteraciones de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado con paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia.

Tracto digestivo: vómitos, retención gástrica de alimentos, disminución de la motilidad del colon.

Sistema músculo-esquelético: se han notificado casos aislados de rabdomiólisis asociada al efecto tóxico de la carbamazepina.

Sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación provocada por el efecto de la carbamazepina, similar al de la hormona antidiurética.

Alteraciones en los parámetros de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa.

Tratamiento. No existe antídoto específico. Inicialmente, el tratamiento debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Se debe determinar la concentración de carbamazepina en plasma sanguíneo para confirmar la intoxicación con esta sustancia y evaluar el grado de sobredosis.

Se realiza evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de los síntomas de intoxicación durante la recuperación. Se aplica tratamiento sintomático y de soporte en una unidad de cuidados intensivos, con monitorización de la función cardíaca y corrección de los trastornos electrolíticos.

Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe individualizarse; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros anticonvulsivantes, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), limitación de la administración de líquidos, infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral.

Se recomienda la realización de hemosorción con sorbentes de carbón. Se ha informado sobre la ineficacia del diuresis forzada y la diálisis peritoneal.

Debe considerarse la posibilidad de un nuevo empeoramiento de los síntomas de sobredosis el segundo y tercer día tras el inicio, debido a la absorción retardada del medicamento.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento con el medicamento o al administrar una dosis inicial excesivamente alta, así como durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada, pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (SNC) (vértigo, cefalea, ataxia, somnolencia, debilidad general), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas dependientes de la dosis suelen desaparecer en varios días, ya sea espontáneamente o tras una reducción temporal de la dosis del medicamento. El desarrollo de reacciones adversas del SNC puede deberse a una sobredosificación relativa o a fluctuaciones significativas en las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en el plasma sanguíneo y fraccionar la dosis diaria en dosis más pequeñas (por ejemplo, 3-4 tomas diarias).

Del sistema hematopoyético: leucopenia; trombocitopenia, eosinofilia; leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía, reticulocitosis, anemia hemolítica.

Del sistema inmunitario: hipersensibilidad sistémica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía; signos que simulan linfoma; artralgias; leucopenia; eosinofilia; hepatosplenomegalia y alteraciones en los parámetros de función hepática, así como síndrome de desaparición de los conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos), que pueden presentarse en distintas combinaciones. Pueden afectarse otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmón, riñón, páncreas, miocardio, intestino grueso); meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.

Del sistema endocrino: edemas, retención de líquidos, aumento de peso corporal, hiponatremia y disminución de la osmolaridad plasmática debido a un efecto similar al de la hormona antidiurética, lo que en casos aislados puede provocar hiperhidratación acompañada de letargo, vómitos, cefalea, confusión mental y trastornos neurológicos; aumento de los niveles plasmáticos de prolactina, con o sin manifestaciones como galactorrea, ginecomastia, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma), lo que puede conducir a osteomalacia/osteoporosis; en casos aislados, aumento de la concentración de colesterol, incluyendo colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos.

Del metabolismo y nutrición: deficiencia de folatos, disminución del apetito; porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria cutánea tardía), hiperamonemia.

Del estado psíquico: alucinaciones (visuales u auditivas), depresión, pérdida de apetito, inquietud, agresividad, agitación, confusión mental; activación de psicosis.

Del sistema nervioso: vértigo, ataxia, somnolencia, debilidad general; cefalea, diplopía, alteraciones de la acomodación visual (por ejemplo, visión borrosa); movimientos anormales involuntarios (por ejemplo, temblor, temblor "flapping", distonía, tics), nistagmo; discinesia orofacial, alteraciones del movimiento ocular, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias, debilidad muscular y parálisis; alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno, meningitis aséptica con mioclonia y eosinofilia periférica, disgeusia.

De los órganos de la visión: alteraciones de la acomodación (por ejemplo, visión borrosa), opacificación del cristalino, conjuntivitis, aumento de la presión intraocular.

De los órganos auditivos: trastornos auditivos, por ejemplo, acúfenos, hipersensibilidad auditiva, disminución de la sensibilidad auditiva, alteraciones en la percepción del tono del sonido.

Del sistema cardiovascular: alteraciones de la conducción intracardiaca; hipertensión arterial o hipotensión arterial; bradicardia, arritmias, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, empeoramiento de la enfermedad isquémica, tromboflebitis, tromboembolismo (por ejemplo, embolia pulmonar).

Del sistema respiratorio: reacciones de hipersensibilidad pulmonar, caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía.

Del tracto digestivo: náuseas, vómitos; sequedad bucal; diarrea o estreñimiento; dolor abdominal; glossitis, estomatitis, pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; aumento de la fosfatasa alcalina en sangre; elevación de las transaminasas; hepatitis de tipo colestásico, parenquimatoso (hepatocelular) o mixto, síndrome de desaparición de los conductos biliares, ictericia; hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

De la piel y tejido subcutáneo: dermatitis alérgica, urticaria, a veces en forma grave; dermatitis exfoliativa, eritrodermia; lupus eritematoso sistémico, prurito; síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilidad, eritema multiforme y eritema nudoso, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, caída excesiva del cabello, hirsutismo.

Del sistema osteomuscular: debilidad muscular, artralgias, mialgias, calambres musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y 25-hidroxicolicalciferol en plasma, lo que puede conducir a osteomalacia u osteoporosis).

Del sistema urinario: nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (por ejemplo, albuminuria, hematuria, oliguria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.

Del sistema reproductivo: disfunción sexual/impotencia/disfunción eréctil, alteraciones de la espermatogénesis (con disminución del número/motilidad de espermatozoides).

Trastornos generales: debilidad general.

Pruebas de laboratorio: elevación de la gamma-glutamil transferasa (debido a la inducción de enzimas hepáticos), generalmente sin relevancia clínica; aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, elevación de las transaminasas, aumento de la presión intraocular, aumento del colesterol en sangre, aumento de las lipoproteínas de alta densidad, elevación de los niveles de triglicéridos en sangre, alteraciones en los parámetros de función tiroidea: disminución de L-tiroxina (FT4, T4, T3) y aumento de la hormona estimulante de la tiroides, generalmente sin manifestaciones clínicas; aumento de prolactina en sangre, hipogammaglobulinemia.

Reacciones adversas basadas en notificaciones espontáneas.

Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Del sistema hematopoyético: insuficiencia de la médula ósea.

Del sistema nervioso: efecto sedante, deterioro de la memoria.

Del tracto digestivo: colitis.

Del sistema inmunitario: exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

De la piel y tejido subcutáneo: pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), queratosis liquenoide, onicomaquesis.

Del sistema osteomuscular: fracturas.

Pruebas de laboratorio: disminución de la densidad mineral ósea.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por tira, 10 tiras por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Surya nº 214, Parcela nº 20, Zona Industrial Gavt., Fase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra y Nagar Haveli, India.