Tegretol®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TEGRETOL® (TEGRETOL®)

Composizione:

principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 200 mg di carbamazepina;

eccipienti: cellulosa microcristallina; carmellosa sodica (carbossimetilcellulosa sodica) a bassa sostituzione; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde, piatte, di colore bianco con i bordi smussati; da un lato è riportata la scritta «CG», dall'altro «G/K» e una linea.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Come farmaco anticonvulsivante, il medicinale antiepilettico Tegretol® è efficace nei crisi parziali (semplici e complessi) con e senza generalizzazione secondaria, nei crisi tonico-clonici generalizzati e nelle combinazioni di questi tipi di crisi.

Negli studi clinici, l'uso di Tegretol® come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare bambini e adolescenti) ha mostrato un'azione psicotropa, che si manifesta parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività.

Come agente neurotroppo, Tegretol® è efficace in alcune condizioni neurologiche: ad esempio, previene gli attacchi dolorosi nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, Tegretol® è utilizzato per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni. Nel sindrome da astinenza da alcol, Tegretol® aumenta la soglia di eccitabilità convulsiva (ridotta in questo stato) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione.

È stato dimostrato che, come agente psicotropo, Tegretol® è efficace nei disturbi affettivi, in particolare: nel trattamento degli stati maniacali acuti e nella terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il carbamazepina viene assorbito quasi completamente, sebbene in modo piuttosto lento. Dopo una singola dose di compresse normali, la concentrazione massima nel plasma sanguigno (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore.

Disponibilità biologica delle diverse forme farmaceutiche orali di Tegretol® è risultata compresa tra l'85% e il 100%.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo la velocità e il grado di assorbimento del carbamazepina.

Quando vengono assunti fino a 300 mg di carbamazepina, circa il 75% della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica entro 6 ore. Pertanto, la massima dose giornaliera raccomandata per questa forma farmaceutica è di 250 mg quattro volte al giorno.

Concentrazioni nel plasma sanguigno. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel grado di assorbimento della sostanza attiva dopo somministrazione di diverse forme farmaceutiche orali. Dopo una singola dose orale di una compressa contenente 400 mg di carbamazepina, il valore medio di Cmax della sostanza attiva inalterata raggiunge circa 4,5 µg/ml.

Si osservano notevoli differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni di equilibrio nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, questi valori oscillano tra 4 e 12 µg/ml (17–50 µmol/l). Le concentrazioni del carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) corrispondono a circa il 30% rispetto alle concentrazioni di carbamazepina.

La concentrazione di equilibrio del farmaco nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1–2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali del metabolismo (autoinduzione da parte del carbamazepina dei sistemi enzimatici epatici, eteroinduzione da parte di altri farmaci assunti contemporaneamente), nonché dallo stato del paziente, dalla dose del farmaco e dalla durata del trattamento.

Distribuzione. Il legame del carbamazepina con le proteine del plasma sanguigno è del 70–80%. La concentrazione di carbamazepina inalterato nel liquido cerebrospinale e nella saliva è proporzionale alla frazione non legata alle proteine (20–30%). La concentrazione di carbamazepina nel latte materno corrisponde al 25–60% del suo livello nel plasma sanguigno. Il carbamazepina attraversa la barriera placentare. Con un'assorbimento completo, il volume di distribuzione apparente del carbamazepina varia da 0,8 a 1,9 l/kg.

Metabolismo. Il carbamazepina viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso il percorso epoxidico, producendo i principali metaboliti: il derivato 10,11-trans-diol e il suo coniugato con acido glucuronico. Nella prima fase avviene l'ossidazione a carbamazepina-10,11-epossido, principalmente mediata dall'isoenzima del citocromo P450 3A4. Si ritiene che l'epossidasi microsomiale umana sia responsabile della formazione del carbamazepina-10,11-epossido farmacologicamente attivo, che viene quasi completamente trasformato nel derivato 10,11-trans-diol e nei suoi glucuronidi. Queste reazioni metaboliche producono anche un "piccolo" metabolita: il 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, circa il 30% della sostanza attiva viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del metabolismo epoxidico. Altri importanti percorsi di biotrasformazione del carbamazepina portano alla formazione di diverse derivati monoidrossilati, nonché al N-glucuronide del carbamazepina, formato con il coinvolgimento della uridil difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT2B7).

Il carbamazepina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione. Dopo una singola somministrazione orale, il tempo di dimezzamento del carbamazepina inalterato nel plasma sanguigno è mediamente di 36 ore, mentre dopo somministrazione ripetuta è mediamente di 16–24 ore (a causa dell'autoinduzione del sistema monossigenasico epatico), a seconda della durata del trattamento. In pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che inducono lo stesso sistema enzimatico epatico (ad esempio fenitoina, fenobarbital), il tempo di dimezzamento del carbamazepina è mediamente di 9–10 ore.

Il tempo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma sanguigno è di circa 6 ore dopo una singola somministrazione orale dell'epossido.

Dopo una singola dose orale di carbamazepina da 400 mg, il 72% della dose assunta viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Quasi il 2% della dose assunta viene escreto nelle urine come farmaco inalterato, circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido e circa il 30% come carbamazepina-10,11-trans-diol e altri metaboliti inattivi.

Caratteristiche farmacocinetiche in particolari gruppi di pazienti.

Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino modifiche della farmacocinetica del carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti.

Pazienti con compromissione della funzione renale o epatica. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del carbamazepina in pazienti con compromissione della funzione renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia:
- crisi convulsive parziali complesse o semplici (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
- crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
- forme miste di crisi convulsive.
- Tegretol® può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.
- Tegretol generalmente non è efficace negli assenze (forma lieve di crisi epilettica) e nelle crisi miocloniche. (Vedere "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.").
Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per prevenire le ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
Sindrome da astinenza da alcol.
Nevralgia del trigemino idiopatica e nevralgia del trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica).
Nevralgia del nervo glossofaringeo idiopatica.

Controindicazioni.

Tegretol® è controindicato:

in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepina, all'ossicarbamazepina o ad altri farmaci chimicamente simili (come gli antidepressivi triciclici), o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
in caso di blocco atrioventricolare;
nei pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
nei pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda) in anamnesi;
in associazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo della carbamazepina, il 10,11-epossido. L'assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell'epossido-idrolasi con carbamazepina può causare un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina, che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. Pertanto, è necessario adeguare la dose di Tegretol® e monitorare i livelli plasmatici del farmaco. L'assunzione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, portando a una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica della carbamazepina e a una diminuzione dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo della carbamazepina, portando ad un aumento del livello plasmatico della carbamazepina. Pertanto, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di Tegretol®.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.

L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-transdial della carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana (ad esempio acido valproico) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del carbamazepina-10,11-epossido.

L'assunzione concomitante di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali diretti e, di conseguenza, ad un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'associazione è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di trombosi.

Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma.

Poiché un aumento del livello di carbamazepina nel plasma può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose di Tegretol® deve essere adeguatamente aggiustata e/o deve essere monitorato il livello plasmatico del farmaco quando somministrato concomitantemente con i seguenti farmaci.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropoxifene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: terfenadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.

Cardiovascolari: diltiazem, verapamil.

Farmaci per il trattamento delle malattie del tratto gastrointestinale: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo in alte dosi).

Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.

Un aumento del livello del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido nel plasma può causare lo sviluppo di reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, annebbiamento della vista, nistagmo). Pertanto, la dose di Tegretol® deve essere adeguatamente aggiustata e/o deve essere monitorato il livello del farmaco nel plasma quando Tegretol® viene assunto contemporaneamente a farmaci che aumentano il livello di questo metabolita nel plasma, ad esempio: brivaracetam, loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide.

Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma.

Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di Tegretol® quando somministrato concomitantemente con i seguenti farmaci.

Antiepilettici: felbamato, metossisuccimide, ossicarbamazepina, fenobarbital, fenossisuccimide, fenitoina e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).

Antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci antiastmatici: teofillina, aminofillina.

Farmaci dermatologici: isotretinoina.

Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico di Tegretol®. Pertanto, la dose di Tegretol® deve essere adeguatamente aggiustata.

L'isotretinoina, si riferisce, altera la biodisponibilità e/o il clearance della carbamazepina e del carbamazepina-10,11-epossido; è necessario monitorare la concentrazione plasmatica della carbamazepina.

Effetto di Tegretol® sul livello plasmatico di farmaci concomitanti.

La carbamazepina può ridurre il livello di alcuni farmaci nel plasma e ridurre o annullare i loro effetti. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo, fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: brivaracetam, clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etossuccimide, felbamato, lamotrigina, ossicarbamazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello plasmatico della fenitoina a causa della carbamazepina, nonché casi isolati di aumento del livello plasmatico della mefenitoina. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda che la concentrazione plasmatica della fenitoina non superi 13 µg/ml prima dell'inizio della terapia con carbamazepina. Sono stati riportati singoli casi di aumento della concentrazione plasmatica della mefenitoina durante l'assunzione di carbamazepina, che in rari casi ha causato confusione mentale e persino coma.

Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetoconazolo.

Antielmintici: albendazolo, praziquantel.

Antineoplastici: ciclofosfamide, imatinib, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: aripiprazolo, bromperidolo, clozapina, aloperidolo, olanzapina, paliperidone, quetiapina, risperidone, ziprasidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o farmaci antiastmatici: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali (si raccomanda di considerare l'uso di metodi contraccettivi alternativi).

Cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, isradipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi, in particolare prednisolone, desametasone.

Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus.

Farmaci tiroidei: levotiroxina. Si ritiene che la carbamazepina favorisca l'eliminazione degli ormoni tiroidei e aumenti il fabbisogno di questi ormoni nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, la funzione tiroidea deve essere controllata nei pazienti in terapia sostitutiva, sia all'inizio che alla fine del trattamento con Tegretol®.

Se necessario, la dose degli ormoni tiroidei deve essere aggiustata. La funzione tiroidea può variare, in particolare in caso di assunzione concomitante di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital).

Interazioni con altri farmaci: farmaci contenenti estrogeni e/o progestinici (si raccomandano metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono particolare attenzione.

L'assunzione prolungata di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associata allo sviluppo di epatotossicità.

L'assunzione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare ad un aumento della tossicità della carbamazepina.

L'assunzione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare ad un aumento dell'epatotossicità dell'isoniazide.

Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

L'assunzione concomitante di carbamazepina e litio o metoclopramide, nonché di carbamazepina e neurolettici (aloperidolo, tiotixene) può portare ad un aumento degli effetti neurologici avversi (anche in presenza di livelli terapeutici plasmatici nel caso dell'ultima combinazione). Pertanto, è necessario monitorare attentamente i sintomi clinici. Devono trascorrere almeno 8 settimane dalla fine del precedente trattamento con neurolettici. Si raccomanda di evitare il trattamento concomitante. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi neurotossici come instabilità della deambulazione, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi muscolari propriocettivi accentuati, crampi muscolari (fascicolazioni).

Secondo dati pubblicati, l'aggiunta di carbamazepina a un trattamento neurolettico in corso può aumentare il rischio di sindrome neurolettica maligna o sindrome di Stevens-Johnson.

Nel caso di assunzione concomitante di isotretinoina (farmaco per il trattamento dell'acne) e carbamazepina, è necessario monitorare il livello plasmatico della carbamazepina.

La terapia combinata con Tegretol® e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.

La carbamazepina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali e può causare sanguinamento intermestruale improvviso durante l'uso di contraccettivi ormonali. Pertanto, il contraccettivo deve contenere più di 50 µg di estrogeni oppure devono essere raccomandati metodi contraccettivi alternativi, non ormonali.

La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci e i pazienti devono essere attentamente monitorati per la possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto.

La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dall'assunzione di alcol.

La carbamazepina può ridurre i livelli plasmatici di bupropione e aumentare il livello del metabolita idrossibupropione, riducendo così l'efficacia clinica e la sicurezza del bupropione.

Interazione controindicata.

Poiché la carbamazepina è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, Tegretol® è controindicato in associazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO); prima di iniziare il trattamento con il farmaco, è necessario interrompere l'assunzione dell'inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se consentito dalle condizioni cliniche).

Effetto sugli esami sierologici.

La carbamazepina può dare un risultato falso positivo nel test HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

La carbamazepina e il 10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nel test immunologico con metodo di fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche d'uso.

Generali.

Tegretol® deve essere assunto solo sotto controllo medico, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un accurato monitoraggio dei pazienti con patologie cardiache, epatiche o renali, con anamnesi di reazioni ematologiche avverse ad altri farmaci, con alterazioni del metabolismo del sodio o con interruzioni precedenti della terapia con Tegretol®.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Tegretol® ha una leggera attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio.

Bisogna considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile insorgenza di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace nei casi di assenze (piccoli attacchi epilettici) e nei crampi mioclonici. Alcuni casi isolati indicano che un peggioramento degli attacchi può verificarsi nei pazienti con assenze atipiche.

Effetti ematologici.

L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo legato all'assunzione di Tegretol®. Il rischio generale per i pazienti non precedentemente trattati è di 4,7 casi/1.000.000 all'anno per agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all'anno per anemia aplastica.

I pazienti devono essere informati sui primi segni di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, infezioni genitali, eruzioni cutanee, ulcere orali, ematomi che compaiono facilmente, petecchie o purpura emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico.

Se durante il trattamento si verifica una significativa riduzione del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo. Il trattamento con Tegretol® deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o accompagnata da manifestazioni cliniche, come febbre o dolore alla gola. L'uso di Tegretol® deve essere interrotto in caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.

Si osserva periodicamente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all'assunzione di Tegretol®. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, tale riduzione è risultata temporanea e non indica lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento, si raccomanda di effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche il numero di reticolociti, il livello di emoglobina e il dosaggio del ferro nel siero).

Reazioni dermatologiche gravi. Reazioni dermatologiche gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET), o sindrome di Lyell, e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di Tegretol®. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ricovero ospedaliero poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con Tegretol®. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 casi su 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici, il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di sintomi indicativi di gravi reazioni dermatologiche (ad esempio SSJ, sindrome di Lyell/NET), l'assunzione di Tegretol® deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Farmacogenomica.

Emergono sempre più evidenze sull'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con (HLA)-B*1502

Studi retrospettivi su pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una marcata correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET indotte da carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502, in questi pazienti. La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2% al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e raggiunge circa l'8% nei pazienti della Thailandia. Un numero maggiore di segnalazioni di sviluppo di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele (HLA)-B*1502 è prevalente. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica supera il 15% nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi. Una prevalenza del 2% e del 6% è stata registrata rispettivamente in Corea e in India. La diffusione dell'allele (HLA)-B*1502 è trascurabile nelle popolazioni europee, africane, nei nativi americani e nella popolazione latinoamericana (< 1%).

La prevalenza dell'allele indicata in questo documento rappresenta la percentuale di cromosomi nelle popolazioni definite che possiedono l'allele specifico. Pertanto, la percentuale di pazienti che possiede almeno una copia dell'allele su uno dei due cromosomi (cioè la "frequenza di portatori") è quasi il doppio della prevalenza dell'allele. Di conseguenza, la percentuale di pazienti a rischio è quasi il doppio della prevalenza dell'allele.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell'inizio del trattamento con Tegretol®, si raccomanda di effettuare un test per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell'allele (HLA)-B*1502 è positivo, il trattamento con Tegretol® non deve essere iniziato, tranne nei casi in cui non esistano altre opzioni terapeutiche. Nella valutazione del rischio, si deve considerare che l'allele HLA-B*1502 è anche un fattore di rischio per altri farmaci antiepilettici. I pazienti che sono stati sottoposti a screening e che hanno ottenuto un risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono verificarsi molto raramente.

È stato dimostrato che l'identificazione dei pazienti con l'allele HLA-B*1502 e l'astensione dall'uso di carbamazepina in questi pazienti di etnia Han riduce l'incidenza di SSJ/NET indotte da carbamazepina.

Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET nei pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati a SSJ/NET. Pertanto, si dovrebbe evitare l'uso di altri farmaci potenzialmente associati a SSJ/NET nei pazienti con l'allele (HLA)-B*1502, se è possibile utilizzare un'alternativa terapeutica. Generalmente non si raccomanda di effettuare lo screening genetico nei pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell'allele (HLA)-B*1502 è bassa. Generalmente non si raccomanda di effettuare lo screening nei pazienti già in trattamento con Tegretol®, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato principalmente ai primi mesi di terapia, indipendentemente dalla presenza dell'allele (HLA)-B*1502.

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico, poiché molti portatori di HLA-B*1502 non sviluppano SSJ/NET, mentre altri pazienti senza fattori di rischio genetici possono svilupparlo per altre cause. La situazione è simile per i portatori dell'allele HLA-A*3101 in trattamento con Tegretol®. Questi pazienti non svilupperanno necessariamente SSJ/NET, DRESS, AGEP o eruzione maculopapulare. Tuttavia, nei pazienti senza l'allele HLA-A*3101, possono comunque verificarsi gravi reazioni avverse cutanee per altre cause. Finora non sono stati condotti studi per determinare in che misura altri fattori (come dosi, aderenza, farmaci concomitanti e malattie associate) contribuiscano allo sviluppo di queste gravi reazioni dermatologiche.

Nei pazienti di razza caucasica non esiste un'associazione tra l'allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.
Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, NET, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) ed eruzione maculopapulare. Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101, si deve evitare l'uso di Tegretol®.

Dati di analisi retrospettiva in pazienti giapponesi e del Nord Europa hanno dimostrato un'associazione tra gravi lesioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, pustolosi esantematica acuta generalizzata ed eruzione maculopapulare) nei portatori dell'allele HLA-A*3101 del gene dell'antigene leucocitario umano (HLA) e l'uso di carbamazepina.

La prevalenza di questo allele può variare tra gruppi etnici: circa 2-5% nella popolazione europea, circa 10% nei giapponesi. La prevalenza dell'allele è inferiore al 5% nelle popolazioni di Australia, Asia, Africa e Nord America. Per la popolazione dell'Europa occidentale, la prevalenza dell'allele HLA-A*3101 è stimata intorno al 6,7%, a seconda della regione geografica, con eccezioni tra il 5% e il 12%. Una prevalenza superiore al 15% è stata riscontrata in alcuni gruppi etnici del Sud America (Argentina e Brasile), nei nativi del Nord America (tribù Navajo e Sioux, in Messico – Seri di Sonora) e nel Sud dell'India (Tamil Nadu).

Prima dell'inizio del trattamento con Tegretol®, si raccomanda uno screening specifico per i possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 (ad esempio pazienti giapponesi, caucasici, nativi americani, latinoamericani, popolazioni del Sud dell'India e arabe) (vedi sezione "Modalità d'uso e posologia"). L'uso del farmaco nei portatori di questo allele dovrebbe essere considerato solo se il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale. Lo screening per l'allele HLA-A*3101 generalmente non è richiesto nei pazienti già in trattamento con Tegretol® da un lungo periodo, poiché SSJ/NET, AGEP, DRESS ed eruzione maculopapulare si verificano generalmente solo nei primi mesi di terapia.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un adeguato monitoraggio clinico e il trattamento dei pazienti. Altri fattori potenziali, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante, possono influenzare lo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche.

È possibile anche lo sviluppo di reazioni dermatologiche transitorie e non pericolose per la salute, come eruzioni maculari isolate o maculopapulari. Di solito queste reazioni regrediscono entro pochi giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo riduzione della dose. Poiché i primi segni di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere dalle reazioni leggere e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco in caso di peggioramento della reazione.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse cutanee meno gravi alla carbamazepina, come la sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Tuttavia, non è stato dimostrato che la presenza di (HLA)-B*1502 possa indicare un rischio di sviluppare le reazioni cutanee sopra menzionate.

Ipersensibilità.

Durante l'uso di Tegretol® sono state osservate reazioni di ipersensibilità di tipo I (immediato), tra cui eruzioni cutanee, prurito, orticaria, angioedema (che coinvolge la laringe, la glottide, le labbra e le palpebre) e casi di anafilassi letale o pericolosa per la vita. Se un paziente sviluppa tali reazioni durante l'assunzione del medicinale Tegretol®, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Tegretol® può indurre reazioni di ipersensibilità di tipo IVb ritardato, tra cui eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni multiple di ipersensibilità ritardata con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È anche possibile un coinvolgimento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti possono anche sviluppare reazioni di ipersensibilità all'ossicarbazepina (Trileptal®).

Con l'uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici aromatici (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital) è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.

In generale, in caso di comparsa di sintomi indicativi di ipersensibilità, l'uso di Tegretol® deve essere immediatamente interrotto.

Attacchi. Poiché la carbamazepina può indurre o aggravare le assenze, Tegretol® deve essere usato con cautela nei pazienti con attacchi misti che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali circostanze, il farmaco può provocare attacchi. In caso di induzione di attacchi, l'uso di Tegretol® deve essere immediatamente interrotto.

Un aumento della frequenza degli attacchi può verificarsi durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzione epatica. Durante il trattamento è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante la terapia, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di peggioramento delle alterazioni della funzionalità epatica o in caso di fase attiva di malattia epatica, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Funzione renale. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Iponatriemia. Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale associate a livelli ridotti di sodio o nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici o farmaci associati a secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente, deve essere misurato ogni 2 settimane, poi ogni mese per i primi 3 mesi di trattamento o in base alla necessità clinica. Questi fattori di rischio (uso di diuretici, iponatriemia associata a farmaci, trauma cranico, livelli iniziali bassi di sodio) devono essere particolarmente considerati nei pazienti anziani. In caso di iponatriemia, la limitazione dell'assunzione di acqua è una misura importante di controllo, se clinicamente indicata.

Ipotiroidismo. La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto, può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Si raccomanda pertanto di monitorare la funzionalità tiroidea per determinare la dose della terapia ormonale sostitutiva.

Effetti anticolinergici. Tegretol® ha un'attività anticolinergica moderata. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata o ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Effetti psichici. Bisogna considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, confusione mentale o agitazione.

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con l'uso di carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere prescritta una terapia appropriata. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) si deve raccomandare di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Gravidanza. L'assunzione di carbamazepina durante la gravidanza può causare malformazioni congenite e disturbi del sistema nervoso. Per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza, la carbamazepina deve essere assunta solo se il beneficio potenziale giustifica i rischi potenziali. Per indicazioni psichiatriche e dolore neuropatico, la carbamazepina non deve essere usata; per questi pazienti, si deve sostituire il trattamento con carbamazepina con alternative terapeutiche.

Le donne in gravidanza e quelle che pianificano una gravidanza devono ricevere un'adeguata consulenza sui potenziali rischi teratogeni per il feto.

Le donne che pianificano una gravidanza devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con carbamazepina e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Contraccettivi ormonali. Sono stati riportati sanguinamenti da rottura in donne che usavano contraccettivi ormonali. Tegretol può ridurre negativamente l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, alle donne in età fertile si deve raccomandare di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi durante il trattamento con Tegretol.

Effetti endocrini. A causa dell'induzione degli enzimi epatici, Tegretol® può ridurre l'effetto terapeutico dei farmaci a base di estrogeni e/o progesterone. Ciò può portare a una riduzione dell'efficacia contraccettiva, recidiva dei sintomi o sanguinamenti da rottura o secrezioni ematiche. Le pazienti che assumono Tegretol® e per le quali è necessario un contraccettivo ormonale devono ricevere un farmaco contenente almeno 50 µg di estrogeni, oppure si deve considerare l'uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi, efficaci e affidabili, durante il trattamento con Tegretol®.

Monitoraggio del livello plasmatico del farmaco. Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello plasmatico di carbamazepina, nonché tra livello plasmatico di carbamazepina ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello plasmatico del farmaco può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza degli attacchi, verifica dell'aderenza del paziente, periodo di gravidanza, trattamento di bambini e adolescenti; sospetto di alterazione dell'assorbimento, sospetta tossicità e uso di più farmaci.

Riduzione della dose e sospensione del farmaco. L'interruzione improvvisa di Tegretol® può indurre attacchi. Se necessario, la sospensione improvvisa della terapia deve essere accompagnata dalla transizione a un nuovo farmaco antiepilettico mantenendo il trattamento con il farmaco appropriato.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione. L'interruzione improvvisa del farmaco può indurre attacchi; pertanto, la carbamazepina deve essere sospesa gradualmente entro 6 mesi. In caso di necessità di sospensione immediata del farmaco, nei pazienti con epilessia, la transizione a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo il trattamento con farmaci appropriati (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Falls. Il trattamento con Tegretol® è associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi "Effetti indesiderati"), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Nei pazienti che sviluppano queste condizioni o che assumono farmaci che possono peggiorarle, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante un trattamento prolungato con Tegretol®.

Altro

Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono evitare l'esposizione a forti raggi solari a causa del rischio di fotosensibilizzazione.

Il medicinale Tegretol contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa e pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Negli animali, l'assunzione orale di carbamazepina ha causato difetti fetali.

A causa dell'induzione enzimatica, Tegretol® può annullare l'effetto terapeutico dei farmaci contenenti estrogeni e/o progesteroni, il che può portare al fallimento della protezione contraccettiva. Pertanto, le donne che pianificano una gravidanza devono utilizzare metodi contraccettivi alternativi efficaci e affidabili durante il trattamento con Tegretol.

Gravidanza

Esistono evidenze chiare di rischio per il feto umano. Pertanto, Tegretol® non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (vedi sezione "Caratteristiche d'uso, Gravidanza").

Si deve considerare che i disturbi dello sviluppo, inclusi i difetti congeniti, si osservano 2-3 volte più frequentemente nei figli di pazienti con epilessia rispetto a individui sani. Il grado in cui questi effetti possono essere attribuiti alla carbamazepina o alla malattia di base non è completamente chiaro.

Secondo il registro nordamericano delle gravidanze, la prevalenza di gravi malformazioni strutturali che richiedono correzione chirurgica, farmacologica o cosmetica, diagnosticata entro 12 settimane dalla nascita, era del 3,0% (IC 95% [intervallo di confidenza] 2,1–4,2%) tra 1033 donne in gravidanza che avevano assunto carbamazepina nel primo trimestre come monoterapia, e dell'1,1% (IC 95% 0,37–2,6%) tra donne in gravidanza che non avevano assunto alcun farmaco antiepilettico (rischio relativo 2,7; IC 95% 1,0–7,0%).

Secondo il registro europeo e internazionale dei farmaci antiepilettici e della gravidanza (EURAP), la prevalenza di gravi malformazioni congenite era del 5,5% (IC 95%: 4,5–6,6) tra 1957 gravidanze in cui era stata usata carbamazepina. Le gravi malformazioni congenite sono state registrate entro 12 mesi dalla nascita. Rispetto a lamotrigina, levetiracetam e osscarbazepina, la carbamazepina è stata associata a un rischio aumentato di gravi malformazioni congenite (lamotrigina – OR [odds ratio]: 2,68, IC 95%: 1,71–4,19; levetiracetam – OR: 2,41, IC 95%: 1,33–4,38; osscarbazepina – OR: 2,37, IC 95%: 1,17–4,80). Sono stati riportati disturbi del sistema nervoso nei figli di donne con epilessia che avevano assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antiepilettici. I risultati degli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (come disturbi dello spettro autistico (DSA), sindrome da deficit di attenzione con iperattività (ADHD), ritardo mentale, ritardo psicomotorio, disturbi cognitivi, difficoltà di apprendimento, schizofrenia, ecc.) nei bambini esposti alla carbamazepina in utero sono contrastanti e questo rischio non può essere escluso.

Nei figli di madri con epilessia si osserva una maggiore predisposizione a disturbi dello sviluppo intrauterino, inclusi difetti congeniti. È stato riportato che la carbamazepina, come la maggior parte dei farmaci antiepilettici, può aumentare la frequenza di questi disturbi, ma non ci sono prove convincenti da studi controllati di monoterapia con carbamazepina. Tuttavia, sono stati riportati disturbi dello sviluppo intrauterino e difetti congeniti associati all'uso di Tegretol®, tra cui spina bifida e altre anomalie congenite, come difetti craniofacciali, malformazioni cardiovascolari, ipospadia e anomalie dello sviluppo di vari sistemi organici.

In particolare, dal 20° al 40° giorno di gravidanza, la dose del farmaco deve essere mantenuta al minimo. Le anomalie dello sviluppo sono probabilmente legate ai livelli plasmatici di picco. Pertanto, durante questo periodo, la dose giornaliera totale deve essere somministrata in più dosi frazionate nell'arco della giornata. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici. La concentrazione plasmatica può essere mantenuta al limite inferiore del range terapeutico (4–12 µg/ml), purché sia garantito il controllo delle convulsioni. Esistono dati che indicano che il rischio di malformazioni con l'uso di carbamazepina dipende dalla dose, ovvero con una dose <400 mg al giorno la frequenza di anomalie è inferiore rispetto a dosi più elevate di carbamazepina.

Durante la gravidanza e dopo il parto, le pazienti devono rimanere sotto controllo (monitoraggio dei livelli nel siero e EEG). La concentrazione plasmatica deve essere mantenuta al limite inferiore del range terapeutico (3–7 µg di carbamazepina/ml). Il rischio di malformazioni aumenta con la terapia combinata; pertanto, si deve evitare la combinazione con altri farmaci antiepilettici o altri farmaci per ridurre ulteriormente il rischio.

È indicata la monoterapia. Esistono dati che indicano che il rischio di malformazioni con l'uso di carbamazepina in politerapia può variare a seconda dei farmaci concomitanti ed essere maggiore con combinazioni che includono valproato.

Considerando la proprietà della carbamazepina di indurre enzimi, si raccomanda l'assunzione di acido folico prima e durante la gravidanza (prevenzione delle malformazioni del tubo neurale).

Osservazione e prevenzione. È noto che durante la gravidanza può svilupparsi una carenza di acido folico. I farmaci antiepilettici possono aumentare il rischio di carenza di acido folico; pertanto, si raccomanda l'assunzione aggiuntiva di acido folico prima e durante la gravidanza.

Neonati. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alle madri nelle ultime settimane di gravidanza e ai neonati.

Sono stati riportati alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria nei neonati, nonché alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetenza, associati all'assunzione di Tegretol® e di altri farmaci anticonvulsivanti.

Allattamento. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi nella prole delle femmine trattate con carbamazepina. La carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione plasmatica). I benefici dell'allattamento al seno con il rischio remoto di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. In genere, i benefici dell'allattamento superano il rischio di effetti avversi. L'allattamento al seno deve essere interrotto se il bambino non cresce adeguatamente, è eccessivamente sonnolento o sviluppa reazioni allergiche cutanee. Sono stati descritti casi di epatite colostatica in bambini esposti alla carbamazepina prenatalemente o attraverso il latte materno; pertanto, si deve osservare questi bambini per diagnosticare effetti avversi sul sistema epatobiliare. Le madri che assumono Tegretol® possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche).

Fertilità.

Molto raramente sono stati riportati casi di alterazioni della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi. Tuttavia, un legame causale tra queste alterazioni e Tegretol® non è ancora stato stabilito.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La capacità del paziente che assume Tegretol® di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose) può essere ridotta sia a causa delle convulsioni causate dalla malattia che a causa degli effetti indesiderati derivanti dall'uso di Tegretol®, come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, disturbi dell'accomodazione e alterazioni visive. Pertanto, i pazienti devono esercitare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Tegretol® va somministrato per via orale; la dose giornaliera viene generalmente suddivisa in due o tre somministrazioni. Le compresse (interi o, se prescritto, mezze compresse) devono essere ingerite senza masticare, accompagnate da una piccola quantità di liquido. Il medicinale può essere assunto durante o dopo i pasti oppure tra un pasto e l'altro, insieme a una piccola quantità di liquido, ad esempio un bicchiere d'acqua.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti che potenzialmente sono portatori dell'allele HLA-A*3101 per origine etnica, ove possibile, devono essere sottoposti a test per la ricerca dell'allele, poiché in questi casi potrebbero insorgere gravi reazioni avverse, come reazioni cutanee.

Epilessia

Il trattamento deve iniziare con una bassa dose giornaliera del medicinale, aumentando gradualmente la dose, che dovrà essere adeguata alle esigenze individuali di ciascun paziente.

Per determinare la dose ottimale del medicinale può essere utile la determinazione del livello plasmatico di carbamazepina.

Particolarmente in caso di terapia combinata, le dosi terapeutiche devono essere stabilite sulla base della determinazione del livello plasmatico di carbamazepina e dell'efficacia clinica.

L'esperienza ha dimostrato che i livelli terapeutici di carbamazepina si collocano nell'intervallo di 4–12 µg/ml.

Adulti: la dose iniziale raccomandata è di 100–200 mg 1–2 volte al giorno. Successivamente la dose va aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; spesso la dose giornaliera è di 400 mg due o tre volte al giorno (corrispondente a 800–1200 mg). Ad alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una dose di Tegretol® fino a 1600 mg o persino 2000 mg al giorno, sebbene si debba evitare l'uso di queste dosi elevate a causa della maggiore frequenza di effetti indesiderati.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, a causa del possibile rischio di interazioni farmacologiche, la dose di Tegretol® deve essere scelta con cautela. La dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte al giorno.

Bambini: il trattamento può essere iniziato con 100 mg/die; la dose va aumentata gradualmente, di 100 mg ogni settimana.

La dose abituale del medicinale è di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno (suddivisa in più somministrazioni).

Âge de l'enfant	Dose quotidienne
6–10 ans	400–600 mg (en 2-3 prises)
11–15 ans	600–1000 mg (en 3 prises)

Ai bambini a partire dai 15 anni la posologia è come negli adulti.

Se possibile, Tegretol® dovrebbe essere somministrato come monoterapia, ma nel caso di associazione con altri farmaci si raccomanda un regime di aumento graduale della dose simile a quello adottato negli adulti.

Quando Tegretol® viene aggiunto alla terapia antiepilettica in corso, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del(i) farmaco(i) antiepilettico(i) già in uso o, se necessario, regolandola opportunamente.

Stati maniacali acuti e terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari

Intervallo posologico: approssimativamente da 400 a 1600 mg al giorno; solitamente da 400 a 600 mg al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni. Nello stato maniacale acuto si raccomanda un aumento relativamente rapido della dose, mentre per garantire una tollerabilità ottimale nella terapia di mantenimento nei disturbi bipolari si raccomanda un aumento graduale con dosi ridotte.

Sindrome da astinenza da alcol

Dose media: 200 mg 3–4 volte al giorno. Nei casi gravi, durante i primi giorni di trattamento la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 400 mg 3 volte al giorno (1200 mg/giorno)). Successivamente la dose deve essere ridotta lentamente e la terapia interrotta gradualmente. Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione di Tegretol® e farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per la posologia. Dopo il termine della fase acuta, il trattamento con Tegretol® può proseguire come monoterapia.

Neuralgia del trigemino idiopatica e neuralgia del trigemino associata a sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia del glossofaringeo idiopatica

La dose iniziale di Tegretol® è di 200-400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani). La dose va aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (solitamente fino a 200 mg 3–4 volte al giorno). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg 3 o 4 volte al giorno è sufficiente per mantenere l'assenza di dolore. In alcuni casi può essere necessaria una dose giornaliera di Tegretol® fino a 1600 mg. Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente alla dose minima di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 1200 mg/giorno. Successivamente la dose deve essere ridotta lentamente e la terapia interrotta gradualmente.

Bambini.

Nei bambini, a causa di un'eliminazione più rapida del carbamazepina, può essere necessario somministrare dosi più elevate (in rapporto al chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. Le compresse di Tegretol® possono essere somministrate ai bambini a partire dai 6 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e le manifestazioni cliniche che si verificano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al farmaco indicate nella sezione «Effetti indesiderati».

Sistema nervoso centrale: depressione del SNC; confusione mentale, livello ridotto di coscienza, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; annebbiamento visivo, linguaggio impastato, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflessia (successivamente); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, ipotermia, midriasi.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, occasionalmente ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.

Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.

Apparato muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi associata all'effetto tossico della carbamazepina.

Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione, indotta da un effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfochinasi.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. È necessario determinare la concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l'avvelenamento da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Si procede all'evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare a un assorbimento ritardato e alla ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero.

È indicato un trattamento sintomatico e di supporto in unità di terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, è indicata la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si raccomanda la somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come il fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o il paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell'apporto idrico e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. Queste misure possono essere utili per prevenire l'edema cerebrale.

Si raccomanda l'emossorzione su sorbenti a base di carbone. L'emodialisi rappresenta un metodo efficace per il trattamento del sovradosaggio da carbamazepina. È stato riportato che il diuresi forzata e la dialisi peritoneale non sono efficaci.

È necessario prevedere la possibilità di un peggioramento ricorrente dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall'ingestione, dovuto a un assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con Tegretol® o con un dosaggio iniziale eccessivo del farmaco, o nel trattamento di pazienti anziani, possono manifestarsi frequentemente o occasionalmente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), dell'apparato gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee di tipo allergico.

Le reazioni avverse dipendenti dalla dose di solito scompaiono entro pochi giorni, sia spontaneamente che dopo una temporanea riduzione della dose del farmaco. L'insorgenza di effetti indesiderati a carico del SNC può essere conseguente a un relativo sovradosaggio del farmaco o a significative fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera del farmaco in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e quelli identificati sulla base di segnalazioni spontanee post-marketing sono elencati di seguito.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (> 1/10); frequente (> 1/100, < 1/10); non frequente (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e parassitosi: non noto – riattivazione del virus di Epstein-Barr di tipo VI.

Patologie del sistema emolinfopoietico: molto frequente – leucopenia (11 %), stabile nel 2 % dei casi; frequente – trombocitopenia, eosinofilia; raro – linfadenopatia, carenza di acido folico; molto raro – leucocitosi, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tardiva, reticolocitosi, anemia emolitica; non noto – insufficienza del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: raro – ipersensibilità multiorganica di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; sintomi simili a linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni della funzionalità epatica, e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in varie combinazioni. Possono essere interessati altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon); molto raro – meningite asettica con mioclonus ed eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia; non noto – eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Disturbi del sistema endocrino: frequente – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica dovuta a un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può causare iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici, convulsioni, disorientamento, deterioramento della coscienza, disturbi visivi o encefalopatia (sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico, SIADH); molto raro – aumento dei livelli ematici di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni della funzionalità tiroidea: riduzione dei livelli di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento dei livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH), generalmente senza manifestazioni cliniche, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e 25-idrossicolecalciferolo nel plasma), che possono portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: raro – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raro – aumento dei livelli ematici di colesterolo (incluso aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi), aumento dei livelli ematici di trigliceridi, porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria cutanea tardiva).

Disturbi psichiatrici: raro – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale; molto raro – attivazione di psicosi.

Patologie del sistema nervoso: molto frequente – capogiri (10–50 %), atassia (nei bambini – 10,4 %, negli adulti – 50 %), sonnolenza, debolezza generale; frequente – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio annebbiamento della vista); non frequente – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "a battito d'ali", distonia, tic), nistagmo; raro – discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi; molto raro – alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia; non noto – effetto sedativo, peggioramento della memoria.

Patologie dell'occhio: frequente – disturbi dell'accomodazione (ad esempio annebbiamento della vista); molto raro – opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: molto raro – disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, iperacusia, ipoacusia, alterazione della percezione dell'altezza del suono.

Patologie cardiache e vascolari: raro – disturbi della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto raro – bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, scompenso cardiaco congestizio, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare), vasculite.

Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: molto raro – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.

Patologie gastrointestinali: molto frequente – nausea, vomito (entrambi 8 %); frequente – secchezza delle fauci; non frequente – diarrea o stipsi; raro – dolore addominale; molto raro – glossite, stomatite, pancreatite; non noto – colite.

Patologie epatobiliari: molto frequente – aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente senza significato clinico; frequente – aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue; non frequente – aumento dei livelli di transaminasi; raro – epatite di tipo colestasico, parenchimatosa (epatocellulare) o mista, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto raro – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto subcutaneo: molto frequente – dermatite allergica, prurito, orticaria, talvolta in forma grave; non frequente – dermatite esfoliativa, eritrodermia; raro – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raro – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici questo effetto indesiderato è stato riportato con frequenza "rara"), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodoso, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, iperidrosi, eccessiva caduta dei capelli, irsutismo; non noto – pustolosi esantematica generalizzata acuta, cheratosi lichenoidi, onicomadesi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: raro – debolezza muscolare; molto raro – artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e 25-idrossicolecalciferolo nel plasma, che possono portare a osteomalacia o osteoporosi); non noto – riduzione della densità minerale ossea, fratture.

Patologie renali e urinarie: molto raro – nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

Patologie del sistema riproduttivo: molto raro – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/mobilità degli spermatozoi).

Sono stati riportati casi molto rari di alterazioni della fertilità maschile e/o alterazioni della spermatogenesi.

Disturbi generali: molto frequente – debolezza generale.

Anomalie nei risultati di esami di laboratorio e strumentali: molto frequente – aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente senza significato clinico; frequente – aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue; non frequente – aumento dei livelli di transaminasi; molto raro – aumento della pressione intraoculare, ipogammaglobulinemia.

Effetti indesiderati segnalati spontaneamente (frequenza non nota).

Le informazioni sugli effetti indesiderati sopra elencati provengono dall'uso post-marketing del farmaco, da segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né stimare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati; pertanto, la frequenza è classificata come "non nota".

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Proteggere dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in blister, 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Novartis Farma S.p.A., Italia / Novartis Farma S.p.A. Italy.

Indirizzo. Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italia / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.