ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТЕГРЕТОЛ® (TEGRETOL®)

Состав:

действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит 200 мг карбамазепина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия кармеллоза (натрия карбоксиметилцеллюлоза) низкозамещенная; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, округлые, плоские, со скошенными краями; с одной стороны нанесена надпись «CG», с другой — «G/K» и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Как противосудорожное средство противосудорожный препарат Тегретол® эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) с вторичной генерализацией и без нее, а также при генерализованных тонико-клонических судорожных приступах и при сочетании указанных типов приступов.

В клинических исследованиях при применении препарата Тегретол® в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) отмечалось психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности.

Как нейротропное средство Тегретол® эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, Тегретол® применяется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях. При алкогольной абстиненции Тегретол® повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки.

Подтверждено, что как психотропное средство Тегретол® эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептиками, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема таблеток карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и несколько медленно. После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 12 часов.

Биодоступность различных лекарственных форм препарата Тегретол® для перорального применения, как показано, составляет 85–100 %.

Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.

При применении до 300 мг карбамазепина примерно 75 % принятой дозы поступает в системный кровоток в течение 6 часов. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза для данной лекарственной формы составляет 250 мг четыре раза в сутки.

Концентрации в плазме крови. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки препарата, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Cmax неизмененного активного вещества достигает около 4,5 мкг/мл.

Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют почти 30 % по сравнению с концентрациями карбамазепина.

Равновесная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно), а также от состояния пациента, дозы препарата и продолжительности лечения.

Распределение. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % его уровня в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При условии полной абсорбции карбамазепина кажущийся объем распределения составляет от 0,8 до 1,9 л/кг.

Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени преимущественно эпоксидным путем, в результате чего образуются основные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. На первом этапе происходит окисление до карбамазепин-10,11-эпоксида, преимущественно через изофермент цитохрома P450 3A4. Считается, что человеческая микросомальная эпоксидгидролаза отвечает за образование фармакологически активного карбамазепин-10,11-эпоксида, который почти полностью трансформируется в производное 10,11-трансдиола и его глюкурониды. В результате этих метаболических реакций образуется также так называемый «малый» метаболит — 9-гидрокси-метил-10-карбамилакридан. После однократного перорального применения карбамазепина около 30 % активного вещества определяется в моче в виде конечных продуктов эпоксидного метаболизма. Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к образованию различных моногидроксилированных производных, а также N-глюкуронида карбамазепина, образующегося с участием уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT2В7).

Карбамазепин индуцирует собственный метаболизм.

Выведение. После однократного приема препарата внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем 36 часов, а после повторного приема препарата — в среднем 16–24 часа (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, одновременно принимающих другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 часов.

Средний период полувыведения метаболита 10,11-эпоксида из плазмы крови составляет приблизительно 6 часов после однократного перорального приема эпоксида.

После однократного перорального приема карбамазепина в дозе 400 мг 72 % принятой дозы выводится с мочой, а 28 % — с калом. Почти 2 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата, приблизительно 1 % — в виде фармакологически активного метаболита 10,11-эпоксида и около 30 % — в виде карбамазепин-10,11-трансдиола и других неактивных метаболитов.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия:
- сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
- генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
- смешанные формы судорожных припадков.
- Тегретол® можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
- Тегретол обычно неэффективен при абсансах (легкая форма эпилептического припадка) и миоклонических припадках. (см. «Особенности применения»).
Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Тегретол® противопоказан:

при установленной гиперчувствительности к карбамазепину и окскарбазепину или к схожим по химическому строению лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), а также к любому другому компоненту препарата;
при атриовентрикулярной блокаде;
пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;
пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;
в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Следовательно, необходимо скорректировать дозу препарата Тегретол® и обеспечить контроль его уровней в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и уменьшению терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может замедлять скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы препарата Тегретол®.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени и, следовательно, может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются через CYP3A4, путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза — это фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиоловых производных карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы (например, вальпроевой кислоты) может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления симптомов тромбоза.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Тегретол® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин).

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (у взрослых, только в больших дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызывать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию, помутнение зрения, нистагм). Поэтому дозировку лекарственного средства Тегретол® необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Тегретол® принимается одновременно с препаратами, которые повышают уровень этого метаболита в плазме, например: бриварацетам, локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы препарата Тегретол® при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоспастические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта препарата Тегретол®. Поэтому дозу препарата Тегретол® необходимо скорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Тегретол® на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол, феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: апремпипант.

Противоэпилептические препараты: бриварацетам, клобазам, клоназепам, эсцитабазепин, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови. Чтобы избежать интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуемая плазменная концентрация фенитоина не должна превышать 13 мкг/мл до начала терапии карбамазепином. Имеются отдельные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови на фоне приема карбамазепина, что в редких случаях приводит к спутанности сознания и даже коме.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол.

Антигельминтные препараты: альбендазол, празиквантел.

Противоопухолевые препараты: циклофосфамид, иматиниб, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: арипипразол, бромперидол, клозапин, галоперидол, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, зипрасидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоспастические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы (следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, исрадипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды, в частности преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин. Предполагается, что карбамазепин способствует выведению гормонов щитовидной железы и повышению потребности в них у пациентов с гипотиреозом. Поэтому следует проверять функцию щитовидной железы у пациентов, получающих заместительную терапию, как в начале, так и в конце лечения препаратом Тегретол®.

При необходимости дозу гормонов щитовидной железы следует скорректировать. Функция щитовидной железы может изменяться, в частности, при одновременном применении карбамазепина и других противосудорожных средств (например, фенобарбитала).

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.

Длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Поэтому необходимо внимательно наблюдать за клиническими симптомами. После окончания предыдущего лечения нейролептиками должно пройти не менее 8 недель. Также следует избегать одновременного лечения. Пациентов следует контролировать на предмет появления таких нейротоксических симптомов: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, усиленные проприоцептивные мышечные рефлексы, мышечные судороги (фасцикуляции).

Согласно опубликованным данным, добавление карбамазепина к текущей терапии нейролептическими средствами может увеличивать риск злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса — Джонсона.

При одновременном применении изотретиноина (средства для лечения акне) и карбамазепина следует контролировать уровень карбамазепина в плазме.

Комбинированная терапия препаратом Тегретол® и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин может ослаблять эффект гормональных контрацептивов, кроме того, при применении гормональных контрацептивов может возникнуть внезапное прорывное кровотечение. Поэтому либо контрацептив должен содержать более 50 мкг эстрогена, либо следует рекомендовать другие, негормональные, методы контрацепции.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость увеличения доз этих препаратов, а пациенты требуют тщательного мониторинга из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Карбамазепин может снижать уровни бупропиона в плазме крови и повышать уровень метаболита гидроксибупропиона, тем самым снижая клиническую эффективность и безопасность бупропиона.

Противопоказанное взаимодействие.

Поскольку карбамазепин структурно близок к трициклическим антидепрессантам, Тегретол® противопоказано применять одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО); перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора ИМАО (не менее чем за две недели или раньше, если это позволяют клинические обстоятельства).

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может давать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут давать ложноположительный результат иммунологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Общие.

Тегретол® следует принимать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, нарушением метаболизма натрия и пациентов с прерванными курсами терапии препаратом Тегретол®.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии.

Тегретол® проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты.

При применении препарата отмечается развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приёме препарата Тегретол®. Общий риск для больных, которые не получали терапию, составляет 4,7 человека/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 человека/1000000 в год — для развития апластической анемии.

Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, паховая инфекция, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, необходимо проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение препаратом Тегретол® необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Тегретол® следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приёмом препарата Тегретол®. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временная природа, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина и определять уровень железа в сыворотке крови).

Тяжёлые дерматологические реакции. Тяжёлые дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), или синдром Лайелла, и синдром Стивенса–Джонсона (ССД), при применении препарата Тегретол® возникают очень редко. Пациенты с тяжёлыми дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЕН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения препаратом Тегретол®. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии симптомов, указывающих на тяжёлые дерматологические реакции (например, ССД, синдром Лайелла/ТЕН), приём препарата Тегретол® следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-В*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЕН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Распространённость этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 до 12% у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8% у пациентов из Таиланда. Большая частота сообщений о развитии ССД (чаще редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где в населении преобладает аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах и в некоторых популяциях Малайзии. Распространённость до 2% и 6% была зарегистрирована в Корее и Индии. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно у европейцев, африканцев, коренного населения Америки и латиноамериканского населения (< 1%).

Распространённость аллеля, указанная в этом документе, представляет собой процент хромосом в определённых популяциях, которые имеют соответствующий аллель. Таким образом, процент пациентов, которые имеют копию аллеля по крайней мере с одной из двух своих хромосом (т.е. «частота носительства»), почти вдвое превышает распространённость аллеля. Поэтому процент пациентов, которые могут подвергаться риску, почти вдвое превышает распространённость аллеля.

У тех пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения препаратом Тегретол® следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-В*1502 даёт положительный результат, то лечение препаратом Тегретол® начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. При оценке риска следует помнить, что аллель HLA-B*1502 также является фактором риска для других противосудорожных препаратов. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции возможны.

Установлено, что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отказ от применения карбамазепина у таких пациентов этнической группы Хан снижает частоту случаев ССД/ТЕН, обусловленных карбамазепином.

На сегодняшний день из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли риски у всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЕН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЕН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетическое скринирование пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Тегретол®, поскольку риск возникновения ССД/ТЕН значительно ограничен первыми несколькими месяцами терапии, независимо от наличия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль, поскольку у многих носителей HLA-B*1502 не возникает ССД/ТЕН, в то время как у других пациентов без генетических факторов риска ССД/ТЕН может развиваться по другим причинам. Ситуация аналогична для носителей аллеля HLA-A*3101, получающих лечение препаратом Тегретол®. У этих пациентов не обязательно возникает ССД/ТЕН, DRESS, AGEP или макулопапулёзная сыпь. Однако у пациентов без аллеля HLA-A*3101 тяжёлые побочные реакции со стороны кожи могут возникать по другим причинам. До настоящего времени не проводилось исследований о том, насколько другие факторы (такие как дозы, соблюдение режима, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания) способствуют развитию указанных тяжёлых дерматологических реакций.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с HLA-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЕН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения препарата Тегретол® следует воздержаться.

Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжёлыми поражениями кожи (синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулёз и макулопапулёзная сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространённость этого аллеля может различаться у разных этнических групп: около 2–5% в населении Европы, около 10% — у японцев. Распространённость аллеля составляет менее 5% в населении Австралии, Азии, Африки и Северной Америки. Для населения Западной Европы распространённость аллеля HLA-A*3101 оценивается приблизительно до 6,7% в зависимости от географического региона. Исключения составляют от 5% до 12%. Распространённость более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Санора Сери), Южной Индии (Тамил Наду).

Перед началом лечения препаратом Тегретол® возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например, пациентам японской национальности, европеоидам, коренным жителям Америки, латиноамериканцам, народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить соответствующий скрининг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять препарат носителям данного аллеля следует только тогда, когда польза от терапии превышает возможный риск. Скрининг по аллелю HLA-A*3101, как правило, не требуется у пациентов, которые уже получали Тегретол® в течение длительного периода, поскольку ССД/ТЕН, AGEP, DRESS и макулопапулёзная сыпь обычно наблюдаются только в течение первых нескольких месяцев терапии.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции.

Также возможны развитие кратковременных и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличить от лёгких кратковременных реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если при его продолжении реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Однако не установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеуказанных кожных реакций.

Гиперчувствительность.

При применении Тегретола возникали реакции гиперчувствительности I типа (немедленного типа), в частности, высыпания, зуд, крапивница, ангионевротический отёк (включающий гортань, голосовую щель, губы и веки), и случаи летальной / опасной для жизни анафилаксии. Если у пациента появляются такие реакции во время применения лекарственного средства Тегретол®, следует прекратить приём препарата и начать альтернативное лечение.

Тегретол® может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа IVb, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-А* 3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут быть реакции гиперчувствительности на окскарбазепин (Трилептал®).

При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен развитие перекрёстной гиперчувствительности.

В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Тегретол® следует немедленно прекратить.

Припадки. Поскольку карбамазепин может вызывать или усиливать абсансы, Тегретол® следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Тегретол® следует немедленно прекратить.

Повышение частоты припадков возможно во время перехода от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или в случае активной фазы заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со снижением уровня натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в один месяц в течение первых трёх месяцев лечения или в соответствии с клинической необходимостью. Эти факторы риска (применение диуретиков, гипонатриемия, связанная с приёмом лекарственных средств, черепно-мозговая травма, изначально низкие показатели натрия) следует особенно учитывать для пациентов пожилого возраста. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение потребления воды является важной контрмерой, если это клинически показано.

Гипотиреоз. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Следовательно, рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы заместительной гормональной терапии.

Антихолинергические эффекты. Тегретол® проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активации латентного психоза, а у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.

Суицидальные мысли и поведение. Были зарегистрированы несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, и доступные данные не исключают повышение риска суицидальных мыслей и поведения при применении карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если необходимо, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Беременность. При приёме карбамазепина во время беременности могут возникнуть врождённые пороки развития и расстройства нервной системы. Для лечения эпилепсии во время беременности карбамазепин следует принимать только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальные риски. При психиатрических показаниях и невропатической боли карбамазепин не следует применять, для таких пациентов следует заменить лечение карбамазепином на альтернативные методы лечения.

Беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность, следует надлежащим образом проконсультировать относительно потенциального тератогенного риска для нерождённых детей.

Женщины, планирующие беременность, должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения карбамазепином и в течение 2 недель после последней дозы.

Гормональные контрацептивы. Сообщалось о прорывных кровотечениях у женщин, которые применяли гормональные контрацептивы. Тегретол может негативно влиять на эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать альтернативные негормональные методы контрацепции во время терапии Тегретолом.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени Тегретол® может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, которые принимают Тегретол® и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных эффективных и надёжных негормональных методов контрацепции во время лечения Тегретолом®.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Снижение дозы и отмена препарата. Внезапная отмена препарата Тегретол® может спровоцировать припадки. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентов с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат необходимо осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Падения. Лечение препаратом Тегретол® связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, переломам или другим травмам. У пациентов, у которых возникают указанные состояния или которые принимают лекарственные средства, усиливающие эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков падений при длительном лечении препаратом Тегретол®.

Другое

Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать воздействия сильного солнечного света из-за риска фотосенсибилизации.

Лекарственное средство Тегретол содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, а потому считается практически свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.

Благодаря индукции фермента Тегретол® может отменить терапевтический эффект препаратов, содержащих эстрогены и/или прогестероны, что может привести к отказу от контрацептивной защиты. Поэтому женщины, планирующие беременность, должны использовать альтернативные эффективные и надёжные методы контрацепции во время лечения Тегретолом.

Беременность

Имеются чёткие доказательства риска для плода человека. Поэтому не следует применять Тегретол® во время беременности, если нет абсолютной необходимости (см. раздел «Особенности применения, Беременность»).

Следует учитывать, что нарушения развития, включая врождённые пороки, наблюдаются в 2–3 раза чаще у детей пациенток с эпилепсией, чем у здоровых лиц. Степень, до которой эти эффекты могут быть связаны с карбамазепином или основным заболеванием, полностью не установлена.

По данным Североамериканского регистра беременных, распространённость серьёзных пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 3,0 % (95 % ДИ [доверительный интервал] 2,1–4,2 %) среди 1033 беременных, которые принимали в первом триместре карбамазепин как монотерапию, и 1,1 % (95 % ДИ 0,37–2,6 %) среди беременных, которые не принимали никаких противосудорожных препаратов (относительный риск 2,7; 95 % ДИ 1,0–7,0 %).

Согласно Европейскому и международному регистру противосудорожных препаратов и беременности (EURAP), распространённость основных врождённых пороков развития составляла 5,5 % (95 % ДИ: 4,5–6,6) среди 1957 случаев беременностей, во время которых применяли карбамазепин. Основные врождённые пороки развития регистрировались в течение 12 месяцев после рождения. По сравнению с ламотриджином, леветирацетамом и окскарбазепином, карбамазепин ассоциировался с повышенным риском серьёзных врождённых пороков развития (ламотриджин — ОШ [отношение шансов]: 2,68, 95 % ДИ: 1,71–4,19; леветирацетам — ОШ: 2,41, 95 % ДИ: 1,33–4,38; окскарбазепин — ОШ: 2,37, 95 % ДИ: 1,17–4,80). Сообщалось о расстройствах нервной системы у детей женщин с эпилепсией, которые во время беременности получали карбамазепин отдельно или в комбинации с другими противосудорожными средствами. Результаты исследования относительно риска расстройств нейроразвития (таких как расстройства аутистического спектра (РАС), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), умственная отсталость, психомоторная задержка, когнитивные расстройства, нарушения обучения, шизофрения и др.) у детей, подвергшихся воздействию карбамазепина в утробе матери, противоречивы, и этот риск нельзя исключить.

У детей, матери которых страдают от эпилепсии, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, включая врождённые пороки развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противосудорожных средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением препарата Тегретол® нарушениях внутриутробного развития и врождённых пороках развития, включая расщепление позвоночника и другие врождённые аномалии, например, челюстно-лицевые дефекты, кардиоваскулярные пороки развития, гипоспадию и аномалии развития различных систем организма.

В частности, в период с 20-го по 40-й день беременности доза препарата должна быть минимальной. Аномалии развития, вероятно, обусловлены пиковыми уровнями в плазме. Соответственно, в течение этого периода общую суточную дозу следует вводить несколькими разделёнными дозами в течение суток. Рекомендуется мониторинг уровней в плазме крови. Концентрация в плазме крови может поддерживаться на нижней границе терапевтического диапазона (4–12 мкг/мл) при условии обеспечения контроля судорог. Имеются данные о том, что риск пороков развития при применении карбамазепина зависит от его дозы, т.е. при дозе <400 мг в сутки частота аномалий развития была меньше, чем при более высоких дозах карбамазепина.

Во время беременности и после родов пациентки должны оставаться под наблюдением (мониторинг уровней в сыворотке крови и ЭЭГ). Концентрация в плазме крови должна поддерживаться на нижнем уровне терапевтического диапазона (3–7 мкг карбамазепина/мл). Риск пороков развития повышается при комбинированной терапии, поэтому следует избегать комбинации с другими противосудорожными средствами или другими препаратами для дополнительного снижения риска.

Показана монотерапия. Имеются данные о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина в составе полихимиотерапии может различаться в зависимости от сопутствующих препаратов и может быть больше при применении комбинаций, включающих вальпроат.

С учётом свойства карбамазепина индуцировать ферменты, до и во время беременности рекомендуется приём фолиевой кислоты (профилактика пороков развития нервной трубки).

Наблюдение и профилактика. Известно, что во время беременности возможен развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противосудорожные препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты перед и во время беременности.

Новорождённые. С целью профилактики нарушений свёртывания крови у новорождённых рекомендовано назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорождённым детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, связанных с приёмом препарата Тегретол® и других противосудорожных препаратов.

Кормление грудью. В исследованиях на крысах наблюдались побочные эффекты у потомства самок, которым вводили карбамазепин. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдалённой вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Польза грудного вскармливания, как правило, превышает риск развития побочных эффектов. Кормление грудью следует прекратить, если ребёнок плохо набирает вес, чрезмерно сонлив или у него возникают аллергические реакции на коже. У детей, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком, описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диагностики побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы. Матери, которые получают Тегретол®, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонений от нормы показателей сперматогенеза. Однако причинная связь этих нарушений с препаратом Тегретол® пока не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего Тегретол®, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, возникших в результате применения препарата Тегретол®, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Тегретол® назначают перорально; обычно суточную дозу препарата следует распределять на два или три приема. Таблетки (целые таблетки или, если назначено, половинки таблеток) следует проглатывать, не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат можно принимать во время, после еды или между приёмами пищи вместе с небольшим количеством жидкости, например со стаканом воды.

Перед началом лечения пациенты, потенциально являющиеся носителями аллеля HLA-А*3101 по происхождению, при возможности должны пройти обследование на наличие этого аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжёлых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия

Лечение следует начинать с применения низкой суточной дозы с постепенным увеличением дозы препарата, которую необходимо скорректировать с учётом потребностей каждого пациента.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно при комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитывать на основе определения уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности лечения.

Опыт показал, что терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4–12 мкг/мл.

Взрослые: рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта; часто суточная доза составляет 400 мг дважды или трижды в день (что соответствует 800–1200 мг). Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата Тегретол®, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки, хотя таких высоких доз следует избегать из-за более высокой частоты нежелательных явлений.

Пациенты пожилого возраста: пациентам пожилого возраста из-за возможного лекарственного взаимодействия дозу препарата Тегретол® следует подбирать с осторожностью. Рекомендуемая начальная доза — 100 мг дважды в день.

Дети: лечение можно начинать с дозы 100 мг/сутки; дозу постепенно увеличивают, каждую неделю на 100 мг.

Обычная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела в сутки (принимают в несколько приёмов).

Возраст ребенка	Суточная доза
6–10 лет	400–600 мг (за 2–3 приема)
11–15 лет	600–1000 мг (за 3 приема)

Детям в возрасте от 15 лет дозировка как у взрослых.

Если возможно, Тегретол® следует назначать в качестве монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же постепенный режим повышения дозы препарата.

При назначении препарата Тегретол® дополнительно к текущей противоэпилептической терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противоэпилептического(их) препарата(ов) или при необходимости корректируя её.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах

Диапазон доз — приблизительно от 400 до 1600 мг в сутки; обычно — от 400 до 600 мг в сутки, разделённых на 2–3 приёма. При остром маниакальном состоянии рекомендуется достаточно быстрое повышение дозы, тогда как с целью обеспечения оптимальной толерантности в рамках поддерживающей терапии при биполярных расстройствах рекомендуется постепенное повышение малыми дозами.

Синдром алкогольной абстиненции

Средняя доза — по 200 мг 3–4 раза в сутки. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 400 мг 3 раза в сутки (1200 мг/сутки)). Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать комбинацией препарата Тегретол® с седативно-снотворными средствами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировке. После завершения острой фазы лечения препаратом Тегретол® можно продолжать монотерапию.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза препарата Тегретол® составляет 200–400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Её постепенно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3–4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3 или 4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза Тегретол® 1600 мг. После исчезновения болевых ощущений дозу постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Максимальная рекомендуемая доза — 1200 мг/сутки. Далее дозу постепенно снижают и терапию постепенно прекращают.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчёте на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Таблетки Тегретол® можно назначать детям в возрасте от 6 лет.

Передозировка.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на препарат, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; помутнение зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Опорно-двигательная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным по действию с антидиуретическим гормоном.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфического антидота нет. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления.

Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для профилактики отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепином. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза и перитонеального диализа.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения препаратом Тегретол® или при применении слишком высокой начальной дозы, а также при лечении пожилых пациентов часто или нечасто могут возникать определённые нежелательные реакции, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно исчезают в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, а также побочные эффекты, выявленные на основании спонтанных постмаркетинговых сообщений, перечислены ниже.

Частота побочных реакций определялась по следующим критериям: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: неизвестно — реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (11 %), стойкая в 2 % случаев; часто — тромбоцитопения, эозинофилия; редко — лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко — лейкоцитоз, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритробластная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия; неизвестно — недостаточность костного мозга.

Со стороны иммунной системы: редко — мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени, а также синдромом исчезновения жёлчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных жёлчных протоков), встречающимися в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко — асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия; неизвестно — медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны эндокринной системы: часто — отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, SIADH); очень редко — повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), приводящие к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях — повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко — дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко — повышение уровня холестерина в крови (в том числе повышение уровней липопротеидов высокой плотности и триглицеридов), повышение уровней триглицеридов в крови, острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя кожная порфирия).

Психические расстройства: редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко — активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение (10–50 %), атаксия (дети — 10,4 %, взрослые — 50 %), сонливость, общая слабость; часто — головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, помутнение зрения); нечасто — аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко — орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко — нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия; неизвестно — седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны органов зрения: часто — нарушения аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко — помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко — нарушения слуха, например, шум в ушах, повышение слуховой чувствительности, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: редко — нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко — брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороком, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия лёгочных сосудов), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота (оба — 8 %); часто — сухость во рту; нечасто — диарея или запор; редко — абдоминальная боль; очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит; неизвестно — колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (в результате индукции печеночного фермента), что обычно не имеет клинического значения; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения жёлчных путей, желтуха; очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто — экссудативный дерматит, эритродермия; редко — системная красная волчанка, зуд; очень редко — синдром Стивенса—Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, усиленное выпадение волос, гирсутизм; неизвестно — острый генерализованный экзантематозный пустулёз, лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко — мышечная слабость; очень редко — артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу); неизвестно — снижение минеральной плотности костной ткани, переломы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушении мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто — общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто — повышение уровня трансаминаз; очень редко — повышение внутриглазного давления, гипогаммаглобулинемия.

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о вышеуказанных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

**Срок годности. ** 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Защищать от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Novartis Farma S.p.A., Италия / Novartis Farma S.p.A. Italy.

Местонахождение. Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.