Imipenem/cilastatina - Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO IMIPENEM/CILASTATINA - VISTA (IMIPENEM/CILASTATIN-VISTA)

Composizione:

Principi attivi:

1 flaconcino contiene 530 mg di imipenem monoidrato, corrispondente a 500 mg di imipenem, e 530 mg di cilastatina sodica, corrispondenti a 500 mg di cilastatina;

Sostanza eccipiente: sodio idrogenocarbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a quasi bianca o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Carbapenemi. Imipenem e inibitore enzimatico. Codice ATC J01D H51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista è composto da due componenti: imipenem, il primo rappresentante di una nuova classe di antibiotici β-lattamici – i tienamicini – e cilastatina sodica, un particolare inibitore enzimatico che blocca il metabolismo dell'imipenem a livello renale e aumenta significativamente la concentrazione di imipenem non modificato nelle vie urinarie. Il rapporto ponderale tra imipenem e cilastatina sodica nel medicinale è 1:1. La classe dei tienamicini, alla quale appartiene l'imipenem, è caratterizzata da uno spettro d'azione battericida più ampio rispetto a qualsiasi altro antibiotico finora studiato.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista è indicato per il trattamento di infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi. Questo farmaco si è dimostrato efficace nel trattamento di numerose infezioni causate da batteri gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi, resistenti alle cefalosporine, comprese cefazolina, cefoperazone, cefalotina, cefoxitina, cefotaxime, moxalactam, cefamandolo, ceftazidima e ceftriaxone. Un gran numero di infezioni causate da microrganismi resistenti agli aminoglicosidi (gentamicina, amikacina, tobramicina) e/o alle penicilline (ampicillina, carbenicillina, penicillina G, ticarcillina, piperacillina, azlocillina, mezlocillina) risponde al trattamento con questa combinazione. Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista non è indicato per il trattamento della meningite. Imipenem/cilastatina - Vista è un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica ed esercita un'azione battericida nei confronti di un'ampia gamma di microrganismi patogeni gram-positivi e gram-negativi, aerobi e anaerobi.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista, insieme alle cefalosporine e alle penicilline più moderne, ha un ampio spettro d'azione nei confronti dei batteri gram-negativi, ma si distingue soprattutto per l'elevata attività contro i batteri gram-positivi, caratteristica precedentemente osservata solo negli antibiotici β-lattamici a spettro ristretto. Lo spettro d'azione del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista comprende Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Bacteroides fragilis, un gruppo eterogeneo e clinicamente problematico di microrganismi, generalmente resistenti ad altri antibiotici.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista è efficace contro un gran numero di microrganismi, come Pseudomonas aeruginosa, specie di Serratia e Enterobacter, naturalmente resistenti alla maggior parte degli antibiotici β-lattamici.

Lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina è più ampio rispetto a qualsiasi altro antibiotico finora noto e comprende tutti i microrganismi patogeni clinicamente rilevanti. Tra i microrganismi nei confronti dei quali il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista è generalmente efficace in vitro figurano:

Batteri aerobi gram-negativi:

Specie di Achromobacter

Specie di Acinetobacter (precedentemente Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Specie di Alcaligenes

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (precedentemente Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (precedentemente Pseudomonas stutzeri)

Specie di Campylobacter

Specie di Capnocytophaga

Specie di Citrobacter

Citrobacter koseri (precedentemente Citrobacter diversus)

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Specie di Enterobacter

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (inclusi ceppi produttori di β-lattamasi)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Specie di Klebsiella

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Specie di Moraxella

Morganella morganii (precedentemente Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di penicillasi)

Neisseria meningitidis

Specie di Pasteurella

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Specie di Proteus

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Specie di Providencia

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (precedentemente Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Specie di Pseudomonas*

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Pseudomonas aeruginosa

Specie di Salmonella

Salmonella typhi

Specie di Serratia

Serratia proteamaculans (precedentemente Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Specie di Shigella

Specie di Yersinia (precedentemente Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

*Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia, precedentemente Pseudomonas maltophilia) e ceppi di Burkholderia cepacia (precedentemente Pseudomonas cepacia) sono in generale non sensibili al medicinale Imipenem/cilastatina - Vista.

Batteri aerobi gram-positivi:

Specie di Bacillus

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Specie di Nocardia

Specie di Pediococcus

Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di penicillasi)

Staphylococcus epidermidis (inclusi ceppi produttori di penicillasi)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus gruppo C

Streptococcus gruppo G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Viridans Streptococci (inclusi ceppi α- e γ-emolitici)

Enterococcus faecium e alcuni stafilococchi resistenti alla meticillina sono non sensibili al medicinale Imipenem/cilastatina - Vista.

Batteri anaerobi gram-negativi:

Specie di Bacteroides

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovalus

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Specie di Fusobacterium

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (precedentemente Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (precedentemente Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (precedentemente Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (precedentemente Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (precedentemente Bacteroides melaninogenicus)

Veillonella spp.

Batteri anaerobi gram-positivi:

Specie di Actinomyces

Specie di Bifidobacterium

Specie di Clostridium

Clostridium perfringens

Specie di Eubacterium

Specie di Lactobacillus

Specie di Mobiluncus

Microaerophilic streptococcus

Specie di Peptococcus

Specie di Peptostreptococcus

Specie di Propionibacterium (inclusi P. acnes)

Altri

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis.

Test in vitro indicano che l'imipenem agisce in sinergia con gli aminoglicosidi contro alcuni isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Farmacocinetica.

Imipenem.

Assorbimento.

In volontari sani, l'infusione endovenosa del medicinale per 20 minuti ha determinato un livello plasmatico massimo di imipenem compreso tra 12 µg/ml e 20 µg/ml per la dose di 250 mg/250 mg, tra 21 µg/ml e 58 µg/ml per la dose di 500 mg/500 mg e tra 41 µg/ml e 83 µg/ml per la dose di 1000 mg/1000 mg. Il livello plasmatico massimo medio di imipenem dopo somministrazione delle dosi 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg è stato rispettivamente di 17 µg/ml, 39 µg/ml e 66 µg/ml. Con queste dosi, il livello di imipenem nel plasma si riduce a valori inferiori a 1 µg/ml entro 4-6 ore.

Distribuzione.

Il legame dell'imipenem alle proteine plasmatiche umane è di circa il 20%. Biotrasformazione.

Quando somministrato come monoterapia, l'imipenem viene metabolizzato nei reni dalla deidropeptidasi-I. L'escrezione urinaria individuale è risultata compresa tra il 5% e il 40%, con una media del 15-20% in diversi studi.

La cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I; inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem, consentendo così, mediante la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina, di raggiungere livelli terapeutici antibatterici di imipenem nell'urina e nel plasma.

Eliminazione.

L'emivita di eliminazione dell'imipenem dal plasma è di 1 ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato viene recuperato in forma integra nell'urina entro 10 ore; non si osserva ulteriore escrezione urinaria. Con la somministrazione del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista ogni 6 ore, non si osserva accumulo di imipenem nel plasma o nell'urina nei pazienti con funzionalità renale normale. La somministrazione concomitante del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista e probenecide determina un lieve aumento della concentrazione plasmatica e dell'emivita di eliminazione dell'imipenem.

Cilastatina

Assorbimento.

Il livello plasmatico massimo di cilastatina dopo un'infusione endovenosa di 20 minuti del medicinale è risultato compreso tra 21 µg/ml e 26 µg/ml per la dose di 250 mg/250 mg, tra 21 µg/ml e 55 µg/ml per la dose di 500 mg/500 mg e tra 56 µg/ml e 88 µg/ml per la dose di 1000 mg/1000 mg. Il livello plasmatico massimo medio di cilastatina dopo le dosi di 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg e 1000 mg/1000 mg è stato rispettivamente di 22 µg/ml, 42 µg/ml e 72 µg/ml.

Distribuzione.

Il legame della cilastatina alle proteine plasmatiche umane è di circa il 40%. Biotrasformazione ed eliminazione.

L'emivita di eliminazione della cilastatina dal plasma è di circa 1 ora. Circa il 70-80% della dose di cilastatina viene escreta in forma invariata nell'urina entro 10 ore dalla somministrazione del medicinale. Dopo questo periodo, la cilastatina non viene più rilevata nell'urina. Circa il 10% viene recuperato come metabolita N-acetilato, che esercita un'attività inibitoria sulla deidropeptidasi paragonabile a quella del composto madre. La somministrazione concomitante del medicinale e probenecide determina un raddoppio della concentrazione plasmatica e dell'emivita di eliminazione della cilastatina, ma non influenza il recupero urinario della cilastatina.

Insufficienza renale.

Dopo una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina 250 mg/250 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per l'imipenem è aumentata rispettivamente di 1,1, 1,9 e 2,7 volte in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CrCL) 50–80 ml/min/1,73 m²), moderata (CrCL 30–<50 ml/min/1,73 m²) e grave (CrCL <30 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CrCL > 80 ml/min/1,73 m²), mentre l'AUC per la cilastatina è aumentata rispettivamente di 1,6, 2 e 6,2 volte nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Dopo una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina 250 mg/250 mg somministrata 24 ore dopo emodialisi, l'AUC per l'imipenem e la cilastatina è risultata rispettivamente 3,7 e 16,4 volte superiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'escrezione urinaria, il clearance renale e il clearance plasmatico di imipenem e cilastatina diminuiscono con il ridursi della funzionalità renale dopo somministrazione endovenosa del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista. È necessaria una correzione della dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.

Insufficienza epatica.

La farmacocinetica dell'imipenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. A causa del limitato metabolismo epatico dell'imipenem, si prevede che l'insufficienza epatica non influenzi la sua farmacocinetica. Pertanto, non è raccomandata alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica.

Popolazione pediatrica.

Il clearance medio e il volume di distribuzione dell'imipenem sono risultati circa il 45% più elevati nei bambini (età compresa tra 3 mesi e 14 anni) rispetto agli adulti. L'AUC per l'imipenem dopo somministrazione della dose di imipenem/cilastatina 15/15 mg/kg di peso corporeo nei bambini è risultata circa il 30% superiore rispetto all'esposizione negli adulti trattati con la dose di 500 mg/500 mg. Con dosi più elevate, l'esposizione dopo somministrazione di 25/25 mg/kg di imipenem/cilastatina nei bambini è risultata il 9% superiore rispetto all'esposizione negli adulti trattati con la dose di 1000 mg/1000 mg.

Anziani.

In volontari sani anziani (età compresa tra 65 e 75 anni con funzionalità renale normale per l'età) la farmacocinetica di una dose endovenosa singola di imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg, somministrata per 20 minuti, è risultata coerente con i risultati attesi in pazienti con lieve insufficienza renale, per i quali non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose. I valori medi dell'emivita di eliminazione di imipenem e cilastatina dal plasma sono stati rispettivamente di 91±7 minuti e 69±15 minuti. La somministrazione ripetuta non ha influenzato la farmacocinetica di imipenem o cilastatina, né si è osservato alcun accumulo di imipenem/cilastatina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età causate da microrganismi sensibili al medicinale:

• infezioni intra-addominali;
• infezioni delle vie respiratorie inferiori (pneumonia grave, compresa la polmonite nosocomiale e quella associata al ventilatore);
• infezioni intrapartum e post-partum;
• infezioni complicate del tratto urinario e genitale;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• infezioni delle ossa e delle articolazioni;
• setticemia;
• endocardite.

Il medicinale può essere utilizzato nel trattamento di pazienti con neutropenia accompagnata da febbre, la cui causa probabile sia un'infezione batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o presumibilmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale, ad altri farmaci della classe dei carbapenemi, o manifestazioni acute di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, reazioni cutanee di gravità severa) ad altri antibiotici beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

In pazienti che hanno ricevuto ganciclovir in associazione a imipenem/cilastatina per somministrazione endovenosa, sono state osservate crisi convulsive generalizzate. Questi medicinali possono essere utilizzati in associazione solo qualora il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

È stato riportato un abbassamento dei livelli plasmatici dell'acido valproico in seguito alla somministrazione concomitante con i carbapenemi, e in alcuni casi sono state riportate crisi convulsive improvvise. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione contemporanea di imipenem e acido valproico/valproato di sodio. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di prescrivere una terapia alternativa con antibiotici o farmaci anticonvulsivanti (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Anticoagulanti orali.

La somministrazione concomitante di antibiotici con warfarin può aumentare gli effetti anticoagulanti di quest’ultimo. Sono stati riportati numerosi casi di aumento degli effetti anticoagulanti di anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti che assumevano contemporaneamente antibiotici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione, all’età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare il ruolo esatto dell’antibiotico nell’aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR durante e dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali. La somministrazione concomitante di imipenem/cilastatina e probenecid ha determinato un lieve aumento della concentrazione plasmatica di imipenem e del tempo di emivita plasmatica dell’imipenem. L’escrezione urinaria di imipenem attivo (non metabolizzato) risultava ridotta a circa il 60% della dose quando il medicinale era somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante del medicinale e probenecid ha raddoppiato i livelli plasmatici di cilastatina e il tempo di emivita del cilastatina, senza tuttavia influire sull’escrezione urinaria del cilastatina.

Bambini.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Raccomandazioni generali.

Nella scelta dell’imipenem/cilastatina come farmaco per il trattamento in ogni singolo caso, si deve considerare l’opportunità di utilizzare i carbapenemi in base alla gravità dell’infezione, alla diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e alla possibile presenza di batteri resistenti ai carbapenemi.

Ipersensibilità.

Esistono dati clinici e di laboratorio che indicano una cross-allergenicità parziale tra il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista e altri antibiotici beta-lattamici, penicilline e cefalosporine. Reazioni gravi (inclusa anafilassi) sono state osservate con l’uso della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici. Tali reazioni sono più probabili in soggetti con anamnesi di sensibilità a numerosi allergeni. Prima di iniziare la terapia, è necessario esaminare attentamente l’anamnesi del paziente per verificare eventuali reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri antibiotici beta-lattamici e altri allergeni (vedi sezione «Controindicazioni»). Se durante l’uso del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista si manifesta una reazione allergica, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate. Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento immediato.

Funzionalità epatica.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica a causa del rischio di tossicità epatica (aumento dei livelli delle transaminasi, insufficienza epatica e epatite fulminante).

Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, la funzionalità epatica deve essere monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessaria alcuna modifica della dose. Ematologia.

Durante il trattamento con imipenem/cilastatina, è possibile ottenere un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Spettro antibatterico.

Prima di qualsiasi terapia empirica, si deve considerare lo spettro antibatterico dell’imipenem/cilastatina, specialmente in condizioni che mettono a rischio la vita del paziente. Inoltre, si deve prestare cautela a causa della sensibilità limitata di alcuni patogeni (ad esempio, associati a infezioni batteriche della cute e dei tessuti molli) all’imipenem/cilastatina. L’uso di imipenem/cilastatina è indicato nel trattamento di questi tipi di infezioni se il patogeno specifico è stato documentato ed è noto come sensibile, oppure quando vi sono motivi seri di ritenere che il patogeno più probabile sia suscettibile a questo trattamento. L’uso concomitante di questo medicinale contro lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata un’infezione da MRSA in condizioni approvate. L’uso concomitante di un aminoglicoside può essere indicato quando si sospetta o si è dimostrata un’infezione da Pseudomonas aeruginosa in condizioni approvate. Non è raccomandato l’uso contemporaneo di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Clostridium difficile.

È stato riportato lo sviluppo di colite pseudomembranosa come complicanza dell’uso di quasi tutti gli antibiotici; la sua gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. Per questo motivo, gli antibiotici devono essere usati con cautela in pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare colite. È importante considerare la possibilità di colite pseudomembranosa quando un paziente sviluppa diarrea durante o dopo il trattamento con antibiotici. Si deve valutare l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina e l’inizio di un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non somministrare farmaci che inibiscono la peristalsi.

Meningite.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista non è raccomandato per il trattamento della meningite. Insufficienza renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, imipenem/cilastatina si accumula. Se la dose del medicinale non viene ridotta in base alla funzionalità renale, possono verificarsi reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e informazioni seguenti).

SNC.

Come con altri antibiotici beta-lattamici, durante l’uso del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista sono state riportate reazioni avverse a carico del SNC come mioclonia, confusione mentale o convulsioni, specialmente in caso di superamento delle dosi raccomandate, definite in base alla funzionalità renale e al peso corporeo. Tali disturbi si verificano di solito in pazienti con lesioni del SNC (traumi cerebrali o anamnesi di convulsioni) e/o in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali è possibile l’accumulo del farmaco. Per questo motivo, specialmente in questi pazienti, è estremamente importante seguire rigorosamente le dosi e il regime terapeutico raccomandati. La terapia con farmaci anticonvulsivanti deve essere continuata nei pazienti con anamnesi di convulsioni.

Particolare attenzione deve essere prestata ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per lo sviluppo di convulsioni o che ricevono terapie concomitanti per ridurre l’intensità delle convulsioni.

Se durante il trattamento con il medicinale si manifestano tremore focale, mioclonia o crisi convulsive, i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione neurologica e, se non già in atto, deve essere iniziata una terapia anticonvulsivante. Se i sintomi a carico del SNC persistono, la dose del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista non è indicato per il trattamento di pazienti con clearance della creatinina ≤ 15 ml/min, salvo nei casi in cui entro 48 ore sarà effettuata emodialisi. Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista è raccomandato solo quando i benefici terapeutici superano il rischio potenziale di sviluppare convulsioni.

Bambini.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per raccomandare l’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 1 anno o nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere anche la sezione precedente «SNC».

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Il medicinale contiene 37,6 mg di sodio (1,6 mg-eq.), da tenere in considerazione quando si somministra a pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio (senza sale).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza.

Negli studi su scimmie gravide è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Imipenem e cilastatina sono escreti in piccole quantità nel latte materno. Se necessario l’uso del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista, si deve valutare il beneficio dell’allattamento per il neonato rispetto al rischio potenziale derivante dall’assunzione del farmaco.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sugli effetti potenziali del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, alcune reazioni avverse come allucinazioni, sonnolenza, capogiri e vertigini, associate all’uso del medicinale, potrebbero influire sulla capacità del paziente di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le raccomandazioni relative alle dosi del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista si riferiscono alla quantità di imipenem/cilastatina da somministrare.

La dose giornaliera del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista viene stabilita in base al grado di gravità dell'infezione, al tipo di patogeno(i) isolato(i); la dose va suddivisa in somministrazioni multiple uguali, in dosi equidistribuite, tenendo conto dello stato della funzionalità renale e del peso corporeo.

Adulti e adolescenti.

Dosi per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min):

• 500 mg/500 mg ogni 6 ore oppure
• 1000 mg/1000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore.

Per il trattamento delle infezioni la cui causa, accertata o probabile, sia costituita da batteri meno sensibili (come Pseudomonas aeruginosa) e delle infezioni gravi (ad esempio, pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda la somministrazione della dose di 1000 mg/1000 mg ogni 6 ore.

La dose deve essere ridotta nei pazienti con clearance della creatinina < 90 ml/min (vedere tabella 1). La dose massima giornaliera non deve superare 4000 mg/4000 mg al giorno.

Pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale

Per determinare la dose ridotta nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale, è necessario:

1. Stabilire la dose giornaliera totale (cioè 2000/2000 mg, 3000/3000 mg oppure 4000/4000 mg) normalmente utilizzata nei pazienti con normale funzionalità renale.
2. Selezionare il regime di somministrazione della dose ridotta (vedere tabella 1) in base al valore del clearance della creatinina del paziente e alla durata dell'infusione (vedere sezione «Modalità di somministrazione»).

Tabella 1

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera totale 2000 mg	Dose giornaliera totale 3000 mg	Dose giornaliera totale 4000 mg
≥ 90 (normale)	500 mg ogni 6 ore	1000 mg ogni 8 ore	1000 mg ogni 6 ore
dosi ridotte (mg) per pazienti con compromissione della funzionalità renale
< 90–≥ 60	400 mg ogni 6 ore	500 mg ogni 6 ore	750 mg ogni 8 ore
< 60–≥ 30	300 mg ogni 6 ore	500 mg ogni 8 ore	500 mg ogni 6 ore
< 30–≥ 15	200 mg ogni 6 ore	500 mg ogni 12 ore	500 mg ogni 12 ore

Pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista per somministrazione endovenosa non deve essere somministrato ai pazienti ai quali non verrà effettuata un’emodialisi entro le successive 48 ore.

Emodialisi.

Nei pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min sottoposti ad emodialisi, si devono utilizzare le dosi raccomandate per i pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere tabella 1).

Sia l’imipenem che la cilastatina vengono eliminati durante l’emodialisi. Il paziente deve ricevere imipenem/cilastatina immediatamente dopo la sessione di emodialisi e successivamente ogni 12 ore al termine della stessa. I pazienti sottoposti ad emodialisi, e in particolare quelli con patologie di base del sistema nervoso centrale (SNC), richiedono un’osservazione attenta; l’uso di imipenem/cilastatina in questi pazienti è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale di insorgenza di convulsioni (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Attualmente i dati sull’uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale sono insufficienti; pertanto non è raccomandato il suo impiego in questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani con normale funzione renale. Bambini di età superiore a 1 anno.

Nei bambini di età > 1 anno, la dose raccomandata è di 15/15 mg/kg/dose oppure 25/25 mg/kg/dose ogni 6 ore.

Per il trattamento delle infezioni in cui la causa accertata o probabile è rappresentata da ceppi batterici meno sensibili (come Pseudomonas aeruginosa) e per le infezioni gravi (ad esempio, nei pazienti neutropenici con febbre), si raccomanda l’uso della dose di 25/25 mg/kg ogni 6 ore.

Bambini di età inferiore a 1 anno e bambini con alterazioni della funzione renale.

L’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con alterazioni della funzione renale (creatinina sierica >2 mg/dl) a causa della insufficiente disponibilità di dati clinici.

Modalità di somministrazione.

Ogni flacone è destinato all’uso monouso.

Prima della somministrazione, il contenuto del flacone (polvere) deve essere ricostituito e diluito in modo appropriato (vedere indicazioni seguenti). Ogni dose di imipenem/cilastatina - Vista per somministrazione endovenosa non superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione nel corso di 20-30 minuti. Ogni dose superiore a 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione nel corso di 40-60 minuti. Se durante l’infusione il paziente manifesta nausea, è necessario ridurre la velocità di somministrazione del medicinale.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista per infusione endovenosa è disponibile sotto forma di polvere sterile in flaconi contenenti 500 mg di imipenem equivalente e 500 mg di cilastatina equivalente.

Il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista contiene, come tampone, bicarbonato di sodio, che consente di ottenere una soluzione con pH compreso tra 6,5 e 8,5. Queste variazioni di pH non hanno significato clinico rilevante, purché la soluzione sia preparata e conservata secondo le istruzioni indicate. Il medicinale contiene 37,5 mg di sodio (1,6 mEq).

La polvere sterile di Imipenem/cilastatina - Vista deve essere ricostituita come indicato nella tabella 2. La soluzione ottenuta deve essere agitata fino ad ottenere un liquido limpido. La variazione del colore della soluzione, da incolore a giallo, non influenza l’attività del medicinale.

Tabella 2

Preparazione della soluzione di Imipenem/cilastatina - Vista per somministrazione endovenosa

Dose del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista (imipenem/cilastatina)	Volume richiesto del solvente (ml)	Concentrazione media approssimativa di imipenem/cilastatina (mg/ml)
500/500	100	5/5

Il contenuto del flacone deve essere sospeso e portato a 100 ml con un’adeguata soluzione per infusione.

Nella prima fase si raccomanda di aggiungere circa 10 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% al flacone. In circostanze eccezionali, quando la soluzione di sodio cloruro 0,9% non può essere utilizzata per motivi clinici, come solvente può essere impiegata la glucosio 5%. Agitare bene e trasferire la sospensione ottenuta in un contenitore con soluzione per infusione.

Avvertenza: la sospensione non è una soluzione pronta per infusione.

Ripetere la procedura aggiungendo nuovamente 10 ml di soluzione per infusione, in modo che tutto il contenuto del flacone passi nella soluzione per infusione. Mescolare agitando finché la soluzione non diventa limpida.

La concentrazione della soluzione ricostituita dopo la procedura sopra descritta è di circa 5 mg/ml di imipenem e cilastatina.

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della diluizione e il completamento dell’infusione endovenosa non deve superare le 2 ore.

Non congelare la soluzione ricostituita.

I materiali non utilizzati e gli scarti del prodotto devono essere smaltiti secondo le normative vigenti.

Pazienti pediatrici.

Poiché i dati clinici sono insufficienti, non si raccomanda l’uso del medicinale Imipenem/cilastatina - Vista nei bambini di età inferiore a 1 anno e nei bambini con alterazioni della funzionalità renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi di sovradosaggio che possono verificarsi sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse; possono includere convulsioni, confusione mentale, tremore, nausea, vomito, ipotensione arteriosa, bradicardia.

Trattamento. Non vi sono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista. Il medicinale viene eliminato mediante emodialisi. Tuttavia, l’efficacia di questa procedura in caso di sovradosaggio non è stata stabilita. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sistemici più comuni, probabilmente correlati al trattamento con imipenem/cilastatina, sono stati nausea (2%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzioni cutanee (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione arteriosa (0,4%), convulsioni (0,4%), capogiri (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%) e sonnolenza (0,2%). Gli effetti indesiderati locali più comuni sono stati: flebite/tromboflebite (3,1%), dolore nel sito di iniezione (0,7%), eritema nel sito di iniezione (0,4%) e indurimento venoso (0,2%). Sono state inoltre osservate elevazioni dei livelli sierici delle transaminasi e della fosfatasi alcalina. Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 3 classificati per sistemi/organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Classe di sistema d'organo	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	raro	colite pseudomembranosa, candidosi
	molto raro	gastroenterite
Sistema emolinfopoietico	frequente	eosinofilia
	non comune	pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi
	raro	agranulocitosi
	molto raro	anemia emolitica, soppressione della funzione del midollo osseo
Sistema immunitario	raro	reazioni anafilattiche
Psichiatriche	non comune	disturbi psichici, inclusi allucinazioni e stato confusionale
Sistema nervoso	non comune	convulsioni, attività mioclonica, capogiri, sonnolenza
	raro	encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto
	molto raro	peggioramento della grave miastenia, cefalea
	frequenza sconosciuta	agitazione, discinesia
Organi dell'udito e del labirinto	raro	perdita dell'udito
	molto raro	vertigini, acufene
Sistema cardiaco	molto raro	cianosi, tachicardia, palpitazioni intense, vampate
	frequente	tromboflebite
	non comune	ipotensione arteriosa
Sistema respiratorio, torace e mediastino	molto raro	dissociazione, iperventilazione, dolore faringeo
Tubo digerente	frequente	diarrea, vomito, nausea (nausea e/o vomito associati al medicinale si verificano più frequentemente nei pazienti con granulocitopenia rispetto ai pazienti senza granulocitopenia)
	raro	variazione del colore dei denti e/o della lingua
	molto raro	colite emorragica, dolore addominale, pirosi, glossite, ipertrofia delle papille della lingua, aumento della salivazione
Fegato e vie biliari	raro	insufficienza epatica, epatite
	molto raro	epatite fulminante
Pelle e tessuto sottocutaneo	frequente	eruzioni cutanee (ad esempio, esantematiche)
	non comune	orticaria, prurito
	raro	necrolisi epidermica tossica, angioedema di Quincke, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa
	molto raro	iperidrosi, alterazioni della struttura della pelle
Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	molto raro	poliartralgia, dolore nella regione toracica della colonna vertebrale
Renali e del sistema urinario	raro	insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, variazione del colore dell'urina (innocua, non va confusa con ematuria); il ruolo del medicinale nelle alterazioni della funzione renale è difficile da valutare, poiché di solito erano presenti fattori predisponenti alla azotemia prerenale o al danno renale
Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	molto raro	prurito genitale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	non comune	febbre, dolore locale e indurimento nel sito di iniezione, eritema nel sito di iniezione
	molto raro	disagio toracico, astenia/debolezza
Esami diagnostici	frequente	aumento dei livelli sierici delle transaminasi, aumento dei livelli sierici della fosfatasi alcalina
	non comune	test di Coombs diretto positivo, allungamento del tempo di protrombina, riduzione dell'emoglobina, aumento del livello sierico di bilirubina, aumento del livello sierico di creatinina, aumento dell'azotemia

Quando il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista è stato somministrato a bambini di età superiore a 3 mesi, sono state riportate reazioni avverse del tutto simili a quelle osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Dopo la ricostituzione:

Le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente. L’intervallo di tempo tra l’inizio della ricostituzione e il completamento dell’infusione endovenosa non deve superare le due ore.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale è chimicamente incompatibile con i lattati (sali dell’acido lattico) e pertanto non deve essere diluito con solventi contenenti lattati. Tuttavia, il medicinale Imipenem/cilastatina - Vista può essere somministrato attraverso lo stesso sistema endovenoso utilizzato per l’infusione di soluzioni di lattato. Il medicinale non deve essere mescolato con altri antibiotici o con qualsiasi altro medicinale, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione».

Confezione.

1 g di polvere in flaconcini di vetro incolore. Confezioni da 1 o 10 flaconcini in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. ACS DOBFAR S.P.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Nucleo Industriale S.Atto (loc. S. Nicolo' A Tordino), 64100 Teramo (TE), Italia.

Nucleo Industriale S.Atto (loc. S. Nicolo' A Tordino), 64100 Teramo (TE), Italy.