INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Tegretol® (TEGRETOL®)

Skład:

substancja czynna: karbamazepina;

1 tabletka zawiera 200 mg karbamazepiny;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna; karboksymetyloceluloza sodowa (sodowa karboksymetyloceluloza) o niskim stopniu zastępowania; stearyna magnezowa; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, okrągłe, płaskie tabletki ze ściętymi krawędziami; po jednej stronie naniesiono napis „CG”, po drugiej – „G/K” oraz krechę.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03A F01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Jako lek przeciwdrgawkowy lek przeciwpadaczkowy Tegretol® jest skuteczny w napadach częściowych (prostych i złożonych) z wtórną generalizacją i bez niej, w ogólnych napadach toniczno-klonicznych oraz w kombinacji wymienionych typów napadów.

W badaniach klinicznych przy stosowaniu Tegretolu® jako monoterapii u pacjentów z padaczką (szczególnie u dzieci i nastolatków) zaobserwowano działanie psychotropowe leku, które częściowo objawiało się pozytywnym wpływem na objawy lęku i depresji, a także zmniejszeniem pobudliwości i agresywności.

Jako środek neurotropowy Tegretol® jest skuteczny w niektórych chorobach neurologicznych: na przykład zapobiega napadom bólowym w przypadku neuropatii nerwu trójdzielnego idiopatycznej i wtórnej. Ponadto Tegretol® stosuje się w celu złagodzenia bólu neuropatycznego w różnych stanach. W zespole abstynencyjnym alkoholowym Tegretol® podnosi próg pobudliwości drgawkowej (który w tym stanie jest obniżony) i zmniejsza nasilenie objawów klinicznych takich jak pobudzenie, drżenie rąk, zaburzenia chodu.

Wykazano, że jako środek psychotropowy Tegretol® jest skuteczny w zaburzeniach afektywnych, a mianowicie: w leczeniu ostrych stanów maniakalnych, w leczeniu utrzymującym dwubiegunowych zaburzeń afektywnych (maniakalno-depresyjnych) (jako monoterapia, jak i w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi, antydepresyjnymi lub lekami litu).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu tabletek karbamazepina wchłania się niemal całkowicie, choć nieco powoli. Po jednorazowym podaniu zwykłej tabletki maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po 12 godzinach.

Biologiczna dostępność różnych postaci lekarskich Tegretolu® do doustnego przyjmowania, jak wykazano, mieści się w granicach 85–100%.

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania karbamazepiny.

Przy stosowaniu do 300 mg karbamazepiny około 75% podanej dawki dociera do krążenia ogólnego w ciągu 6 godzin. Dlatego maksymalna zalecana dawka dobowa dla tej postaci leku wynosi 250 mg cztery razy na dobę.

Stężenia w osoczu krwi. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w stopniu wchłaniania substancji czynnej po podaniu różnych postaci lekarskich Tegretolu® do przyjmowania doustnego. Po jednorazowym doustnym podaniu tabletki zawierającej 400 mg karbamazepiny średnia wartość Cmax niezmienionej substancji czynnej wynosi około 4,5 μg/ml.

Obserwuje się istotne różnice międzypacjentowe w stężeniach stacjonarnych w zakresie terapeutycznym: u większości pacjentów wartości te wahają się od 4 do 12 μg/ml (17–50 μmol/l). Stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu (farmakologicznie aktywnego metabolitu) wynoszą niemal 30% w porównaniu ze stężeniami karbamazepiny.

Stężenie stacjonarne leku w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 1–2 tygodni, co zależy od indywidualnych cech metabolizmu (autoindukcja układów enzymatycznych wątroby przez karbamazepinę, heteroindukcja przez inne leki stosowane jednocześnie), a także od stanu pacjenta, dawki leku i długości trwania leczenia.

Rozkład. Wiązanie karbamazepiny z białkami osocza krwi wynosi 70–80%. Stężenie niezmienionej karbamazepiny w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie jest proporcjonalne do frakcji niezwiązanej z białkami substancji czynnej (20–30%). Stężenie karbamazepiny w mleku matki wynosi 25–60% jej poziomu w osoczu krwi. Karbamazepina przenika przez barierę łożyskową. Przy założeniu pełnej absorpcji karbamazepiny pozorny objętość rozkładu wynosi od 0,8 do 1,9 l/kg.

Metabolizm. Karbamazepina metabolizowana jest w wątrobie głównie drogą epoksydową, w wyniku czego powstają główne metabolity – pochodna 10,11-transdiolowa i jej koniugat z kwasem glukuronkowym. W pierwszym etapie zachodzi utlenienie do karbamazepiny-10,11-epoksydu, głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P450 3A4. Uważa się, że ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza odpowiada za powstawanie farmakologicznie aktywnego karbamazepiny-10,11-epoksydu, który niemal całkowicie przekształca się w pochodną 10,11-transdiolową i jej glukuronidy. W wyniku tych reakcji metabolicznych powstaje również tzw. „mały” metabolit – 9-hydroksymetylo-10-karbamoilakrydan. Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny około 30% substancji czynnej wykrywa się w moczu w postaci końcowych produktów metabolizmu epoksydowego. Inne istotne drogi biotransformacji karbamazepiny prowadzą do powstawania różnych monohydroksylowych pochodnych, a także
N-glukuronidu karbamazepiny, powstającego przy udziale uridylo-dwufosforan-glukuronozylotransferazy (UGT2B7).

Karbamazepina indukuje własny metabolizm.

Eliminacja. Po jednorazowym doustnym podaniu leku okres półtrwania niezmienionej karbamazepiny wynosi średnio 36 godzin, a po wielokrotnym podawaniu – średnio 16–24 godziny (na skutek autoindukcji układu monooksygenazowego wątroby), w zależności od długości trwania leczenia. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki indukujące ten sam układ enzymatyczny wątroby (np. fenytoina, fenobarbital) okres półtrwania karbamazepiny wynosi średnio 9–10 godzin.

Średni okres półtrwania metabolitu 10,11-epoksydu w osoczu krwi wynosi około 6 godzin po jednorazowym doustnym podaniu epoksydu.

Po jednorazowym doustnym podaniu karbamazepiny w dawce 400 mg 72% podanej dawki wydala się z moczem, a 28% – z kałem. Prawie 2% podanej dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie, około 1% – w postaci farmakologicznie aktywnego metabolitu 10,11-epoksydu oraz około 30% – w postaci karbamazepiny-10,11-transdiolu i innych nieaktywnych metabolitów.

Osobliwości farmakokinetyki u określonych grup pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. Brak danych wskazujących, że farmakokinetyka karbamazepiny zmienia się u pacjentów w wieku podeszłym (w porównaniu z dorosłymi młodszej wiekiem).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby. Brak danych dotyczących farmakokinetyki karbamazepiny u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek lub wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Epilepsja:
- napady padaczkowe częściowe złożone lub proste (z utratą lub bez utraty przytomności) z wtórną uogólnieniem lub bez niej;
- napady uogólnione toniczno-kloniczne;
- mieszane formy napadów padaczkowych.
- Tegretol® może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.
- Tegretol zazwyczaj nie jest skuteczny w przypadku absansów (łagodna forma napadu padaczkowego) i napadów mioklonicznych (patrz „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).
Ostry stan maniakalny; terapia wspomagająca w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych w celu zapobiegania zaostrzeniom lub złagodzenia objawów klinicznych zaostrzenia.
Zespół abstynencyjny alkoholowy.
Neuropatia nerwu trójdzielnego idiopatyczna i neuropatia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa).
Neuropatia nerwu językowo-gardłowego idiopatyczna.

Przeciwwskazania.

Tegretol® jest przeciwwskazany:

w przypadku stwierdzonej nadwrażliwości na karbamazepinę, okskarbazepinę lub na leki podobne pod względem chemicznym (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne) lub na którykolwiek inny składnik preparatu;
w przypadku bloku przedsionkowo-komorowego;
u pacjentów z wcześniejszym stwierdzeniem zahamowania szpiku kostnego;
u pacjentów z porfirią wątrobową (np. ostrą porfirią przerywaną, porfirią mieszaną, późną porfirią skóry) w wywiadzie;
w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) jest głównym enzymem katalizującym powstawanie aktywnego metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów epoksydohydrolazy z karbamazepiną może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi, co z kolei może powodować wystąpienie działań niepożądanych. Dlatego należy dostosować dawkę leku Tegretol® i monitorować jego poziom we krwi. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może nasilać metabolizm karbamazepiny, co prowadzi do potencjalnego obniżenia stężenia karbamazepiny w surowicy krwi i zmniejszenia efektu terapeutycznego. Podobnie, przerwanie przyjmowania induktora CYP3A4 może zmniejszać szybkość metabolizmu karbamazepiny, co prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny w osoczu krwi. Dlatego może być konieczna korekta dawki leku Tegretol®.

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów I i II fazy w wątrobie, dlatego może obniżać stężenia innych leków w osoczu krwi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 poprzez indukcję ich metabolizmu.

Ludzka mikrosomalna epoksydohydrolaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie 10,11-transdiolu z karbamazepiny-10,11-epoksydu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ludzkiej mikrosomalnej epoksydohydrolazy (np. kwasu walproinowego) może prowadzić do wzrostu stężenia karbamazepiny-10,11-epoksydu w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny z doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi doustnymi dou

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne.

Tegretol® należy przyjmować wyłącznie pod nadzorem lekarza, wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz przy dokładnym monitorowaniu pacjentów z zaburzeniami serca, wątroby lub nerek, z wywiadem hematologicznych reakcji niepożądanych na inne leki, z zaburzeniami metabolizmu sodu oraz u pacjentów z przerwanymi cyklami leczenia lekiem Tegretol®.

Zaleca się wykonanie ogólnego badania moczu oraz oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Tegretol® wykazuje łagodną aktywność antycholinergiczną, dlatego pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym należy uprzedzić i skonsultować w kwestii możliwych czynników ryzyka.

Należy pamiętać o możliwym wywołaniu ukrytych psychoz, a u pacjentów starszych – o możliwym wywołaniu dezorientacji i pobudzenia lękowego.

Lek zazwyczaj jest nieskuteczny w przypadku absansów (małych napadów epileptycznych) i napadów mioklonicznych. Pojedyncze przypadki wskazują, że nasilenie napadów jest możliwe u pacjentów z atypowymi absansami.

Efekty hematologiczne.

Zastosowanie leku wiązano z rozwojem agranulocytozy i anemii aplastycznej; jednakże ze względu na niezwykle niską częstość występowania tych stanów trudno ocenić istotne ryzyko związane z przyjmowaniem leku Tegretol®. Ogólne ryzyko u chorych, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii, wynosi 4,7 przypadki/1 000 000 na rok w przypadku rozwoju agranulocytozy i 2 przypadki/1 000 000 na rok – w przypadku rozwoju anemii aplastycznej.

Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach toksyczności i objawach możliwych zaburzeń hematologicznych, a także o objawach reakcji dermatologicznych i wątrobowych. Pacjenta należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia takich reakcji jak gorączka, zapalenie gardła, infekcja pachwinowa, wysypka skórna, owrzodzenia w jamie ustnej, łatwe powstawanie siniaków, plamica punktowa lub purpura hemoragiczna, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Jeśli liczba leukocytów lub płytek krwi znacząco spada w trakcie terapii, stan pacjenta należy dokładnie monitorować, należy przeprowadzać regularne ogólne badanie krwi pacjenta. Leczenie lekiem Tegretol® należy przerwać, jeśli u pacjenta rozwija się ciężka, postępująca lub towarzysząca objawom klinicznym (np. gorączce lub bólowi gardła) leukopenia. Stosowanie leku Tegretol® należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów niewydolności szpiku kostnego.

Okazjonalnie lub często odnotowuje się tymczasowe lub trwałe zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek we krwi w związku z przyjmowaniem leku Tegretol®. Jednakże większość tych przypadków potwierdza ich tymczasowy charakter i nie wskazują one na rozwój anemii aplastycznej lub agranulocytozy. Przed rozpoczęciem terapii i okresowo w jej trakcie należy wykonać badanie krwi, w tym oznaczenie liczby płytek krwi (a także ewentualnie liczby retikulocytów i stężenia hemoglobiny oraz stężenia żelaza w surowicy krwi).

Ciężkie reakcje dermatologiczne. Ciężkie reakcje dermatologiczne, w tym toksyczny nekrolizy epidermy (TEN) lub zespół Lyella oraz zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), przy stosowaniu leku Tegretol® występują bardzo rzadko. Pacjenci z ciężkimi reakcjami dermatologicznymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ te stany mogą zagrażać życiu i mieć charakter śmiertelny. Większość przypadków rozwoju ZSJ/TEN odnotowano w pierwszych miesiącach leczenia lekiem Tegretol®. Według szacunków, te reakcje dermatologiczne występują u 1–6 na 10 000 nowych pacjentów w krajach z populacją głównie kaukaską. Jednakże u pacjentów z niektórych krajów Azji ryzyko może być zwiększone o około 10 razy. W przypadku rozwoju objawów wskazujących na ciężkie reakcje dermatologiczne (np. ZSJ, zespół Lyella/TEN), stosowanie leku Tegretol® należy natychmiast przerwać i zastosować terapię alternatywną.

Farmakogenomika.

Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ różnych alleli HLA na podatność pacjenta na wystąpienie reakcji niepożądanych związanych z układem immunologicznym.

Związek z (HLA)-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów chińskich etnicznych Han wykazały wyraźną korelację między reakcjami skórnymi ZSJ/TEN związanymi z karbamazepiną a obecnością u tych pacjentów ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), allelu (HLA)-B*1502. Częstość występowania tego allelu HLA-B*1502 waha się od 2 do 12% u pacjentów chińskich etnicznych Han i wynosi około 8% u pacjentów z Tajlandii. Większa częstość doniesień o rozwoju ZSJ (rzadziej niż bardzo rzadko) charakteryzuje niektóre kraje Azji (np. Tajwan, Malezja i Filipiny), gdzie u populacji dominuje allel (HLA)-B*1502. Liczba nosicieli tego allelu wśród populacji Azji wynosi ponad 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji. Częstość występowania 2% i 6% została zarejestrowana odpowiednio w Korei i Indiach. Częstość występowania allelu (HLA)-B*1502 jest niska u ludności europejskiej, afrykańskiej, rdzennej populacji Ameryki i populacji latynoamerykańskiej (< 1%).

Częstość występowania allelu podana w tym dokumencie oznacza procent chromosomów w określonych populacjach, które posiadają odpowiedni allel. W związku z tym procent pacjentów, którzy posiadają kopię allelu przynajmniej na jednym z dwóch chromosomów (tzw. „częstość nosicielstwa”), jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu. Dlatego procent pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko, jest niemal dwukrotnie wyższy niż częstość występowania allelu.

U pacjentów, którzy są uznawani za należących genetycznie do grup ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tegretol® należy wykonać test na obecność allelu (HLA)-B*1502. Jeśli analiza pacjenta na obecność allelu (HLA)-B*1502 daje wynik pozytywny, leczenie lekiem Tegretol® nie powinno być rozpoczynane, chyba że nie ma innych opcji terapeutycznych. Przy ocenie ryzyka należy pamiętać, że allel HLA-B*1502 jest również czynnikiem ryzyka dla innych leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci, którzy zostali przebadani i uzyskali negatywny wynik w kierunku (HLA)-B*1502, mają niskie ryzyko rozwoju ZSJ, choć bardzo rzadko takie reakcje są możliwe.

Ustalono, że wykrywanie pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 i odmowa stosowania karbamazepiny u tych pacjentów etnicznych Han zmniejsza częstość przypadków ZSJ/TEN spowodowanych karbamazepiną.

Na dzień dzisiejszy z powodu braku danych nie wiadomo dokładnie, czy wszyscy ludzie pochodzenia południowo-wschodnioazjatyckiego są narażeni na ryzyko.

Allel (HLA)-B*1502 może być czynnikiem ryzyka rozwoju ZSJ/TEN u pacjentów chińskich, którzy przyjmują inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN. Dlatego należy unikać stosowania innych leków, które mogą być związane z wystąpieniem ZSJ/TEN, pacjentom, którzy posiadają allel (HLA)-B*1502, jeśli można zastosować inną, alternatywną terapię. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań genetycznych u pacjentów narodowości, u których współczynnik allelu (HLA)-B*1502 jest niski. Zazwyczaj nie zaleca się przeprowadzania badań u pacjentów, którzy już przyjmują Tegretol®, ponieważ ryzyko wystąpienia ZSJ/TEN jest znacznie ograniczone do pierwszych kilku miesięcy terapii, niezależnie od obecności allelu (HLA)-B*1502 w genach pacjenta.

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego nadzoru klinicznego, ponieważ u wielu nosicieli HLA-B*1502 nie występuje ZSJ/TEN, podczas gdy u innych pacjentów bez genetycznych czynników ryzyka ZSJ/TEN może się rozwijać z innych przyczyn. Sytuacja jest podobna dla nosicieli allelu HLA-A*3101, którzy otrzymują leczenie lekiem Tegretol®. U tych pacjentów niekoniecznie występuje ZSJ/TEN, DRESS, AGEP lub wysypka makulopapularna. Jednakże u pacjentów bez allelu HLA-A*3101 ciężkie reakcje niepożądane skórne mogą wystąpić z innych przyczyn. Dotychczas nie przeprowadzono badań dotyczących tego, w jakim stopniu inne czynniki (takie jak dawki, przestrzeganie trybu dawkowania, leki współistniejące i choroby współistniejące) sprzyjają rozwojowi tych ciężkich reakcji dermatologicznych.

U pacjentów kaukaskich brak związku między allelem (HLA)-B*1502 a wystąpieniem ZSJ.
Związek z HLA-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny może być czynnikiem ryzyka rozwoju skórnych reakcji niepożądanych, takich jak ZSJ, TEN, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna pęcherzyczka egzantematyczna (AGEP), wysypka makulopapularna. Jeśli analiza wykazuje obecność allelu HLA-A*3101, należy wstrzymać się ze stosowaniem leku Tegretol®.

Dane analizy retrospektywnej u pacjentów japońskich i mieszkańców Północnej Europy wykazały związek między ciężkimi uszkodzeniami skóry (zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi, ostra ogólna pęcherzyczka egzantematyczna i wysypka makulopapularna) u nosicieli allelu HLA-A*3101 genu ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) i stosowaniem karbamazepiny.

Częstość występowania tego allelu może różnić się w różnych grupach etnicznych: około 2–5% w populacji Europy, około 10% – u Japończyków. Częstość występowania allelu wynosi mniej niż 5% w populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej. Dla populacji Europy Zachodniej częstość występowania allelu HLA-A*3101 szacowana jest na około 6,7% w zależności od regionu geograficznego. Wyjątki stanowią od 5% do 12%. Częstość występowania powyżej 15% stwierdzono w niektórych grupach etnicznych Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), rdzennych mieszkańców Ameryki Północnej (plemiona Navajo i Sioux, w Meksyku – Seri), południowej Indii (Tamil Nadu).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tegretol® możliwym nosicielom allelu HLA-A*3101 (np. pacjentom japońskim, kaukaskim, rdzennym mieszkańcom Ameryki, latynoamerykańcom, ludności południowej Indii i Arabom) zaleca się odpowiednie badania przesiewowe (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leku należy stosować nosicielom tego allelu tylko wtedy, gdy korzyści z terapii przewyższają możliwe ryzyko. Badania przesiewowe w kierunku allelu HLA-A*3101 zazwyczaj nie są wymagane u pacjentów, którzy już przyjmowali Tegretol® przez dłuższy okres, ponieważ ZSJ/TEN, AGEP, DRESS i wysypka makulopapularna zazwyczaj obserwuje się tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny zastępować odpowiedniego klinicznego nadzoru i leczenia pacjentów. Innymi możliwymi czynnikami wpływającymi na wystąpienie tych ciężkich skórnych reakcji niepożądanych są dawkowanie leku przeciwpadaczkowego, przestrzeganie trybu terapii, leczenie współistniejące. Wpływ innych chorób i poziom monitorowania zaburzeń skórnych nie były badane.

Inne reakcje dermatologiczne.

Może również dojść do rozwoju przemijających i niegroźnych dla życia łagodnych reakcji dermatologicznych, np. izolowanej wysypki makularnej lub makulopapularnej. Zazwyczaj ustępują one po kilku dniach lub tygodniach zarówno przy stałym dawkowaniu, jak i po zmniejszeniu dawki leku. Ponieważ wczesne objawy cięższych reakcji dermatologicznych mogą być bardzo trudne do odróżnienia od łagodnych przemijających reakcji, pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją, aby natychmiast przerwać stosowanie leku w przypadku nasilenia się reakcji po jego kontynuacji.

Obecność u pacjenta allelu HLA-A*3101 wiąże się z wystąpieniem mniej poważnych niepożądanych reakcji skórnych na karbamazepinę, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe lub nieznaczne wysypki (wysypki makulopapularne). Jednakże nie stwierdzono, że obecność (HLA)-B*1502 może wskazywać na ryzyko wystąpienia powyższych reakcji skórnych.

Hiperalergiczność.

Podczas stosowania Tegretolu wystąpiły reakcje nadwrażliwości typu I (natychmiastowego), w tym wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy (obejmujący krtanię, szpary głosowej, wargi i powieki), oraz przypadki śmiertelnej / zagrożonej dla życia anafilaksji. Jeśli u pacjenta pojawiają się takie reakcje podczas stosowania leku Tegretol®, należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć leczenie alternatywne.

Tegretol® może sprowokować rozwój reakcji nadwrażliwości typu IVb (opóźnionego), w tym wysypkę lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), wielokrotne reakcje nadwrażliwości opóźnione z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, pseudolimfomą, artralgią, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią, zmienionymi parametrami funkcji wątroby i zespołem zaniku przewodów żółciowych (w tym zniszczenie i zanik przewodów żółciowych wewnątrz wątroby), które mogą objawiać się w różnych kombinacjach. Możliwy jest również wpływ na inne narządy (płuca, nerki, trzustka, mięsień sercowy, jelito grube).

Pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę należy poinformować, że około 25–30% takich pacjentów może również mieć reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę (Trileptal®).

Podczas stosowania karbamazepiny i aromatycznych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, primidony i fenylobarbitalu) możliwy jest rozwój nadwrażliwości krzyżowej.

Ogólnie, w przypadku pojawienia się objawów wskazujących na nadwrażliwość, stosowanie leku Tegretol® należy natychmiast przerwać.

Napady. Ponieważ karbamazepina może wywoływać lub nasilać absansy, Tegretol® należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami mieszanymi, które obejmują absansy (typowe lub nietypowe). W takich okolicznościach lek może wywoływać napady. W przypadku wywołania napadów stosowanie leku Tegretol® należy natychmiast przerwać.

Zwiększenie częstotliwości napadów jest możliwe podczas przejścia z form doustnych leku na supozytoria.

Funkcja wątroby. W trakcie terapii lekiem należy przeprowadzić ocenę funkcji wątroby na poziomie wyjściowym i okresowe oceny tej funkcji w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie i u pacjentów starszych. W przypadku nasilenia zaburzeń funkcji wątroby lub w fazie aktywnej choroby wątroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Funkcja nerek. Zaleca się przeprowadzenie oceny funkcji nerek i oznaczenie stężenia azotu mocznikowego we krwi na początku i okresowo w trakcie terapii.

Hiponatremia. Znane są przypadki rozwoju hiponatremii podczas stosowania karbamazepiny. U pacjentów z istniejącym zaburzeniem funkcji nerek, związanym ze zmniejszonym stężeniem sodu, lub u pacjentów z leczeniem współistniejącym lekami obniżającymi stężenie sodu (takimi jak diuretyki, leki związane z nieadekwatną sekrecją hormonu antydiuretycznego), przed leczeniem należy zmierzyć stężenie sodu we krwi. Następnie należy mierzyć co 2 tygodnie, a następnie – co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub zgodnie z potrzebami klinicznymi. Te czynniki ryzyka (stosowanie diuretyków, hiponatremia związana z przyjmowaniem leków, uraz głowy, początkowo niskie wartości sodu) należy szczególnie uwzględnić u pacjentów starszych. Jeśli występuje hiponatremia, ograniczenie spożycia wody jest ważnym środkiem przeciwdziałającym, jeśli jest klinicznie wskazane.

Hipotyreoz. Karbamazepina może obniżać stężenie hormonów tarczycy, w związku z czym może być konieczne zwiększenie dawki terapii zastępczej hormonami tarczycy u pacjentów z hipotyreozą. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii hormonalnej zastępczej.

Efekty antycholinergicze. Tegretol® wykazuje umiarkowaną aktywność antycholinergiczną. W związku z tym pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni być pod ścisłą obserwacją w trakcie terapii.

Efekty psychiczne. Należy pamiętać o możliwym wywołaniu ukrytego psychozy, a u pacjentów starszych – dezorientacji lub pobudzenia.

Myśli i zachowania samobójcze. Zarejestrowano kilka doniesień o myślach i zachowaniach samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe. Metaanaliza danych uzyskanych w trakcie badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka pojawienia się myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania takiego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększenia ryzyka myśli i zachowań samobójczych podczas stosowania karbamazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i, jeśli konieczne, przepisać odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się pacjentami) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli i zachowań samobójczych.

Ciąża. Podczas stosowania karbamazepiny w czasie ciąży mogą wystąpić wady wrodzone i zaburzenia układu nerwowego. W leczeniu padaczki w czasie ciąży karbamazepinę należy stosować tylko w przypadku, gdy potencjalna korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko. W wskazaniach psychiatrycznych i bólu neuropatycznym karbamazepiny nie należy stosować, dla tych pacjentów należy zastąpić leczenie karbamazepiną alternatywnymi metodami leczenia.

Kobietom w ciąży i kobietom planującym ciążę należy odpowiednio doradzić w kwestii potencjalnego ryzyka teratogennego dla nienarodzonych dzieci.

Kobiety planujące ciążę powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia karbamazepiną i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Kontracypcja hormonalna. Donoszono o krwawieniach przebitkowych u kobiet stosujących kontracypcję hormonalną. Tegretol może negatywnie wpływać na skuteczność kontracypcji hormonalnej. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie alternatywnych, niesterydowych metod antykoncepcji w trakcie terapii Tegretolem.

Efekty endokrynologiczne. Z powodu indukcji enzymów wątrobowych Tegretol® może być przyczyną obniżenia efektu terapeutycznego leków estrogenowych i/lub progestagenowych. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji, nawrotu objawów lub krwawień przebitkowych lub wydzielania krwistego. Pacjentki przyjmujące Tegretol® i dla których konieczna jest kontracypcja hormonalna, powinny przyjmować lek zawierający co najmniej 50 μg estrogenów, lub należy rozważyć możliwość stosowania alternatywnych, skutecznych i niezawodnych niesterydowych metod antykoncepcji w trakcie leczenia Tegretolem®.

Monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi. Pomimo że korelacja między dawkowaniem a stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi, a także między stężeniem karbamazepiny w osoczu krwi a skutecznością kliniczną i tolerancją nie jest wiarygodna, monitorowanie stężenia leku w osoczu krwi może być wskazane w następujących przypadkach: przy nagłym zwiększeniu częstotliwości napadów, weryfikacji zgodności pacjenta, w okresie ciąży, w przypadku leczenia dzieci i nastolatków; przy podejrzeniu zaburzeń absorpcji, przy podejrzeniu toksyczności i przy stosowaniu więcej niż jednego leku.

Zmniejszenie dawki i odstawienie leku. Nagłe odstawienie leku Tegretol® może sprowokować napady. W razie konieczności nagłego odstawienia terapii lekiem pacjentów z padaczką należy przejść na nowy lek przeciwpadaczkowy na tle terapii odpowiednim lekiem.

Zmniejszenie dawki i zespół odstawienia leku. Nagłe odstawienie leku może sprowokować napady, dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez 6 miesięcy. W razie konieczności natychmiastowego odstawienia leku pacjentom z padaczką przejście na nowy lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić na tle terapii odpowiednimi lekami (np. diazepamu dożylnie, doodbytowo lub fenytoiny dożylnie).

Upadki. Leczenie lekiem Tegretol® wiąże się z rozwojem ataksji, zawrotów głowy, senności, hipotensji ortostatycznej, dezorientacji lub osłabienia (patrz „Reakcje niepożądane”), co może prowadzić do upadków i, odpowiednio, złamaniom lub innym urazom. U pacjentów, u których występują te stany lub którzy przyjmują leki nasilające te stany, należy regularnie przeprowadzać pełną ocenę ryzyka upadków przy długotrwałym leczeniu lekiem Tegretol®.

Inne

W trakcie leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać oddziaływania silnego światła słonecznego ze względu na ryzyko fotosensybilizacji.

Lek Tegretol zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uważa się go za praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

U zwierząt doustne stosowanie karbamazepiny powodowało rozwój wad.

Dzięki indukcji enzymu Tegretol® może znosić efekt terapeutyczny leków zawierających estrogeny i/lub progestageny, co może prowadzić do porażki ochrony antykoncepcyjnej. Dlatego kobiety planujące ciążę powinny stosować alternatywne, skuteczne i niezawodne metody antykoncepcji w trakcie leczenia Tegretolem.

Ciąża

Istnieją wyraźne dowody ryzyka dla płodu ludzkiego. Dlatego nie należy stosować Tegretol® w czasie ciąży, chyba że istnieje absolutna potrzeba (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności, Ciąża”).

Należy pamiętać, że zaburzenia rozwoju, w tym wady wrodzone, występują 2–3 razy częściej u dzieci pacjentek z padaczką niż u zdrowych osób. Stopień, w jakim te efekty mogą być związane z karbamazepiną lub podstawową chorobą, nie jest w pełni ustalony.

Według danych Rejestru Ciąż Północnoamerykańskich, częstość występowania poważnych wad rozwojowych, należących do anomalii strukturalnych wymagających korekty chirurgicznej, lekarskiej lub kosmetycznej, zdiagnozowanych w ciągu 12 tygodni po urodzeniu, wynosiła 3,0% (95% CI [przedział ufności] 2,1–4,2%) wśród 1033 ciężarnych, które przyjmowały w pierwszym trymestrze karbamazepinę jako monoterapię, oraz 1,1% (95% CI 0,37–2,6%) wśród ciężarnych, które nie przyjmowały żadnych leków przeciwpadaczkowych (ryzyko względne 2,7; 95% CI 1,0–7,0%).

Zgodnie z Europejskim i międzynarodowym rejestrem leków przeciwpadaczkowych i ciąży (EURAP), częstość występowania głównych wad wrodzonych rozwojowych wynosiła 5,5% (95% CI: 4,5–6,6) wśród 1957 przypadków ciąż, podczas których stosowano karbamazepinę. Główne wady wrodzone rozwojowe rejestrowano w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu. W porównaniu z lamotrydzyną, lewetyracetamem i okskarbazepiną, karbamazepina była związana z zwiększeniem ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwojowych (lamotrydzyna – OR [stosunek szans]: 2,68, 95% CI: 1,71–4,19; lewetyracetam – OR: 2,41, 95% CI: 1,33–4,38; okskarbazepina – OR: 2,37, 95% CI: 1,17–4,80). Donoszono o zaburzeniach układu nerwowego u dzieci kobiet z padaczką, które w czasie ciąży przyjmowały karbamazepinę samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wyniki badań dotyczące ryzyka zaburzeń neurorozwojowych (takich jak zaburzenia spektrum autystycznego (ZSA), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ZNP), niepełnosprawność umysłowa, opóźnienie psychomotoryczne, zaburzenia poznawcze, trudności w nauce, schizofrenia itp.) u dzieci narażonych na działanie karbamazepiny w łonie matki są sprzeczne, i to ryzyko nie można wykluczyć.

U dzieci, których matki chorują na padaczkę, obserwuje się skłonność do zaburzeń rozwoju wewnątrzmacicznego, w tym wad wrodzonych. Donoszono o prawdopodobieństwie, że karbamazepina, tak jak większość leków przeciwpadaczkowych, zwiększa częstość tych zaburzeń, jednak przekonujące dowody z ramienia kontrolowanych badań monoterapii karbamazepiną są nieobecne. Jednakże donoszono o zaburzeniach rozwoju wewnątrzmacicznego i wadach wrodzonych związanych ze stosowaniem leku Tegretol®, w tym o wadzie kręgosłupa i innych wadach wrodzonych, takich jak wady szczękowo-twarzowe, wady sercowo-naczyniowe, hipospadia i anomalie rozwoju różnych układów organizmu.

W szczególności w okresie od 20. do 40. dnia ciąży dawka leku powinna być minimalna. Anomalie rozwojowe prawdopodobnie są spowodowane szczytowymi stężeniami w osoczu. W związku z tym w tym okresie całkowitą dawkę dobową należy podawać w kilku dawkach podzielonych w ciągu doby. Zaleca się monitorowanie poziomów w osoczu krwi. Stężenie w osoczu krwi może być utrzymywane na dolnej granicy zakresu terapeutycznego (4–12 μg/ml) pod warunkiem zapewnienia kontroli drgawek. Istnieją dane wskazujące, że ryzyko wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny zależy od dawki, tj. przy dawce <400 mg na dobę częstość anomalii rozwojowych była mniejsza niż przy wyższych dawkach karbamazepiny.

W trakcie ciąży i po porodzie pacjentki powinny pozostawać pod nadzorem (monitorowanie poziomów w surowicy krwi i EEG). Stężenie w osoczu krwi powinno być utrzymywane na dolnym poziomie zakresu terapeutycznego (3–7 μg karbamazepiny/ml). Ryzyko wad rozwojowych zwiększa się przy terapii skojarzonej, dlatego należy unikać kombinacji z innymi lekami przeciwpadaczkowymi lub innymi lekami w celu dodatkowego zmniejszenia ryzyka.

Wskazana jest monoterapia. Istnieją dane wskazujące, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych przy stosowaniu karbamazepiny w ramach politerapii może różnić się w zależności od współistniejących leków i może być większe przy stosowaniu kombinacji zawierających walproat.

Ze względu na właściwość karbamazepiny indukowania enzymów, przed i w trakcie ciąży zaleca się przyjmowanie kwasu foliowego (profilaktyka wad rozwojowych rurki mózgowej).

Obserwacja i profilaktyka. Wiadomo, że w czasie ciąży może dojść do niedoboru kwasu foliowego. Leki przeciwpadaczkowe mogą nasilać niedobór kwasu foliowego, dlatego zaleca się dodatkowe przepisywanie kwasu foliowego przed i w trakcie ciąży.

Noworodki. W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia krwi u noworodków zaleca się podawanie witaminy K1 matkom w ostatnich tygodniach ciąży i noworodkom.

Znane są pojedyncze przypadki drgawek i/lub niewydolności oddechowej u noworodków, kilka przypadków wymiotów, biegunki i/lub złego apetytu u noworodków, które wiąże się z przyjmowaniem leku Tegretol® i innych leków przeciwpadaczkowych.

Karmienie piersią. W badaniach na szczurach obserwowano efekty niepożądane u potomstwa samic, którym podawano karbamazepinę. Karbamazepina przenika do mleka matki (25–60% stężenia w osoczu krwi). Korzyści karmienia piersią przy odległej możliwości wystąpienia efektów niepożądanych u niemowlęcia należy dokładnie ważyć. Korzyści karmienia piersią zazwyczaj przeważają nad ryzykiem wystąpienia efektów niepożądanych. Karmienie piersią należy przerwać, jeśli dziecko źle przybiera na wadze, jest nadmiernie senne lub u niego występują reakcje alergiczne na skórze. U dzieci, które otrzymywały karbamazepinę antenatalnie lub z mlekiem matki, opisano przypadki zapalenia wątroby cholesterycznego, w związku z czym należy prowadzić obserwację tych dzieci w celu diagnozy efektów niepożądanych ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Matki, które przyjmują Tegretol®, mogą karmić piersią pod warunkiem, że niemowlę jest obserwowane pod kątem możliwych reakcji niepożądanych (np. nadmiernej senności, alergicznych reakcji skórnych).

Plodność.

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach zaburzeń płodności u mężczyzn i/lub odchyleń od normy wskaźników spermatogenezy. Jednakże związek przyczynowy tych zaburzeń z lekiem Tegretol® nie został jeszcze ustalony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Zdolność pacjenta przyjmującego Tegretol® do szybkiej reakcji (szczególnie na początku terapii lub w okresie doboru dawki) może być obniżona zarówno z powodu drgawek spowodowanych chorobą, jak i z powodu efektów niepożądanych wynikających ze stosowania leku Tegretol®, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji i zaburzenia wzroku. Dlatego pacjentom należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Tegretol® należy przyjmować doustnie; dawkę dzienną leku zwykle podaje się w 2 lub 3 dawkach. Tabletki (całe tabletki lub, jeśli zalecono, połówki tabletek) należy połykać nieprzeżuwając, popijając niewielką ilością płynu. Lek można przyjmować podczas, po posiłku lub między posiłkami razem z niewielką ilością płynu, np. szklanką wody.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, którzy potencjalnie są nosicielami allelu HLA-A*3101 z powodu pochodzenia, powinni – jeśli to możliwe – zostać przebadani pod kątem obecności tego allelu, ponieważ u nich może dojść do wywołania ciężkich działań niepożądanych, takich jak reakcje skórne.

Epilepsja

Leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki dobowej leku, stopniowo zwiększając dawkę, którą należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta.

Do ustalenia optymalnej dawki leku może być pomocne oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi.

Szczególnie w przypadku terapii skojarzonej dawki terapeutyczne należy ustalać na podstawie oznaczenia stężenia karbamazepiny w osoczu krwi oraz skuteczności leczenia.

Doświadczenie wskazuje, że terapeutyczne stężenia karbamazepiny mieszczą się w zakresie 4–12 μg/ml.

Dorośli: zalecana dawka początkowa leku wynosi 100–200 mg 1–2 razy dziennie. Następnie dawkę należy powoli zwiększać aż do osiągnięcia optymalnego efektu; często dawka dzienna wynosi 400 mg dwa lub trzy razy dziennie (co odpowiada 800–1200 mg). Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki Tegretol®, która osiąga 1600 mg lub nawet 2000 mg dziennie, jednak dawek tych wysokich należy unikać ze względu na większą częstość działań niepożądanych.

Pacjenci w wieku podeszłym: u pacjentów w wieku podeszłym dawkę Tegretol® należy dobrać ostrożnie ze względu na możliwość interakcji lekowych. Zalecana dawka początkowa to 100 mg dwa razy dziennie.

Dzieci: leczenie można rozpocząć od dawki 100 mg dziennie; dawkę należy zwiększać powoli, co tydzień o 100 mg.

Zwykła dawka leku wynosi 10–20 mg/kg masy ciała dziennie (podzielona na kilka dawek).

Wiek dziecka	Dawka dobową
6–10 lat	400–600 mg (w 2–3 dawkach)
11–15 lat	600–1000 mg (w 3 dawkach)

Dzieciom od 15. roku życia dawkowanie jak u dorosłych.

Jeśli to możliwe, Tegretol® należy stosować jako monoterapię, jednak w przypadku stosowania z innymi lekami zaleca się taki sam stopniowy wzrost dawki leku.

W przypadku przepisywania leku Tegretol® dodatkowo do aktualnej terapii przeciwpadaczkowej dawkę leku należy stopniowo zwiększać, nie zmieniając dawki aktualnie stosowanego(-ych) leku(-ów) przeciwpadaczkowego(-ych) lub w razie potrzeby korygując ją.

Stan ostrej manii i terapia utrzymująca w zaburzeniach afektywnych typu dwubiegunowego

Zakres dawek – około od 400 do 1600 mg na dobę; zazwyczaj od 400 do 600 mg na dobę, podzielonych na 2–3 dawki. W ostrym stanie maniakalnym zaleca się stosunkowo szybkie zwiększanie dawki, natomiast w celu zapewnienia optymalnej tolerancji w ramach terapii utrzymującej w zaburzeniach dwubiegunowych zalecane jest stopniowe zwiększanie małymi dawkami.

Zespół abstynencyjny alkoholowy

Średnia dawka – po 200 mg 3–4 razy na dobę. W ciężkich przypadkach w pierwszych kilku dniach dawkę można zwiększyć (np. do 400 mg 3 razy na dobę (1200 mg/dobę)). Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy leczenie. W ciężkich przejawach abstynencji alkoholowej leczenie należy rozpocząć kombinacją leku Tegretol® z lekami uspokajająco-senno-sedacyjnymi (np. z kloremiazolem, chlorodiazepoksydem), przestrzegając powyższych wskazówek dotyczących dawkowania. Po zakończeniu ostrej fazy leczenia lekiem Tegretol® można kontynuować monoterapię.

Neuralgia nerwu trójdzielnego idiopatyczna i neuralgia nerwu trójdzielnego w przebiegu stwardnienia rozsianego (typowa i nietypowa). Neuralgia nerwu językowo-głatkowego idiopatyczna

Początkowa dawka leku Tegretol® wynosi 200–400 mg na dobę (100 mg 2 razy na dobę u pacjentów w wieku podeszłym). Stopniowo zwiększa się ją aż do ustąpienia bólu (zazwyczaj do dawki 200 mg 3–4 razy na dobę). U większości pacjentów dawka leku 200 mg 3 lub 4 razy na dobę jest wystarczająca do utrzymania stanu bezbolesnego. W niektórych przypadkach może być konieczna dobową dawkę leku Tegretol® 1600 mg. Po ustąpieniu bólu dawkę stopniowo obniża się do minimalnej dawki utrzymującej. Maksymalna zalecana dawka – 1200 mg/dobę. Następnie dawkę powoli zmniejsza się i stopniowo kończy leczenie.

Dzieci.

U dzieci ze względu na szybszą eliminację karbamazepiny może być konieczne stosowanie wyższych dawek leku (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) w porównaniu z dorosłymi. Tabletki Tegretol® mogą być stosowane u dzieci od 6. roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy i dolegliwości pojawiające się przy przedawkowaniu zazwyczaj odzwierciedlają uszkodzenie układu nerwowego środkowego, układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, a także działania niepożądane wymienione w rozdziale „Działania niepożądane”.

Układ nerwowy środkowy: depresja funkcji OUN; dezorientacja, obniżony poziom świadomości, senność, pobudzenie, halucynacje, śpiączka; zamazanie widzenia, niezrozumiała mowa, dysartria, niestajność, ataksja, dyskineza, nadwrażliwość (początkowo), niedowrażliwość (później); drgawki, zaburzenia psychomotoryczne, migrenes, hipotermia, midriaza.

Układ oddechowy: depresja oddychania, obrzęk płuc.

Układ sercowo-naczyniowy: tachykardia, hipotensja tętna, czasem – nadciśnienie tętnicze, zaburzenia przewodnictwa z poszerzeniem zespołu QRS; omdlenie związane z zatrzymaniem serca, towarzyszące utracie przytomności.

Układ pokarmowy: wymioty, opóźnienie opróżniania żołądka, zmniejszenie ruchomości okrężnicy.

Układ mięśniowo-szkieletowy: zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy związanej z toksycznym działaniem karbamazepiny.

Układ moczowy: zatrzymanie moczu, oliguria lub anuria; zatrzymanie płynów; hiperhydratacja spowodowana działaniem karbamazepiny podobnym do działania hormonu antydiuretycznego.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: hiponatremia, możliwy kwasobłoniec metaboliczny, hiperglikemia, podwyższenie frakcji mięśniowej kinazy kreatynofosfokinazy.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. Leczenie powinno początkowo opierać się na stanie klinicznym chorego; wskazane jest hospitalizowanie. Przeprowadza się oznaczenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi w celu potwierdzenia zatrucia tym środkiem i oceny stopnia przedawkowania.

Przeprowadza się ewakuację zawartości żołądka, przemywanie żołądka, stosowanie węgla aktywnego. Późna ewakuacja zawartości żołądka może prowadzić do opóźnionego wchłaniania i ponownego pojawienia się objawów zatrucia w okresie rekonwalescencji.

Stosuje się leczenie objawowe wspierające w oddziale intensywnej terapii, monitorowanie funkcji serca, staranne korygowanie zaburzeń elektrolitowych.

Oсобiste rekomendacje. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej wskazane jest dożylne podawanie dopaminy lub dobutaminy; w przypadku zaburzeń rytmu serca leczenie należy dobrać indywidualnie; w przypadku wystąpienia drgawek – podawanie benzodiazepin (np. diazepamu) lub innych leków przeciwdrgawkowych, np. fenylobarbitalu (z ostrożnością ze względu na zwiększony ryzyko depresji oddychania) lub paraldehydu; w przypadku rozwoju hiponatremii (zatrucie wodne) – ograniczenie podawania płynów, powolna ostrożna dożylne wlewanie 0,9 % roztworu chlorku sodu. Te środki mogą być pomocne w zapobieganiu obrzękowi mózgu.

Zaleca się przeprowadzenie hemosorpcji na sorbentach węglowych. Hemodializa jest skuteczną metodą leczenia przy przedawkowaniu karbamazepiny. Zgłaszano brak skuteczności wymuszonego moczowania i dializy otrzewnowej.

Należy przewidzieć możliwość ponownego nasilenia się objawów przedawkowania w 2. i 3. dniu po jego początku, co spowodowane jest opóźnionym wchłanianiem leku.

Efekty uboczne.

Na początku leczenia lekiem Tegretol® lub przy stosowaniu zbyt wysokiej dawki początkowej, a także u pacjentów w wieku podeszłym, często lub rzadziej występują pewne typy niepożądanych reakcji, np. ze strony układu nerwowego środkowego (zawroty głowy, ból głowy, ataksja, senność, osłabienie, podwójne widzenie), ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty) lub reakcje alergiczne skórne.

Niepożądane reakcje zależne od dawki zazwyczaj ustępują samoistnie lub po tymczasowym zmniejszeniu dawki leku w ciągu kilku dni. Wystąpienie niepożądanych reakcji ze strony OUN może być spowodowane względnym przedawkowaniem leku lub dużymi wahnięciami stężenia substancji czynnej we krwi. W takich przypadkach zaleca się monitorowanie poziomu substancji czynnej we krwi oraz podział dawki dobowej na mniejsze dawki (np. 3–4 dawki dziennie).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz efekty uboczne zgłoszone dobrowolnie po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono według następujących kryteriów: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); nieznane (częstotliwość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i pasożyty: nieznane — reaktywacja wirusa opryszczki człowieka typu VI.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często — leukopenia (11 %), trwała w 2 % przypadków; często — trombocytopenia, eozynofilia; rzadko — limfadenopatia, niedobór kwasu foliowego; bardzo rzadko — leukocytoza, agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, erytroblastopenia, anemia, anemia megaloblastyczna, ostrza porfiria przerywana, porfiria mieszana, późna porfiria skóry, retikulocytoza, anemia hemolityczna; nieznane — niedostateczność szpiku kostnego.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko — wieloorganiowa nadwrażliwość typu opóźnionego z gorączką, wysypką skórną, zapaleniem naczyń, limfadenopatią, objawami przypominającymi chłoniaka, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, hepatosplenomegalią i zmienionymi parametrami czynności wątroby oraz zespół znikania przewodów żółciowych (destrukcja i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych), występujące w różnych kombinacjach. Może dojść do zaburzeń w innych narządach (np. wątroby, płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy); bardzo rzadko — oponiak bezprzyczynowy z mioklonią i eozynofilią obwodową; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, hipogamaglobulinemia; nieznane — lekowy wysyp z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Zaburzenia układu endokrynnego: często — obrzęki, zatrzymanie płynu, przyrost masy ciała, hiponatremia i obniżenie osmolalności osocza spowodowane działaniem przypominającym działanie hormonu antydiuretycznego, co w pojedynczych przypadkach może prowadzić do hiperhydratacji towarzyszonej letargiem, wymiotami, bólem głowy, dezorientacją, zaburzeniami neurologicznymi, drgawkami, dezorientacją, pogorszeniem percepcji, zaburzeniami wzroku lub encefalopatią (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego, SIADH); bardzo rzadko — podwyższenie stężenia prolaktyny we krwi, towarzyszące lub nie objawom takim jak galaktoreja, ginekomastia, zmiany parametrów czynności tarczycy: obniżenie stężenia L-tyroksyny (wolnej tyroksyny (FT4), tyroksyny (T4), trójiodotyroniny (T3)) i podwyższenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH), co zazwyczaj nie towarzyszy objawom klinicznym, zaburzenia metabolizmu tkanki kostnej (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholerkalcyferolu we krwi), prowadzące do osteomalacji/osteoporozy; w pojedynczych przypadkach — podwyższenie stężenia cholesterolu, w tym cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: rzadko — niedobór folianów, zmniejszenie apetytu; bardzo rzadko — podwyższenie stężenia cholesterolu we krwi (w tym podwyższenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów), podwyższenie stężenia trójglicerydów we krwi, ostra porfiria (ostra porfiria przerywana i porfiria mieszana), nieostra porfiria (późna porfiria skóry).

Zaburzenia psychiczne: rzadko — halucynacje (wzrokowe lub słuchowe), depresja, utrata apetytu, niepokój, agresywność, pobudzenie, dezorientacja; bardzo rzadko — aktywacja psychotyczna.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często — zawroty głowy (10–50 %), ataksja (u dzieci — 10,4 %, u dorosłych — 50 %), senność, osłabienie; często — ból głowy, podwójne widzenie, zaburzenia akomodacji wzroku (np. zamazanie widzenia); rzadziej — nieprawidłowe mimowolne ruchy (np. drżenie, „migotanie” drżenia, dystonia, tiki), kścinienie; rzadko — dyskineza oro-facjalna, zaburzenia ruchu oczu, zaburzenia mowy (np. dysartria lub nierozróżnialna mowa), choreoatetozę, neuropatię obwodową, parestezje, osłabienie mięśni i porażenie; bardzo rzadko — zaburzenia węchu i smaku, złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS), oponiak bezprzyczynowy z mioklonią i eozynofilią obwodową, dysgezja; nieznane — efekt uspokajający, pogorszenie pamięci.

Zaburzenia narządu wzroku: często — zaburzenia akomodacji (np. zamazanie widzenia); bardzo rzadko — mętnienie soczewki, zapalenie spojówek, podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: bardzo rzadko — zaburzenia słuchu, np. szumy w uszach, zwiększona wrażliwość słuchowa, obniżenie wrażliwości słuchowej, zaburzenia postrzegania wysokości dźwięku.

Zaburzenia serca i naczyń: rzadko — zaburzenia przewodnictwa wewnątrzsercowego; nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie tętnicze; bardzo rzadko — bradykardia, arytmie, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, kolaps cyrkulacyjny, niewydolność serca, nasilenenie choroby niedokrwiennej serca, zatorowość żylna (np. zatorowość płucna), zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: bardzo rzadko — reakcje nadwrażliwościowe płuc, charakteryzujące się gorączką, dusznością, zapaleniem płuc lub zapaleniem płuc.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często — nudności, wymioty (obie 8 %); często — suchość w ustach; rzadziej — biegunka lub zaparcie; rzadko — ból brzucha; bardzo rzadko — glosyt, stomatyt, zapalenie trzustki; nieznane — zapalenie okrężnicy.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: bardzo często — podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymu wątrobowego), co zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego; często — podwyższenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi; rzadziej — podwyższenie stężenia transaminaz; rzadko — zapalenie wątroby typu cholesterycznego, parenchymatycznego (hepatocelularnego) lub mieszanego typu, zespół znikania dróg żółciowych, żółtaczka; bardzo rzadko — zapalenie wątroby granulomatyczne, niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często — alergiczny zapalenie skóry, swędzenie, pokrzywka, czasem w ciężkiej formie; rzadziej — egzfoliatywne zapalenie skóry, erytrodermia; rzadko — toczeń rumieniowaty układowy, swędzenie; bardzo rzadko — zespół Stevensa-Johnsona (w niektórych krajach Azji zgłaszano to niepożądane zjawisko z częstością „rzadko”), toksyczny epidermalny nekroliz, nadwrażliwość na światło, erytema wielopostaciowe i węzłowe, zaburzenia pigmentacji skóry, purpura, trądzik, zwiększona potliwość, intensywne wypadanie włosów, hirsutyzm; nieznane — ostra uogólniona egzantematyczna pustuloza, keratoza likenoidna, onychomadeza.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości: rzadko — osłabienie mięśni; bardzo rzadko — ból stawów, ból mięśni, bóle mięśni, zaburzenia metabolizmu kości (obniżenie stężenia wapnia i 25-hydroksycholerkalcyferolu we krwi, co może prowadzić do osteomalacji lub osteoporozy); nieznane — zmniejszenie gęstości mineralnej kości, złamania.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: bardzo rzadko — zapalenie nerek typu kanalikowo-wątrobowego, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek (np. albuminuria, hematuria, oliguria, podwyższenie stężenia mocznika we krwi/azotemia), częste oddawanie moczu, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia układu rozrodczego: bardzo rzadko — dysfunkcja seksualna/impotencja/dysfunkcja erektilna, zaburzenia spermatogenezy (z obniżeniem liczby/ruchliwości plemników).

Zarejestrowano bardzo rzadkie doniesienia o zaburzeniach płodności u mężczyzn i/lub zaburzeniach spermatogenezy.

Zaburzenia ogólne: bardzo często — osłabienie.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych i instrumentalnych: bardzo często — podwyższenie stężenia gamma-glutamylotransferazy (spowodowane indukcją enzymów wątrobowych), co zazwyczaj nie ma klinicznego znaczenia; często — zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi; rzadziej — zwiększenie stężenia transaminaz; bardzo rzadko — zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, hipogamaglobulinemia.

Działania niepożądane na podstawie doniesień spontanicznych (częstotliwość nieznana).

Informacje o powyższych działaniach niepożądanych pochodzą z okresu po rejestracji leku, z doniesień spontanicznych i publikacji. Ponieważ doniesienia są spontaniczne, niemożliwe jest ustalenie dokładnej liczby pacjentów i wiarygodne oszacowanie częstości występowania działań niepożądanych, dlatego ich częstość klasyfikuje się jako „nieznana”.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Chronić przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze, po 5 blisterów w tekturowym opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Novartis Farma S.p.A., Włochy / Novartis Farma S.p.A. Italy.

Adres. Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Włochy / Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.